CN101945675B - 带涂层的组织工程支架 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在至少一个表面上包括涂层的支架，所述涂层部分地渗入该支架的空隙空间中。本发明还涉及包括部分渗入的抗粘连可吸收膜层的支架。

Description

带涂层的组织工程支架
技术领域
本发明主要涉及组织修复和再生以及用于组织修复和再生的装置。本发明涉及在至少一个表面上具有涂层的支架，所述涂层部分地渗入支架结构中。本发明特别涉及这样的组织工程支架，其在组织工程支架的一个表面上具有部分渗入的抗粘连涂层，即抗粘连可吸收膜层，以防止粘连。所述组织工程支架还可在组织工程支架的其他表面上具有第二涂层，以引导细胞向内生长并增强组织整合。
背景技术
组织(例如肌肉骨骼组织)的损伤可能需要通过外科手术干预来修复。此类修复可以通过缝合受损组织，并且/或者通过将植入物配入到受损组织而实现。植入物可以提供对受损组织的结构支撑，并且其可以用作细胞能够在其上生长的基底，从而有利于愈合。
腹壁的损伤是常需要外科手术修复的一类组织损伤。当腹壁的内层变弱而鼓胀或撕裂时，会出现可能严重的病况。腹部的内膜推压并穿过变弱的区域而形成气球状的囊。这继而又会导致肠袢或腹部组织滑入该囊中，从而造成疼痛和其他可能严重的健康问题。
这些病症通常通过外科手术来治疗，其中突出的器官或其部分被重新定位。与抗粘连阻挡层(anti-adhesion barrier)结合的网片状补片常被用来修复突出的部位。
一直需要生物相容性组织修复植入物，其具有足够的结构完整性以抵御与植入受影响区域相关的应力，并且还具有促进组织向内生长和与向内生长的组织整合的能力，以及防止粘连的能力。此类生物相容性组织修复植入物是所有类型的组织撕裂修复所需的，但特别是腹壁组织损伤的修复所需的。特别需要具有部分渗入的抗粘连涂层或膜层以防止粘连的装置(例如组织工程支架)，包括还具有第二涂层的此类装置，所述第二涂层可以引导细胞向内生长，增强组织整合并提供其他的治疗效果。
除非另外指明，本说明书和所附权利要求书中提出的所有份数和百分比均按重量计(w/w)。
发明内容
本发明涉及可以在外科手术中施加以修复组织损伤(例如腹壁的组织损伤)的装置(例如支架)。所述装置一般具有可增强的支架以及在该支架的至少一个表面上的涂层。所述涂层最好是抗粘连材料，即抗粘连涂层。尽管不希望被束缚于任何理论，但发明人相信，抗粘连涂层的抗粘连性质可以防止或阻止身体器官和/或其他内部结构粘连到植入所述装置的创伤组织。所述装置还可在支架和支架表面上包括一个或多个分离的涂层，即除所述抗粘连涂层之外的一个或多个涂层，其提供诸如促进细胞向内生长以及增强组织整合的治疗效果。这些另外的涂层最好设在支架的未涂覆抗粘连材料的表面上。所述装置还可通过生物活性剂、细胞、组织糜和细胞溶解物来增强。
在本发明的一个方面，所述支架具有部分渗入支架结构中的抗粘连涂层或抗粘连层，例如部分渗入的可吸收抗粘连膜层。抗粘连涂层或抗粘连层提供阻止或防止内部结构粘连到植入支架的创伤组织的阻挡层。抗粘连涂层或抗粘连层最好是可吸收的。在本发明的另一些实施例中，所述支架的各表面具有涂层，例如第一表面具有部分渗入支架结构中的抗粘连涂层，第二表面具有引导细胞生长并增强组织整合的层或涂层。
支架材料可以是织造或非织造材料。支架还可具有能够稳定所述织造或非织造材料的增强材料，增强材料的一个实例是网片。本发明的一些实施例涉及可吸收或不可吸收的无网片织造或非织造材料、可吸收的带网片织造或非织造材料以及不可吸收的带网片织造或非织造材料。
本发明的一个实施例涉及亲水涂层与包括疏水材料的支架的组合，所述亲水涂层可以是可吸收防粘连膜层和/或抗粘连阻挡层，其具有透明质酸、羧甲基纤维素(“CMC”)、氧化的再生纤维素(“ORC”)、以及它们的组合。涂层材料部分地渗入支架中，这可以完全消除或减少用以将涂层(即可吸收防粘连膜层或抗粘连阻挡层)保持在支架上的胶或膜的量。
附图说明
图1是根据本发明实施例的装置的透视图，所述装置具有支架结构以及部分渗入该支架结构中的抗粘连阻挡层。
