CN101939363A - 含有多糖类微粒状凝胶的水分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,其特征在于,含有基本上含多糖类的微粒状凝胶,该微粒状凝胶在水介质中、95℃下加热30分钟后仍保持其形态。即,本发明提供含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,该水分散体含有含多糖类的微粒状凝胶,该微粒状凝胶在95℃的水介质中加热30分钟后仍保持形态。

Description

含有多糖类微粒状凝胶的水分散体及其制备方法
技术领域
本发明涉及含有多糖类微粒状凝胶的水分散体及其制备方法。
背景技术
在药物、医疗材料、食品、化妆品等领域中,开发了很多含多糖类的具有各种形态的产品,也提议了凝胶状的产品。
已知有为了提高涂抹性(塗布性)或活体安全性(living body safety)或者药物滞留性而含有多糖类的组合物,例如,专利文献1~3中记载了含有多糖类的组合物及其制备方法,该含有多糖类的组合物如下获得:在比凝胶转变温度高的温度下将多糖类溶解于水介质中、边施加剪切力边冷却至凝胶转变温度以下,由此使多糖类的一部分或全部为微粒状,且这些微粒均匀地分散在水介质中而得到。
专利文献4中公开了通过与汗或泪液等含有盐的生理液接触使粘度增加的含有多糖类的组合物,并记载了具有使用前是低粘度因此容易在广范围涂抹或给予、使用中由于粘度增加而不易流失的特性的可适合用作药物、化妆品等的基质的组合物。除此之外还记载了:作为眼科应用,发现含有多糖类的组合物具有可以提高药物向眼内组织的移行性、即提高眼内移行性的效果,可用作滴眼剂的基质。另外专利文献5中公开了含有多糖类的组合物具有使眼球表面的泪液层显著稳定的效果,还显示了该组合物作为用于治疗或预防干眼症的滴眼剂是有用的。并且专利文献6中公开了含有多糖类的组合物通过与泪液层的粘蛋白接触显示特异性增稠作用,还显示了由于该组合物在前眼部的药物滞留性优异,同时可以消除眼部的干燥感,因此作为眼球表面滞留促进剂、干眼症治疗剂或人工泪液是有用的。
但是,上述含有多糖类的组合物的制备伴随着下述危险性:(1)浮游在空气中或附着在试剂中的细菌或微生物混入组合物、或者(2)保存时组合物暴露于空气中时或与皮肤等接触时,细菌混入组合物。为了消除所述危险性、制成活体安全性高的含有多糖类的组合物,必须进行一些灭菌操作,杀死混入含有多糖类的组合物中的细菌或微生物,上述灭菌操作例如有过滤灭菌或加热灭菌。但是过滤灭菌是使用开有无数个规定大小的孔的滤器,从组合物中分离细菌或微生物的方法,无法除去比滤器的孔径小的微小的微生物。另外,含多糖类的微粒状物的大小为滤器孔径以上时,其与细菌或微生物一起被分离,因此不适合作为上述含有多糖类的组合物的灭菌方法。
另一方面,加热灭菌例如有火焰灭菌法、干热灭菌法或高压蒸汽灭菌法等方法。这些灭菌方法是通过在高温下加热组合物来杀死混入组合物中的细菌或微生物的方法。作为含有含多糖类的微粒状物的组合物的灭菌方法优选高压蒸汽灭菌法,但含有含多糖类的微粒状物的组合物为水分散体时,如果在多糖类的凝胶转变温度以上、更具体地说以90度以上的温度进行加热,则含多糖类的微粒状物溶解,因此必须一边再次施加剪切力一边冷却至凝胶转变温度以下,结果加热前后的含有多糖类的组合物的物性不同,有难以应用于药物、医疗材料、食品或化妆品等中的问题。因此,人们希望开发出即使进行多糖类的凝胶转变温度以上的加热、仍保持含多糖类的微粒状物形态的含有多糖类的组合物。
并且,在药物或化妆品等领域中,人们希望开发出具有高保湿性、同时活体安全性优异的产品,作为用于抑制皮肤干燥、保持皮肤水分的保湿剂的有效成分,主要是使用多元醇、天然高分子或多糖类。特别是从确保高保湿性和活体安全性的角度考虑,以多糖类作为有效成分的保湿剂的开发日益盛行,例如专利文献7中公开了含有分子量200万以上的透明质酸、使用感提高的保湿剂。而且专利文献8中公开了以多糖类作为有效成分、具有稳定的保湿性的保湿剂。但是,为了确保足够的保湿性和活体安全性而优选在保湿剂中以高浓度配合多糖类时,多糖类的高浓度配合伴随着粘附感的发生,有使用感降低的问题,因此,上述保湿剂中含有的多糖类的量相对于保湿剂全体停留在0.1~0.3%(重量)左右。因此,人们希望开发出即使以高浓度配合多糖类,也不发生粘附感、且保湿性、使用感和活体安全性优异的保湿剂。
作为青光眼或白内障等眼疾病的治疗方法,通常是将药物直接滴眼的方法,即滴眼给予。该滴眼给予的眼疾病的治疗效果当然依赖于药物本身的效能,为了充分发挥药物的效能,使滴眼给予的药物的效果长时间持续,即提高药物滞留性成为很重要的课题。
近年来由于使用计算机的长时间作业或隐形眼镜的使用变得日常化,干眼症状的多发成为受关注的问题。覆盖眼球表面的泪液层极薄,在保持润滑时,如果泪液层不稳定,则其表面无法润滑,结果在眨眼之前的短时间内产生干斑(dry spot)这样的干燥部分,角膜的一部分暴露。由于该原因发生眼部的异常干燥或泪膜的缺损(干斑),结果,角膜或结膜等外眼部引发严重的障碍的可能性高。为了预防或治疗上述干眼症状,要求使眼球表面的泪液层长时间稳定,使眼球表面的泪液层保持润滑。