图2是图1所示装置的放大透视图，特别示出支架结构与部分渗入该支架结构中的抗粘连阻挡层之间的界面。
图3是根据本发明实施例的具有CMC/ORC涂层的网片增强非织造支架的一组扫描电镜(“SEM”)图像。
图4是根据本发明实施例的具有1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(“EDC”)交联的CMC/ORC涂层的网片增强非织造支架的一组SEM图像。
具体实施方式
所述装置具有支架，所述支架具有一个或多个表面，并且具有这样的结构：多个纤维的外表面在所述支架内限定一个或多个(最好为多个)空隙空间。形成层的涂层材料在支架的至少一个表面上，并填充所述表面处或附近的至少一个空隙空间(最好填充所述表面处或附近的所有空隙空间)。因此，该涂层部分地渗入支架结构中。
在本发明的一个方面，支架具有上表面和/或下表面，在该上表面和/或下表面上有一个或多个涂层或层。在本发明的另一个方面，支架的一个表面涂覆有抗粘连涂层或抗粘连层，例如可吸收防粘连膜(absorbable membrane)，以防止粘连。可吸收防粘连膜可以部分地渗入支架结构中。所述装置还可以具有生物活性剂、细胞、组织糜和细胞溶解物，作为支架材料的组分和/或作为支架的一个或多个表面上(最好在不具有抗粘连涂层的支架表面上)的涂层或层的一部分。在一个实施例中，支架表面上的涂层是抗粘连层，使得其在愈合期间保护内部器官免于粘连到支架和/或创伤组织上。
图1和图2示出了本发明的实施例，其中涂层材料(例如可吸收防粘连膜)通过部分渗入支架中而与支架整合。参见图1和图2，支架1具有纤维结构，在此实施例中所述纤维结构具有多个纤维2，并且支架1在所述多个纤维2内具有一个或多个空隙空间3。在图1和图2的实施例中，纤维2是非织造结构，但是应当理解，所述纤维可以是织造或非织造的。纤维2具有外表面4，并且空隙空间3由纤维2的外表面4大致限定。相互缠结的纤维2形成间隙，即空隙空间3，因此各种相互缠结的纤维2的外表面4在支架1内限定一个或多个空隙空间3。
在本发明的另一些实施例中，支架用增强材料来加强。在图1的实施例中，支架在一些或所有的空隙空间3内具有增强材料5。可用于本发明的增强材料5的实例是网片状纤维，其提供对支架结构的支撑。ULTRAPRO网片增强Polyglactin 910非织造支架(可得自Ethicon，Inc.Somerville，New Jersey，USA(“Ethicon”))可用于本发明。
如图1和图2所示，支架1主要具有上表面6和下表面7。在图1和图2所示的实施例中，所述装置包括第一涂层8(其可以是抗粘连涂层)以及第二涂层9。参见图1，第一涂层8(例如可吸收防粘连膜)在上表面6处或邻近上表面6，第二涂层9在下表面7处或邻近下表面7，所述第二涂层9可以是提供治疗效果(例如细胞向内生长以及增强组织整合)的涂层。第一涂层8可以包括透明质酸、羧甲基纤维素(“CMC”)、氧化的再生纤维素(“ORC”)、以及它们的组合。如图2特别示出的，第一涂层8(例如抗粘连涂层)部分地渗入到支架1内，使得该涂层8的一些或全部填充支架结构的上表面6处或附近的至少一个空隙空间3，并且支架1的纤维2部分地渗入抗粘连涂层8中。在本发明的一些方面中，第一涂层8(例如抗粘连涂层)作为连续层填充支架1的上表面6处或附近的所有空隙空间3。该涂层可以覆盖支架的整个上表面，基本上覆盖支架的整个上表面，或者覆盖支架的一些上表面。在本发明的一个实施例中，涂层8(通常为抗粘连涂层)是亲水的，并且支架材料是疏水的，例如纤维2具有疏水的外表面4。亲水的涂层材料与疏水的支架材料的组合使得涂层材料部分地渗入支架结构中(即渗入空隙空间中)，从而不需要用胶或另设的膜来将涂层(例如可吸收防粘连膜和/或抗粘连阻挡层)施加到支架的表面。
在一个实施例中，形成抗粘连涂层(例如可吸收防粘连膜)的涂层材料具有透明质酸或CMC以及与ORC的组合，例如INTERCEED和SURGICEL(可得自Ethicon，Inc.)。在另一实施例中，该涂层材料由透明质酸和CMC的组合(带ORC或不带ORC)形成。抗粘连涂层通常具有约1.5％至约5％(例如约2％)的透明质酸和/或约1％至约10％(例如约1.5％)的CMC，其中任一者或二者可以与最多约5％的ORC(例如约0.1％至约5％的ORC，优选地约0.5％的ORC)组合。涂层可以通过交联来稳定，例如通过EDC来稳定，包括在含醇(例如乙醇、异丙醇、丙醇、以及它们的组合)溶液中的EDC，其浓度最好在约50％至约95％之间。优选的交联剂包括具有约1％EDC、约10nM戊二醛以及约0.1％至约2％二乙烯砜的醇溶液。
抗粘连涂层可以足够厚以粘附到支架结构并在植入后提供防止内部器官粘连到装置或创伤组织的阻挡层。例如，抗粘连涂层材料(例如可吸收防粘连膜)的厚度可以是约5μm至约250μm。装置上的其他涂层也可以具有约5μm至约250μm的厚度。涂层材料渗入支架结构(即，纤维和空隙空间)中的深度最好为约1μm至约100μm。因此，涂层材料可以渗入支架材料的纤维网的空隙空间中约1μm至约100μm的距离，所述距离从支架的上表面或下表面(即涂层所施加到的支架表面)测量。
在本发明的一个实施例中，支架可以由生物相容性聚合物形成。多种生物相容性聚合物可用来制作根据本发明的生物相容性组织植入物或支架装置。生物相容性聚合物可以为合成聚合物、天然聚合物或它们的组合。如本文所用，术语“合成聚合物”是指自然界中不存在的聚合物，即使该聚合物是由天然存在的生物材料制成。术语“天然聚合物”是指天然存在的聚合物。在支架包括至少一种合成聚合物的实施例中，合适的生物相容性合成聚合物可以包括选自脂族聚酯、聚氨基酸、聚富马酸丙二醇酯、共聚(醚-酯)、聚亚烷基草酸酯、聚酰胺、酪氨酸衍生聚碳酸酯、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧杂酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧杂酯、聚(酸酐)、聚磷腈、以及它们的共混物的聚合物。用于本发明的合适的合成聚合物还可以包括基于在下列物质中发现的序列的生物合成聚合物：胶原、弹性蛋白、凝血酶、纤连蛋白、淀粉、聚氨基酸、明胶、海藻酸盐、果胶、纤维蛋白、氧化纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、原弹性蛋白、透明质酸、核糖核酸、脱氧核糖核酸、多肽、蛋白质、多糖、多核苷酸、以及它们的组合。不可吸收的生物相容性聚合物也可以用于支架，包括：聚烯烃，例如含氟聚烯烃(例如，聚偏二氟乙烯与偏二氟乙烯和六氟丙烯的共聚物的混合物，以商品名PRONOVA得自Ethicon，Inc.)、聚乙烯或聚丙烯；聚氨酯；聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚对苯二甲酸丁二醇酯；以及聚酰胺，也称为尼龙，例如尼龙-6、尼龙-66、或尼龙-12。
支架可以以毡的形式织造，其由平均长度为约5cm、平均直径为约15um的纤维制成，并被针刺以使纤维相互纠结。支架还可以是非织造的，根据一些实施例的非织造支架厚约1mm并具有约75mg/cc的密度。
如上面所讨论，支架还可以包括增强材料。增强材料可包括任何可吸收或不可吸收的纺织物，所述纺织物具有例如织造、针织、经编针织(即，花边状)、非织造以及编织结构。在一些实施例中，增强材料具有网片状结构。增强材料的机械性能可以通过改变材料的密度或纹理、材料的针织或编织类型、材料的厚度来改变，或通过将颗粒嵌入材料中来改变。增强材料的机械性能可以通过在增强材料内产生诸如网孔的位点来改变，在所述位点处纤维彼此物理地结合，或与其他媒介物(例如粘合剂或聚合物)物理地结合。增强材料可以是成单丝、纱、线、编织物、或束的纤维。这些纤维可以由任何生物相容性材料制成，包括生物可吸收材料，例如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚对二氧杂环己酮(PDO)、三亚甲基碳酸酯(TMC)、以及它们的共聚物或共混物。增强材料(例如纤维)还可以由基于天然聚合物的任何生物相容性材料制成，包括丝绸和胶原基材料。在一些实施例中，纤维还可以由任何不可再吸收的生物相容性纤维制成，例如聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(四氟乙烯)、聚碳酸酯、聚丙烯、聚(乙烯醇)、以及它们的组合。在一个实施例中，这些纤维由丙交酯与乙交酯的95∶5共聚物形成。