为了使药物效能有效地持续人们进行了各种的研究,例如,专利文献9中公开了通过使用羧基乙烯基聚合物(CVP)作为基质使滴眼剂本身的粘度提高、提高眼球表面的药物滞留性和药物的缓释性、使药物在眼内移行性提高的技术。该技术是利用了CVP的特性,即,即使很少的添加量也可使药物的粘度显著提高的性质。
但是,上述技术适用于剂型为眼膏的情况,并不适合在必须以液滴的状态滴眼的滴眼剂中应用,因此人们期望开发出可以以液滴的形式滴眼、且可实现优异的药物的眼内移行性的滴眼剂。
专利文献10中公开了含有聚-γ-谷氨酸(PGA)作为有效成分的眼科用组合物,并记载了可得到对于干眼症的预防或治疗有效的滴眼剂用组合物或作为泪液取代物的、效果可长时间持续的人工泪液用组合物。这里,为了提高眼科用组合物的粘度以及改善包含水分子的性质,作为上述眼科用组合物基质使用的PGA的分子量尽管被推荐为优选5万以上,当使用上述高分子量体作为基质时,滴眼剂用组合物或人工泪液用组合物与作为产品的使用的容易性或药效相关的物性(例如,粘度或对溶剂的溶解性)难以控制在一定的范围内。例如,上述的眼科用组合物要求低粘度,但是如果使用高分子量体作为基质,则在制备低粘度的组合物时容易发生粘度的不均匀,制备困难。
另一方面,已知专利文献1~6中记载的含有含多糖类的微粒状物的组合物药物的眼内移行性优异,并且具有使眼球表面的泪液层显著稳定的作用,可用作滴眼剂或者预防或治疗干眼症的保存液这样的眼科用组合物的基质。还已知用作眼科用组合物的基质时,与使用的容易性或药效相关的物性的偏差小,可以制备品质高的产品。
但是,通常为了使这些眼科用组合物以产品的形式上市,为了确保活体安全性,必须进行以高压蒸汽灭菌为代表的灭菌操作,完全除去眼科用组合物中所含的细菌或微生物等。但是,如果对以含有多糖类的组合物作为基质的眼科用组合物进行高压蒸汽灭菌,则含多糖类的微粒状物溶解。另外,以含有多糖类的组合物为基质的眼科用组合物的粘度与进行灭菌操作之前相比至少增加数十mpa·S以上,因此有无法应用于滴眼剂或隐形眼镜用保存液等的实际产品的问题。因此,人们希望开发可加热灭菌、并且进行加热灭菌后仍保持灭菌前的物性、以含有多糖类的组合物作为基质的眼科用组合物。
专利文献1:日本特开平2-191540号公报
专利文献2:日本特开2004-244329号公报
专利文献3:日本特开2005-162955号公报
专利文献4:日本特开2003-128588号公报
专利文献5:日本特开2005-163023号公报
专利文献6:日本特开2006-89460号公报
专利文献7:日本特开昭63-156707号公报
专利文献8:日本特开平8-301904号公报
专利文献9:日本特公昭60-56684号公报
专利文献10:日本特开2006-327949号公报
发明内容
发明所要解决的课题
因此,本发明针对上述实际状况,为了适用于药物、医疗材料、食品、化妆品等中,其目的在于提供含有多糖类微粒状凝胶的水分散体及其制备方法,该含有多糖类微粒状凝胶的水分散体是即使进行加热,含多糖类的微粒状物仍保持颗粒状的形态,即,即使进行加热,多糖类微粒状凝胶也不溶解,保持多糖类微粒状凝胶的形态,并且多糖类微粒状凝胶均匀地分散在水介质中的组合物。
解决课题的方法
本发明人等为解决上述课题进行了深入的研究,结果发现了在水介质中加热后仍保持其形态的多糖类微粒状凝胶,从而完成了本发明。
即,本发明如下述的(1)~(10)。
(1)含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,其特征在于,含有基本上含多糖类的微粒状凝胶,该微粒状凝胶在水介质中、在95℃下加热30分钟后仍保持其形态;即,本发明提供含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,其中,该微粒状凝胶在95℃的水介质中加热30分钟后仍保持形态。
(2)上述(1)所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,其特征在于,上述微粒状凝胶是通过对水介质中的多糖类照射电离辐射而得到的;即,本发明提供上述(1)所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,其中,上述微粒状凝胶是在水介质中被照射电离辐射而得到的。
(3)上述(2)所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,其特征在于,上述水介质中的多糖类为微粒状;即,本发明提供上述(1)或上述(2)所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,其中,上述微粒状凝胶的粒径为500μm以下。
(4)上述(2)或上述(3)所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,其特征在于,电离辐射是γ射线或电子射线;即,本发明提供上述(2)或上述(3)所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,其中,上述电离辐射是γ射线或电子射线。