在另一个实施例中，形成增强材料的纤维可以由生物可吸收玻璃制成。添加不同量的固体颗粒以控制再吸收时间的生物玻璃、含硅酸盐的磷酸钙玻璃或磷酸钙玻璃是可以纺成玻璃纤维并用于增强材料的材料实例。可以添加到生物可吸收玻璃的合适的固体颗粒包括铁、镁、钠、钾、以及它们的组合。
在另一些实施例中，支架可以利用组织移植物来形成，所述组织移植物(例如)可以从自体组织、同种异体组织和异种组织获得。作为非限制性实例，诸如皮肤、软骨、骨膜、软骨膜、滑膜、筋膜、肠系膜及腱的组织可以用作组织移植物来形成生物相容性支架。在使用同种异体组织的一些实施例中，可以使用胎儿或新生儿的组织以避免与一些成人组织关联的免疫原性。
一种或多种生物活性剂可以被结合到支架内和/或加到支架上，并且/或者可以施加到活组织上。优选地，在将活组织添加到支架上之前，将生物活性剂结合到支架内或涂覆在支架上。生物活性剂可以在支架结构内，或者其可以是施加到支架表面的涂层，或者可以是涂层材料(例如本文所述的涂层，如可吸收抗粘连层或膜)的组分。生物活性剂包括多种效应物，当存在于损伤部位时，所述效应物可以促进受影响组织的愈合和/或再生。除了是促进或加快愈合的化合物或药剂以外，所述效应物还可以包括防止感染的化合物或药剂(如，抗微生物剂和抗生素)、减少炎症的化合物或药剂(如，抗炎剂)以及抑制免疫系统的化合物或药剂(如，免疫抑制剂)。
可存在于本发明的装置内的其他类型的效应物包括异源或自体同源生长因子、蛋白质(包括基质蛋白)、肽、抗体、酶、血小板、富血小板血浆、糖蛋白、激素、细胞因子、糖胺聚糖、核酸、镇痛剂、病毒、病毒颗粒以及一些细胞类型。应当理解，可以在装置内加入一种或多种相同或不同功能的效应物。此外，本文提及的效应物是一些非限制性实例，因此本领域技术人员应当理解，其他效应物也可以包括在本发明的装置中。
合适的效应物的实例还包括已知的促进受伤或受损组织愈合和/或再生的众多异源或自体同源生长因子。这些生长因子可以直接结合到支架中，或者作为另外一种选择，支架可以包括生长因子的源，例如血小板。如本文所用，“生物活性剂”可以包括下面物质中的一种或多种：趋化剂(chemotactic agent)；治疗剂(如，抗生素、甾体及非甾体镇痛剂和抗炎剂、抗排异药，例如免疫抑制剂和抗癌药物)；各种蛋白质(如，短期肽、骨形态发生蛋白、糖蛋白和脂蛋白)、细胞附着介体、生物活性配体、整联蛋白结合序列、配体、各种生长和/或分化剂及其片段(如，表皮生长因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(如，bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素衍生生长因子(如，IGF-1、IGF-II)及转化生长因子(如，TGF-β I-III)、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素相关肽、骨形态发生蛋白(如，BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-12)、音猬因子(sonic hedgehog)、生长分化因子(如，GDF5、GDF6、GDF8)、重组人生长因子(如，MP52)、软骨衍生形态发生蛋白(CDMP-1)、影响特定生长因子上调的小分子、肌糖蛋白-C(tenascin-C)、透明质酸、硫酸软骨素、纤连蛋白、核心蛋白聚糖(decorin)、促凝血酶原激酶、凝血酶衍生肽、肝素结合域、肝素、硫酸乙酰肝素、DNA片段和DNA质粒。合适的效应物同样包括上述药剂的激动剂和拮抗剂。生长因子还可以包括上述生长因子的组合。另外，生长因子可以是由血液中的血小板提供的自体同源生长因子。来自血小板的生长因子可以是各种生长因子的混合物。如果其他物质在整形外科领域具有治疗价值，则可以预料这些物质中的至少一些将在本发明中有用，并且除非另外明确地限制，此类物质应当包括在“生物活性剂”的含义内。
装置内(包括支架结构内)可能存在的蛋白质包括由容纳在支架结构内的细胞或其他生物来源(例如血小板)分泌的蛋白质，以及以分离形式存在于装置内的那些蛋白质。分离形式的蛋白质通常是纯度约55％或更高的蛋白质，即从其他细胞蛋白、分子、碎屑等分离的蛋白质。在一些实施例中，分离的蛋白质是至少约65％纯度的蛋白质，最优选地为至少约75％至约95％纯度的蛋白质。尽管如上所述，本领域技术人员应当理解，纯度低于约55％的蛋白质仍被视为在本发明的范围之内。如本文所用，术语“蛋白质”包含糖蛋白、脂蛋白、蛋白聚糖、肽、以及它们的片段。可用作效应物的蛋白质的实例包括(但不限于)多效蛋白(pleiotrophin)、内皮素、肌糖蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白原、玻璃粘连蛋白、V-CAM、I-CAM、N-CAM、选择蛋白、钙黏着蛋白、整联蛋白、层粘连蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白、胶原、微丝、中间丝、抗体、弹性蛋白、原纤维蛋白、以及它们的片段。
活组织也可以包括在本文所述的装置中，例如作为支架结构的组成部分。源可以变化，并且组织可以具有多种构造，但是在一个实施例中，组织为微细组织糜片段的形式，其增强组织再生的效果并促进愈合反应。在另一个实施例中，活组织可以是从健康组织获得的组织切片或组织条的形式，其包含能够组织再生和/或重塑的活细胞。
所述装置还可含有细胞，例如结合到支架结构中的细胞。根据本发明可用作效应物的合适的细胞类型包括(但不限于)骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞、干细胞(例如，胚胎干细胞、间质干细胞以及从成人组织分离的干细胞)、多能细胞、软骨祖细胞、软骨细胞、内皮细胞、巨噬细胞、白细胞、脂肪细胞、单核细胞、浆细胞、肥大细胞、脐带细胞、胎盘细胞、基质细胞、上皮细胞、成肌细胞、肌腱细胞(tenocyte)、韧带成纤维细胞、神经细胞、骨髓细胞、滑膜细胞(synoviocyte)、源自脂肪组织的前体细胞、外周血祖细胞、遗传转化细胞、软骨细胞与其他细胞的组合、骨细胞与其他细胞的组合、滑膜细胞与其他细胞的组合、骨髓细胞与其他细胞的组合、间质细胞与其他细胞的组合、基质细胞与其他细胞的组合、干细胞与其他细胞的组合、胚胎干细胞与其他细胞的组合、从成人组织分离的前体细胞与其他细胞的组合、外周血祖细胞与其他细胞的组合、从成人组织分离的干细胞与其他细胞的组合以及遗传转化细胞与其他细胞的组合。在整形外科领域中具有治疗价值或者可能发现具有治疗用途的其他细胞应在本发明的范围内，并且可加入装置的细胞中应当列入此类细胞。
支架还可以用在基因治疗技术中，其中核酸、病毒或病毒颗粒将至少一种关注的基因产物编码到特定细胞或细胞类型。因此，生物效应物可以是核酸(如，DNA、RNA或寡核苷酸)、病毒、病毒颗粒或非病毒载体。病毒和病毒颗粒可以是DNA或RNA病毒，或者可以源自DNA或RNA病毒。在本发明的实施例中，基因产物选自蛋白质、多肽、干扰核糖核酸(iRNA)、以及它们的组合。
一旦适用的核酸和/或病毒药剂(即，病毒或病毒颗粒)结合到支架中，所述装置随后就可植入特定部位以引发一种生物应答。核酸或病毒药剂随后可以被细胞吸收，并且其编码的任何蛋白质都可以由细胞局部产生。在一个实施例中，核酸和病毒药剂可以被组织糜悬浮液的组织片段内的细胞吸收，或者(在一个可选实施例中)核酸或病毒药剂可被受伤组织部位周围组织中的细胞吸收。本领域技术人员应会认识到，产生的蛋白质可以是上述类型的蛋白质，或者是有利于增强组织治愈损伤或疾病、抗感染或减少炎性反应的能力的类似蛋白质。核酸还可以用来阻断可能对组织修复过程或其他正常生物过程产生负面影响的不需要的基因产物的表达。DNA、RNA和病毒药剂常用来完成此类表达阻断功能，其也被称为基因表达敲除。