(5)含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的制备方法,其特征在于,含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的制备方法中包含下述步骤:,含有多糖类和水介质,加热到该多糖类的凝胶转变温度以上,使多糖类溶解于水介质的步骤;将溶解于该水介质的多糖类一边施加外力一边冷却至凝胶转变温度以下,获得微粒状多糖类的步骤;对含有该微粒状多糖类的水分散体照射电离辐射的步骤;即,本发明提供上述(1)~(4)中任一项所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的制备方法,该制备方法具备下述步骤:在水介质中将多糖类加热至凝胶转变温度以上,使上述多糖类溶解于上述水介质中的溶解步骤;一边施加外力一边将溶解于上述水介质的上述多糖类冷却至凝胶转变温度以下,将上述多糖类制成微粒状凝胶的冷却步骤;对上述水介质中的上述微粒状凝胶照射电离辐射,获得含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的照射步骤。
(6)上述(5)所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的制备方法,其特征在于,电离辐射是γ射线或电子射线;即,本发明提供上述(5)所述的制备方法,其中,上述电离辐射是γ射线或电子射线。
(7)含有多糖类微粒状凝胶的保湿剂,其特征在于,该保湿剂使用了上述(1)所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,含有0.01~5%(重量)基本上含多糖类的微粒状凝胶,该微粒状凝胶的平均粒径为1μm~200μm;即,本发明提供含有多糖类微粒状凝胶的保湿剂,该保湿剂包含上述(1)~(5)中任一项所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,上述微粒状凝胶的含量为0.01~5%(重量),上述微粒状凝胶的平均粒径为1~200μm。
(8)上述(7)所述的含有多糖类微粒状凝胶的保湿剂,该保湿剂添加了选自甘油、对羟基苯甲酸烷基酯(其中,烷基为碳原子数1或2的烷基)的至少一种添加剂;即,本发明提供上述(7)所述的含有多糖类微粒状凝胶的保湿剂,该保湿剂添加了甘油和/或具有碳原子数1或2的烷基的对羟基苯甲酸烷基酯。
(9)含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物,其特征在于,该眼科用组合物使用了上述(1)所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,含有0.0001~1%(重量)基本上含多糖类的微粒状凝胶,该微粒状凝胶的平均粒径为0.1μm~100μm;即,本发明提供含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物,该组合物含有上述(1)~(5)中任一项所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,上述微粒状凝胶的含量为0.0001~1%(重量),上述微粒状凝胶的平均粒径为0.1~100μm。
(10)滴眼剂,该滴眼剂含有上述(9)所述的含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物;即,本发明提供滴眼剂,该滴眼剂含有上述(9)所述的含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物。
发明效果
本发明的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体即使在多糖类的凝胶转变温度以上进行加热灭菌,多糖类微粒状凝胶也不溶解,加热后仍保持多糖类微粒状凝胶的形态,因此可以提供具有以往所没有的功能、且活体安全性高的药物、医疗材料、食品、化妆品等。更具体地说,可以提供活体安全性高、难以被海水冲洗掉的防晒霜、不会随汗液流走的化妆品或药用软膏、可以抑制泪液导致的药效成分流失的滴眼剂、使眼球表面的泪液层稳定的人造泪液、在鼻腔和口腔内长时间滞留并且药效持续性良好的鼻腔和口腔用制剂等。利用通过与存在于气管或生殖腺等粘膜表面的粘蛋白接触而增稠的性质,还可应用于长时间滞留于患部、有效地缓释药物的给药体系。
附图说明
图1是实施例1所得的水分散体B在加热前的光学显微镜照片。
图2是实施例1所得的水分散体B在加热后的光学显微镜照片。
图3是实施例2所得的水分散体C在加热前的光学显微镜照片。
图4是实施例2所得的水分散体C在加热后的光学显微镜照片。
图5是实施例3所得的水分散体D在加热前的光学显微镜照片。
图6是实施例3所得的水分散体D在加热后的光学显微镜照片。