本领域技术人员应当知道，生物活性剂的种类可以由外科医生根据医学原理和适用的治疗对象来确定。不言而喻，生物活性剂或效应物可以在装置或装置的支架结构的制造过程中或之后加入装置(例如支架结构)内，或者可以在对装置进行外科手术安置之前、过程中或之后加入装置(例如支架结构)内。
所述装置通过如下步骤制成：提供支架，然后施加涂层材料(最好为液体形式)，将涂层材料涂敷在支架的至少一个表面上。然后，将涂层干燥并硬化在支架的表面上以在支架表面上形成膜或层，所述膜或层部分地渗入与涂层交界的支架表面(例如，如图1和图2所示，支架的上表面6)处或附近的空隙空间中。
以下实例旨在说明本发明的原理和实践，而非限制本发明。一旦具有本公开的有益效果，本发明范围和精神内的许多其他实施例对本领域的技术人员来说将显而易见。
实例
实例1：网片增强非织造支架的制造
制造了网片增强90/10乙交酯-丙交酯共聚物(PGA/PLA)非织造支架。以商品名ULTRAPRO销售的聚丙烯/聚卡普隆-25网片(Ethicon)被用作增强构造，而90/10 PGA/PLA非织造毡(Ethicon)为3D纤维构造。在网片的每一侧设置一个非织造毡，并且该结构随后被针刺以使毡的90/10PGA/PLA纤维与网片相互纠结。网片增强支架为1.03mm厚，具有71mg/cc的密度。
实例2：具有部分渗入的抗粘连阻挡层的网片增强非织造支架的制造
实例1中制备的网片增强支架在支架的一侧上涂覆有薄的抗粘连阻挡层(即，层或膜)，所述涂层包括用EDC交联的以及不用EDC交联的1.5％(w/w)CMC和0.5％(w/w)ORC。按如下方法制备了带涂层装置。首先通过在室温下将1.5克的CMC溶解于100X克的水中来制备1.5％(w/w)羧甲基纤维素(型号：7HFPH，批号：89726，Hercules，Inc.，Wilmington，DE)溶液。然后，将0.5克的氧化的再生纤维素(Ethicon)混合进100mLCMC溶液中。将在实例1中制备的5×6cm2网片增强支架放置在不锈钢拉伸框架中，以提供用于涂敷的平坦表面。将3.3克的CMC/ORC混合物均匀涂敷在支架的一侧。让涂敷后的支架风干过夜，然后将其均等地切为两半。将带涂层支架中的一个交联，而另一个不交联。为了使抗粘连阻挡层交联，将带涂层支架在95％EtOH中用10mg/mL EDC培养3个小时，用95％EtOH清洗两次，然后风干。
实例3：具有部分渗入的抗粘连阻挡层的生物相容性生物可吸收网片增强的可吸 收非织造支架的制造
制造了生物可吸收的聚对二氧杂环己酮网片增强的90/10 PGA/PLA非织造支架。聚对二氧杂环己酮网片被用作增强构造，而90/10 PGA/PLA毡为3D纤维构造。毡被设置在网片的两侧，并且该结构随后被针刺以使毡的90/10 PGA/PLA纤维与网片相互纠结。用聚对二氧杂环己酮网片增强的支架厚度为1.0mm，具有70mg/cc的密度。按照实例2中描述的处理，将用聚对二氧杂环己酮网片增强的支架涂敷CMC/ORC抗粘连阻挡层。
实例4：具有部分渗入的抗粘连阻挡层的生物相容性可吸收网片增强的可吸收非 织造支架的制造
制造用聚丙烯/聚卡普隆-25网片(以商品名ULTRAPRO销售(Ethicon))增强的聚对苯二甲酸乙二醇酯非织造支架。ULTRAPRO网片被用作增强构造，而不可吸收的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)毡为3D纤维构造。毡被设置在网片的两侧，并且该结构随后被针刺以使毡的PET纤维与网片相互纠结。用ULTRAPRO网片增强的支架厚度为1.0mm，具有70mg/cc的密度。按照实例2中描述的处理，将用ULTRAPRO网片增强的支架涂覆CMC/ORC抗粘连阻挡层。
实例5：SEM评价
将根据实例2制备的带涂层支架的样品装在显微镜上，并用EMS 550溅射镀膜机镀上薄的金层。利用JEOL JSM-5900LV SEM进行SEM分析。检查各样品的表面和横截面积。SEM显示出非织造/网片复合物的CMC/ORC涂覆的外层。
图3示出了CMC/ORC涂覆的ULTRAPRO网片增强的薇乔(vicryl)非织造支架(未交联)的SEM图像。SEM图像9示出了抗粘连涂层8，其部分地渗入支架结构内，使得抗粘连涂层8的一些或全部填充支架结构的上表面6处或附近的至少一个空隙空间3，并且支架的纤维2部分地渗入抗粘连涂层8中。在图3的SEM图像10中更详细地示出了纤维2、空隙空间3与抗粘连涂层8之间的相互影响，该SEM图像为图3的SEM图像9所示的装置的剖视图的一部分的400x放大图。SEM图像10中示出，抗粘连涂层8填充空隙空间3，纤维2穿入该抗粘连涂层中。图3的SEM图像11示出了支架的上表面，其具有带有纤维2的抗粘连涂层8。
图4示出了用EDC交联的CMC/ORC涂覆的ULTRAPRO网片增强的薇乔非织造支架的SEM图像。SEM图像12示出了抗粘连涂层8，其部分地渗入支架结构内，使得抗粘连涂层8的一些或全部填充支架结构的上表面6处或附近的至少一个空隙空间3，并且支架的纤维2部分地穿入抗粘连涂层8中。在图4的SEM图像13中更详细地示出了纤维2、空隙空间3与抗粘连涂层8之间的相互影响，该SEM图像为图4的SEM图像12所示的装置的剖视图的一部分的750x放大图。在SEM图像13中示出，抗粘连涂层8填充空隙空间3，纤维2穿入该抗粘连涂层中。SEM图像13还示出了纤维2的外表面4以及抗粘连涂层10与外表面4的界面。图4的SEM图像14示出了支架的上表面，其具有带有纤维2的抗粘连涂层8。
实例6：兔子的侧壁粘连模型研究
进行中线剖腹手术。将盲肠和肠从腹中取出，并进行数字加压以在所有表面上造成浆膜下出血。用4″×4″4-层消毒纱布轻轻擦磨受损的肠，直到观察到点状出血。然后将盲肠和肠放回其正常的解剖位置。在右侧腹壁上去除5×3cm2面积的腹膜和腹横肌，以造成缺损。然后，利用缝合技术将测试材料(即，实例2中制备的交联CMC/ORC涂覆ULTRAPRO网片增强的Polyglactin 910非织造支架)施加到缺损处。外科手术对照物未采用测试材料。腹壁和皮肤以标准方式封闭。
所有对照物显示擦磨的盲肠粘连到侧壁缺损处。用交联的CMC/ORC涂覆ULTRAPRO网片增强的Plyglactin 910非织造支架处理的所有三个动物均未观察到任何擦磨的盲肠粘连到侧壁缺损处的情况。
实例7：用不同浓度的CMC涂覆网片增强非织造支架
实例1中制备的网片增强90/10 PGA/PLA非织造支架在支架的一侧上涂覆有薄的抗粘连阻挡层(即，层或膜)，所述抗粘连阻挡层包含5个不同浓度的CMC。按如下方法制备了带涂层装置。在室温下制备0.5、1.0、2.5、5.0及10mg/mL CMC(型号：7HFPH，lot：77146，Hercules，Inc.，Wilmington，DE)溶液。将每一种溶液涂覆到在不锈钢拉伸框架中被拉平的网片增强支架的一侧。让被涂敷的支架风干过夜。用扫描电镜(SEM)来评价带涂层支架，如实例5中所述。发现CMC在10mg/mL的浓度下形成了充分无损的层。
虽然本发明已通过其详细实施例得到了显示和描述，但本领域技术人员将会理解，可对本发明作出形式上和细节上的各种变化而不背离受权利要求书保护的本发明的精神和范围。

Claims (25)

1.装置，包括
a)具有一个或多个表面的支架，所述支架包括具有外表面的多个相互缠结的纤维以及由所述纤维的所述外表面限定的一个或多个空隙空间；和
b)在所述支架的至少一个表面上的涂层，其中所述涂层填充至少一个空隙空间，
其中所述纤维是疏水的，并且所述涂层是亲水的。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述涂层包含选自透明质酸、羧甲基纤维素、以及它们的组合的材料。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述涂层还包含氧化的再生纤维素。