图7是实施例4所得的水分散体B在加热前的光学显微镜照片。
图8是实施例4所得的水分散体B在加热后的光学显微镜照片。
图9是比较例1所得的水分散体A在加热前的光学显微镜照片。
图10是比较例1所得的水分散体A在加热后的光学显微镜照片。
具体实施方式
本发明的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体含有含多糖类的微粒状凝胶,该微粒状凝胶在95℃的水介质中加热30分钟后仍保持其形态。
“含多糖类的微粒状凝胶”是指构成成分的约90~100%为多糖类的微粒状凝胶。通常在90℃以上的水介质中加热时,含多糖类的微粒状凝胶溶解,但本发明的多糖类微粒状凝胶即使在95℃的水介质中加热后也不溶解,具有保持微粒状形态的性质。
“水介质”是指以水作为主要成分的液状物质,对水以外的成分没有特别限定,优选水的含量超过70~80%(重量)(%wt),更优选超过90%(重量)。
上述水介质可以含有溶解于水、形成稳定的组合物的水溶性化合物。
上述水溶性化合物例如有:甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油等醇类;或表面活性剂、乳化剂、分散剂、等渗剂等水溶性低分子化合物;或聚乙二醇或聚乙烯基醇等水溶性高分子化合物,它们可以单独含有,也可以将两种以上组合含有。
上述等渗剂是指在等渗溶液中所含的溶质。这里,等渗溶液是指在具有渗透压不同的两种以上溶液时、为了使其渗透压相同而在一种溶液中加入适量的等渗剂所得的溶液。本发明的组合物,即含有多糖类微粒状凝胶的水分散体单独或者与多种组合物混合使用时,可以使用等渗剂。
上述等渗剂例如有:山梨醇、甘露醇、氯化钠、磷酸钠、硼酸或甘油。
虽然本发明的多糖类微粒状凝胶的特征是在95℃的水介质中加热30分钟后仍保持形态,不过,使用高压蒸汽灭菌法为了完全地杀死含有多糖类微粒状凝胶的水分散体中的微生物而在121℃的水介质中加热20分钟后也不溶解,因此也可使用高压蒸汽灭菌法。
为了获得本发明的、其特征在于加热后仍保持其形态的多糖类微粒状凝胶,优选对水介质中的多糖类微粒状凝胶照射电离辐射。如果对多糖类微粒状凝胶直接照射电离辐射,则促进分解反应,无法获得加热后也不溶解的多糖类微粒状凝胶,因此,优选电离辐射是对水介质中的多糖类微粒状凝胶进行照射,从电离辐射的照射使反应效率提高的角度考虑,优选水介质中的多糖类凝胶具有微粒状的形态。
通常,放射线大致分为电离辐射和非电离辐射,“电离辐射”是指放射线透过物质中时,具有由位于其通道的、形成物质的原子逃逸出电子的作用的放射线。电离辐射例如有γ射线、电子射线、X射线、β射线或α射线。而非电离辐射例如有紫外线或可见光线。非电离辐射中,电子从上述原子中逃逸的作用非常弱,因此从照射所带来的反应效率的角度考虑,优选照射电离辐射,更优选照射γ射线或电子射线,从经济性角度考虑,进一步优选电子射线。
本发明的多糖类微粒状凝胶的形态在加热后仍保持这一特征性的表现机理尚未完全清楚,推定如果对水介质中的多糖类微粒状凝胶照射电离辐射,则水分子本身产生羟基自由基,该羟基自由基诱导构成多糖类微粒状凝胶的分子链的交联反应的引发。此外,当构成多糖类微粒状凝胶的分子链的一部分具有比较自由的分子运动性时,推定通过电离辐射产生的羟基自由基所诱导的交联点可接近于与其它的分子链发生反应的距离。
对构成本发明的多糖类微粒状凝胶的多糖类没有特别限定,可以是“糖化学的基础”(阿武喜美子、濑野信子著,讲谈社,1984)中记载的任意的普通的多糖类。也可以将多种多糖类结合使用,优选由植物得到的多糖类。由植物得到的多糖类例如有:琼脂、琼脂糖、琼脂胶、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、异地衣多糖、昆布多糖、地衣多糖、葡聚糖、菊糖、左聚糖、果聚糖、半乳聚糖、甘露聚糖、木聚糖、阿拉伯聚糖、戊聚糖、海藻酸、果胶酸、岩藻依聚糖、ascophyllan(ァスコフィラン)、角叉菜胶、果胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、塔拉胶或阿拉伯胶等,优选由海草得到的多糖类,例如琼脂、琼脂糖、琼脂胶、昆布多糖、果聚糖、半乳聚糖、戊聚糖、海藻酸、甲壳质、紫菜聚糖、岩藻依聚糖、ascophyllan、角叉菜胶等,更优选琼脂、琼脂糖、琼脂胶,进一步优选琼脂。
琼脂已经在食品等中广泛应用,在日本药局方中也有记载,因此可以说活体安全性非常高。已知琼脂具有抑制水分蒸发的保湿作用,因此可用作药物、医疗材料、食品、化妆品等的提高保湿性的成分。
琼脂是包含在石花菜或发菜等各种红藻的细胞壁基质中的多糖,用热水从红藻中提取获得。琼脂并不是性质均一的物质,大致分为不含有硫酸基的琼脂糖和含有硫酸基等的琼脂胶。琼脂糖的比例根据红藻的种类而不同,例如琼脂糖在石花莱琼脂中占约70%。
本发明的实施中使用的琼脂可以是通过任何制备方法获得的琼脂,但从稳定供给的角度考虑,优选工业制法得到的琼脂,进一步优选其重均分子量为5千~120万,更优选3万~80万,进一步优选5万~50万。