4.根据权利要求2所述的装置，其中所述材料通过交联而稳定。
5.根据权利要求4所述的装置，其中所述材料由1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐交联。
6.根据权利要求1所述的装置，其中所述支架还包括增强材料。
7.根据权利要求6所述的装置，其中所述增强材料是可吸收或不可吸收的纺织物。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述增强材料包括生物可吸收材料，其选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚对二氧杂环己酮(PDO)、三亚甲基碳酸酯(TMC)、以及它们的共聚物和组合。
9.根据权利要求7所述的装置，其中所述增强材料包括生物可吸收材料，所述生物可吸收材料是丙交酯和乙交酯的共聚物。
10.根据权利要求6所述的装置，其中所述增强材料包括基于天然聚合物的生物相容性材料。
11.根据权利要求6所述的装置，其中所述增强材料包括不可再吸收的生物相容性纤维，其选自聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(四氟乙烯)、聚碳酸酯、聚丙烯、聚(乙烯醇)、以及它们的组合。
12.根据权利要求6所述的装置，其中所述增强材料包括生物可吸收玻璃。
13.根据权利要求1所述的装置，其中所述涂层提供抗粘连阻挡层。
14.根据权利要求1所述的装置，其中所述涂层具有5μm至250μm的厚度。
15.根据权利要求1所述的装置，其中所述涂层渗入所述支架的所述空隙空间到距离所述支架的涂层施加表面1μm至100μm。
16.根据权利要求1所述的装置，其中所述支架包括生物相容性聚合物。
17.根据权利要求16所述的装置，其中所述生物相容性聚合物选自聚氨基酸、聚富马酸丙二醇酯、共聚(醚-酯)、聚亚烷基草酸酯、酪氨酸衍生聚碳酸酯、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧杂酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧杂酯、聚(酸酐)、聚磷腈、基于在胶原、弹性蛋白、凝血酶、纤连蛋白、淀粉、聚氨基酸、明胶、海藻酸盐、果胶、纤维蛋白、氧化纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、原弹性蛋白、透明质酸、核糖核酸、脱氧核糖核酸、多肽、蛋白质、多糖、多核苷酸中发现的序列的生物合成聚合物、聚烯烃、聚氨酯、聚酯、聚酰胺、以及它们的组合。
18.根据权利要求1所述的装置，其中所述支架用组织移植物形成。
19.根据权利要求1所述的装置，还包括一种或多种生物活性剂。
20.根据权利要求1所述的装置，还包括活组织。
21.根据权利要求1所述的装置，包括结合到所述支架结构中的细胞。
22.根据权利要求21所述的装置，其中所述细胞选自骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞、干细胞、多能细胞、软骨祖细胞、软骨细胞、内皮细胞、巨噬细胞、白细胞、脂肪细胞、单核细胞、浆细胞、肥大细胞、脐带细胞、胎盘细胞、基质细胞、上皮细胞、成肌细胞、肌腱细胞、韧带成纤维细胞、神经细胞、骨髓细胞、滑膜细胞、源自脂肪组织的前体细胞、外周血祖细胞、遗传转化细胞、从成人组织分离的前体细胞、以及它们的组合。
23.根据权利要求1所述的装置，还包括用于基因治疗技术中的生物效应物。
24.根据权利要求23所述的装置，其中所述生物效应物选自核酸、病毒、病毒颗粒和非病毒载体。
25.根据权利要求17所述的装置，其中所述聚酯是脂族聚酯。
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