本发明的多糖类微粒状凝胶的形状例如有:球状、椭球状或不定形,从降低异物感或不适应感的角度考虑,优选球状。
粒径为数百μm的大的多糖类微粒状凝胶对于组合物、即含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的保存稳定性有不良影响,并且用作滴眼剂或鼻腔或口腔用制剂时,眼球和鼻腔内的不适应感或刺激等功能方面出现问题。因此,多糖类微粒状凝胶的粒径优选500μm以下,更优选100μm,进一步优选30μm以下。
本发明的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体还可作为药物或医疗材料的基质应用。作为上述基质中所含的药效成分、即药物例如有实际上在临床中应用的、或者是有望临床应用的等,范围很广。
上述药物例如有:格鲁米特、水合氯醛、硝西泮、异戊巴比妥、苯巴比妥等的催眠镇静药;阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、双氯芬酸钠、盐酸噻拉米特、吡罗昔康、氟芬那酸、甲芬那酸、喷他佐辛等的解热镇痛消炎药;氨基苯甲酸甲酯、利多卡因等的局部麻醉药;硝酸萘甲唑啉、硝酸四氢唑啉、盐酸羟甲唑酮(oxymethazone hydrochloride)、盐酸曲吗唑啉等的局部血管收缩药;马来酸氯苯那敏、色甘酸钠、奥沙米特、盐酸氮卓斯汀、富马酸酮替芬、曲咕诺(Traxanox)钠、氨来呫诺等的抗变态反应药;苄索氯铵等的杀菌药;盐酸多巴胺、泛癸利酮等的强心药;盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、苯妥英、丙吡胺等的心律不齐用药;硝酸异山梨醇、硝苯地平、盐酸地尔硫卓、双嘧达莫等的冠状动脉扩张药;多潘立酮等的消化系统用药;曲安奈德、地塞米松、倍他米松磷酸钠、醋酸泼尼松龙、醋酸氟轻松、丙酸倍氯米松、氟尼缩松等的肾上腺皮质激素药;氨甲环酸等的抗血纤维蛋白溶酶药;克霉唑、硝酸咪康唑、酮康唑等的抗真菌药;替加氟、氟尿嘧啶、巯嘌呤等的抗恶性肿瘤药;阿莫西林、氨苄西林、头孢氨苄、头孢噻吩钠、头孢唑肟钠、红霉素、盐酸土霉素等的抗生素;胰岛素、鲑鱼降钙素、鸡降钙素、依降钙素等的降钙素类;尿激酶、TPA、干扰素等的生理活性肽;流感疫苗、猪博德特氏菌感染症预防疫苗、乙型肝炎疫苗等的疫苗类;联苯苄唑、西卡宁、双喹醋铵、克霉唑和水杨酸等的寄生性皮肤疾病用药;磺胺甲
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唑钠、红霉素和硫酸庆大霉素等的化脓性疾病用药;苯海拉明等的止痒药;碘、聚维酮碘、苯扎氯铵和葡萄糖酸氯己定等的皮肤外用杀菌消毒药;盐酸苯海拉明和马来酸氯苯那敏等的抗组胺药;克霉唑、硝酸萘甲唑(硝酸ナファゾリル)、富马酸酮替芬和硝酸咪康唑等的生殖系统用药;盐酸四氢唑啉等的耳鼻科用药;氨茶碱等的支气管扩张药;氟尿嘧啶(フルオロゥラシン)等的代谢拮抗药;地西泮等的催眠镇静药;诺氟沙星和萘啶酸等的合成抗菌药。
上述药物的配合量根据药物的种类而变动,通常可以以发挥所需药效的足够的量配合。
本发明的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体用于药物用途时,可根据需要适当配合药学可接受的缓冲剂、pH调节剂、增溶剂、稳定剂或保存剂等。
上述缓冲剂例如有:磷酸、柠檬酸、乙酸、ε-氨基己酸、硼酸、硼砂或氨基丁三醇等,这些缓冲剂优选添加使组合物的pH保持3~10所必须的量。
上述pH调节剂例如有:盐酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼砂、碳酸钠或碳酸氢钠。
上述稳定剂例如有:依地酸或依地酸钠。
上述保存剂例如有:山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或氯丁醇,可以将它们组合添加。
上述药物或缓冲剂等的添加物难溶于水时所添加的增溶剂例如有:聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇4000或环糊精,优选在0.001~15%(重量)的范围内添加。
本发明的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的制备方法的特征在于,具备以下步骤:在水介质中将多糖类加热至凝胶转变温度以上,使上述多糖类溶解于上述水介质中的溶解步骤;一边施加外力一边将溶解于上述水介质的上述多糖类冷却至凝胶转变温度以下,将上述多糖类制成微粒状凝胶的冷却步骤;对上述水介质中的上述微粒状凝胶照射电离辐射,获得含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的照射步骤。
“在水介质中将多糖类加热至凝胶转变温度以上,使上述多糖类溶解于上述水介质中的溶解步骤”可以按照公知例所述的方法实施,例如如专利文献1~4所述的方法,可以对含有具凝胶转变温度的多糖类和水介质的组合物施加外力,同时加热至多糖类的凝胶转变温度以上的温度,使多糖类溶解于水介质中。
“凝胶转变温度”是加热溶解的多糖类冷却形成凝胶时的温度,是多糖类特有的物性值。因此,通过加热将多糖类溶解于水介质中时的凝胶转变温度以上的温度、即加热温度是根据所使用的多糖类的种类而定,优选为凝胶转变温度+20℃以上的温度。
若溶解于水介质中的多糖类的量过少,则无法充分发挥多糖类的凝胶化效果,若含量过多则无法获得低粘度的组合物,因此,溶解于水介质中的多糖类的量优选0.0001~30%(重量)的范围。
上述溶解步骤中,可以对水介质施加外力。施加外力的手段例如有:振荡、剪切、搅拌、压缩或粉碎等,由于是对液体施加外力,因此优选搅拌。
对液体施加外力的搅拌装置例如有:磁力搅拌器、机械搅拌器、混合器、摇动器或旋转器等的搅拌机器,考虑到搅拌时不产热、并且可以均等地对液体施加较大的外力,因此优选机械搅拌器,机械搅拌器的转数优选1000rpm以下。
“一边施加外力一边将溶解于上述水介质中的上述多糖类冷却至凝胶转变温度以下,将上述多糖类制成微粒状凝胶的冷却步骤”可按照公知例中所述的方法实施,例如如专利文献3所述的方法,一边施加外力一边将溶解于水介质中的多糖类以规定偏差范围内的冷却速度冷却至凝胶转变温度以下,由此,可获得多糖类的一部分或全部为微粒状、它们在水介质中均匀地分散的含有多糖类的水分散体。对溶解于水介质中的多糖类进行冷却时的凝胶转变温度以下的温度、即冷却温度如果为凝胶转变温度以下,则可能微观上发生部分凝胶化,如果温度过高则由该温度至室温附近的温度下降过程中,多糖类的一部分发生不均匀的凝胶化,如果温度过低则多糖类的分子运动受到限制,组合物的粘度升高,因此优选室温附近,更具体地说,优选15~30℃的范围。
对溶解有多糖类的水介质施加外力的装置例如有:磁力搅拌器、机械搅拌器、混合器、摇动器或旋转器等的搅拌机器,考虑到搅拌时不产热、并且可以均等地对液体施加较大的外力,因此优选机械搅拌器。伴随着冷却凝胶化进展,含有多糖类的水介质的粘度伴随着温度的降低而增加,但是如果不施加外力则水介质全体凝胶化,即使在水介质全体凝胶化后施加外力,也无法获得多糖类微粒状凝胶均匀分散的水分散体。优选溶解有多糖类的水介质的温度达到凝胶转变温度以下后仍持续搅拌,更优选在达到比凝胶转变温度低20℃以上的温度后仍持续搅拌,进一步优选在达到室温(30℃以下)后仍持续搅拌。
将溶解有多糖类的水介质进行冷却的方法例如有:空冷、水冷、冰冷、溶剂冷却或风冷,空冷或水冷是常规方法,可根据溶解的多糖类或要得到的组合物、即含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的性状适当选择。
通过“对水介质中的微粒状凝胶照射电离辐射,获得含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的照射步骤”,可以使多糖类微粒状凝胶具有即使在高温下加热,多糖类微粒状凝胶也不溶解,加热后仍保持多糖类颗粒状的凝胶的形态的性质。使多糖类微粒状凝胶具有上述性状的方法除照射电离辐射以外,还有加入交联剂或反应性树脂等的化学方法。
例如日本特开平8-27277号公报中记载了将溶解有水溶性多糖类和反应性树脂的溶液进行喷雾干燥,制成微粒、将所得微粒进行热处理来进行化学交联,制备水不溶性的含有多糖类的微粒的方法。日本特开2005-82527号公报中记载了在水介质中加热溶解多糖类、然后边施加外力边进行冷却的步骤中,通过加入交联剂,使多糖类化学交联的制备方法。但是,上述化学方法需要添加引发剂或交联剂等,从活体安全性的角度考虑可能产生不优选的问题。因此,优选无需引发剂或交联剂等的添加的电离辐射照射。
作为对水介质中的多糖类微粒状凝胶进行照射的电离辐射,如上所述,例如有γ射线、电子射线、X射线、β射线或α射线。
γ射线与电子射线相比,穿透力(透過力)大,因此是适合对由试样液面至加入了试样的容器底部的长距离试样的照射的放射源。另外,具有只要可透射γ射线,对容纳试样的容器的种类没有限定的优点。例如,也可以在大型的圆筒或不锈钢容器中加入大量的试样进行照射处理。γ射线照射是使用铯137的照射和使用钴60的照射。铯137和钴60相比,照射效率差,因此优选使用钴60的γ射线照射。
与γ射线不同,电子射线不使用钴60或铯137这样的放射性同位素。另外,屏蔽装置也比较简单,与γ射线相比,具有照射处理能力大等的特征,在安全方面或操作方面是优选的放射源。
控制γ射线或电子射线照射的因素对于γ射线来说是射线量,对于电子射线来说是射线量和照射电压。射线量是指1kg照射对象物质吸收1焦耳的能量。单位用Gy(戈瑞)表示。照射电压与对要照射的多糖类微粒状凝胶水分散体的透入深度有关。提高电压则意味着透入深度加深。交联反应所必须的射线量如果低于1kGy则交联反应不充分,如果超过300kGy则分解反应进展,因此优选1~300kGy左右的射线量,还优选2~50kGy的射线量。
电子射线根据照射电压,其穿透力(电子射线的能量)发生变化,但是通常与γ射线相比穿透力小。因此,优选根据所使用的电子射线的穿透力来调节试样的液深。例如,10MeV左右的高能量的电子射线可以均匀照射试样的液深为数mm~3cm左右,而1MeV以下的低能量电子射线只能均匀照射至试样的液深为3mm左右。
本发明的含有多糖类微粒状凝胶的保湿剂包含上述含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,上述微粒状凝胶的含量为0.01~5%(重量),上述微粒状凝胶的平均粒径为1~200μm。
本发明的多糖类微粒状凝胶例如可用作具有软膏、霜或化妆水的剂型的保湿剂的构成成分。本发明的多糖类微粒状凝胶可以加热灭菌,并且即使以高浓度配合也可以抑制粘附感的发生,因此使用感优异。并且,多糖类微粒状凝胶本身具有高的保湿性,因此通过以高浓度配合,可以极大地提高保湿剂全体的保湿性。多糖类微粒状凝胶的含量如果相对于保湿剂全体的配合量低于0.001%(重量)时,其效果无法充分发挥,如果超过10%(重量)则所得保湿剂的使用感变差,因此优选0.001~10%(重量),更优选0.01~5%(重量)。
如果上述多糖类微粒状凝胶的平均粒径大于500μm,则对保湿剂的保存稳定性产生不良影响,并且涂抹在皮肤上时的使用感变差,因此平均粒径优选0.1~500μm,更优选1~300μm,进一步优选1~200μm。
结合保湿剂的种类或目的,本发明的含有多糖类微粒状凝胶的保湿剂中例如可以适当配合防腐剂或其它保湿成分。
上述防腐剂例如有:山梨酸、苯扎氯铵或对羟基苯甲酸烷基酯。
上述其它保湿剂例如有:氯丁醇、氯化钠、氯化镁、硫酸钠、甘油、丙二醇、木糖醇、脯氨酸、丝氨酸或甘氨酸,从安全性、稳定性和经济性的角度考虑,优选甘油、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯。另外,更优选甘油或对羟基苯甲酸甲酯,由于所述甘油或对羟基苯甲酸甲酯与多糖类的亲和性良好,且通过与甲醇或乙醇等醇共存使分散性优异,可充分发挥作为添加剂的效果。
并且,本发明的使用了含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物的特征在于,该组合物包含上述含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,上述微粒状凝胶的含量为0.0001~1%(重量),上述微粒状凝胶的平均粒径为0.1~100μm。
本发明的含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物具体可以用作滴眼剂的构成成分。并且在隐形眼镜用保存液中使用本发明的含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物时,在保存液附着在隐形眼镜上的状态下戴在眼上,可以使眼球表面的泪液层长时间稳定,可以使泪液层保持润滑,因此可以防止干眼症状。
本发明的含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物中可以配合与对象疾病相适应的药物,对象疾病例如有:干眼综合症、青光眼、白内障、炎症或花粉症。推测本发明的多糖类微粒状凝胶使药物滞留在其内部或表面附近,在眼内发挥高效且持续的缓释效果。
上述药物例如有:喹诺酮系抗菌药、头孢菌素类、磺胺醋酰钠、磺胺甲唑等的抗菌药;氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、双氯芬酸、吲哚美辛、氟米龙、普拉洛芬、甘草酸二钾、ε-氨基己酸等的抗炎剂;马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明等的抗组胺药;前列腺素衍生物、碳酸脱氢酶抑制剂等的抗青光眼药;色甘酸钠等的抗变态反应药;甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素、6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、替加氟等的免疫抑制药以及代谢拮抗药;硫酸新霉素/地塞米松磷酸钠的组合等的抗生素/抗炎剂混合物,可以将它们混合使用。
上述药物的添加量优选为0.001~10%(重量)。
含有本发明的含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物的滴眼剂中除上述药物之外,还可以适当配合等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、增溶剂、稳定剂或保存剂等。
上述等渗剂例如有:甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨醇或甘露醇。
上述缓冲剂例如有:磷酸、磷酸盐、柠檬酸、乙酸、ε-氨基己酸或氨基丁三醇。
上述pH调节剂例如有:盐酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼砂、碳酸钠或碳酸氢钠。
在上述药物或等渗剂等的添加物难溶于水时所添加的增溶剂例如有:聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60或聚乙二醇4000。
上述稳定剂例如有:依地酸或依地酸钠。
上述保存剂例如有:山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或氯丁醇,可以将它们组合使用。
本发明的含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物中的多糖类微粒状凝胶的含量低于0.0001%(重量)时,无法充分发挥所希望的效果,超过1%(重量)时,组合物在眼球表面的散布或渗透变差,在用于眼科用途时使用感变差,因此优选0.0001~1%(重量),更优选0.005~0.5%(重量),进一步优选0.01~0.1%(重量)。
如果本发明的眼科用组合物中所含的多糖类微粒状凝胶的平均粒径为100μm以上则滴眼时产生异物感,并且对于含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物的保存稳定性有不良影响,因此平均粒径优选0.1~100μm,更优选1~30μm,进一步优选1~10μm。
如果本发明的含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物的粘度超过30mPa·s则使用感变差,因此优选0.1~30mPa·s,更优选0.5~20mPa·s,特别优选1~10mPa·s。
如果本发明的眼科用组合物中所含的多糖类的分子量超过100万则难以将含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物保持低粘度,如果为1万以下则无法充分发挥所希望的效果,因此优选1~100万,更优选2~30万,进一步优选3~10万。
本发明提供含有多糖类微粒状凝胶的水分散体及其制备方法,该含有多糖类微粒状凝胶的水分散体是即使进行加热,含多糖类的微粒状物也保持颗粒状的形态,即,即使进行加热,多糖类微粒状凝胶也不溶解,保持多糖类微粒状凝胶的形态,并且多糖类微粒状凝胶均匀地分散在水介质中的组合物;进一步提供保湿性、应用容易性和活体安全性优异的、包含含有上述多糖类微粒状凝胶的水分散体的保湿剂;以及提供可加热灭菌、灭菌后仍保持多糖类微粒状凝胶的形态、且灭菌前的物性得以保持的、包含含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的眼科用组合物。
实施例
以下通过实验例对含有多糖类微粒凝胶的水分散体等进行具体说明。
实施例1
(含有琼脂微粒凝胶的水分散体的制备)
在密闭容器中称量0.5%(重量)的琼脂(AX-30,伊那食品工业制备),加入99.5%(重量)的蒸馏水(注射用蒸馏水,大琢制药制备),使琼脂分散。然后将该密闭容器浸泡在设定为100℃的油浴中,使用机械搅拌器(BL-600,HEIDON制造)、以转速700rpm搅拌30分钟,溶解琼脂。然后将密闭容器从油浴中提起,使用机械搅拌器、以转速700rpm边搅拌边在室温下放置冷却210分钟,制备含有琼脂微粒凝胶的水分散体(以下,称为水分散体A)。
(对含有琼脂微粒凝胶的水分散体进行放射线照射)
采集10ml含有微粒状琼脂的水分散体A,加入到密闭容器中,用25kGy的射线量照射γ射线,得到水分散体B。
(耐热性评价试验)
采集5ml均匀分散有琼脂微粒凝胶的水分散体B到塑料管中,通过光学显微镜(OPTIPHOTO-2,Nikon制造)进行观察并拍摄照片。接着将塑料管放入设定为95℃的铝块式恒温槽(aluminium blockthermostatic oven)(TAH-1G,TAITEC制造)中,加热30分钟,通过光学显微镜观察加热后的水分散体B并拍摄照片。
实施例2
采集10ml含有微粒状琼脂的水分散体A,放入密闭容器中,使液深为5mm,以照射电压为5MeV、25kGy的射线量照射电子射线,得到水分散体C。然后进行与实施例1同样的耐热性评价试验。
实施例3
采集10ml含有琼脂微粒状凝胶的分散体A,加入到密闭容器中,使液深为5mm,以照射电压为5MeV、100kGy的射线量照射电子射线,得到水分散体D。然后进行与实施例1同样的耐热性评价试验。
实施例4
进行下述高压蒸汽灭菌试验,除此之外进行与实施例1同样的操作。
(高压蒸汽灭菌试验)
将均匀分散了琼脂微粒凝胶的水分散体B采集到玻璃制的三角烧瓶中,加热前用光学显微镜(OPTIPOTO-2,Nikon制造)观察,拍摄照片。接着将覆盖了铝箔的三角烧瓶放入到设定为121℃的高压蒸汽灭菌装置(LSX-500,TOMY SEIKO制造)中,加热20分钟,通过光学显微镜(OPTIPOTO-2,Nikon制造)观察加热后的水分散体B,拍摄照片。
比较例1
(含有琼脂微粒凝胶的水分散体的制备)
按照与实施例1同样的方法制备水分散体A。
(耐热性评价试验)
采集5ml均匀分散有琼脂微粒凝胶的水分散体A到塑料管中,通过光学显微镜(OPTIPHOTO-2,Nikon制造)进行观察并拍摄照片。接着将塑料管放入设定为95℃的铝块式恒温槽(TAH-1G,TAITEC制造)中,加热30分钟,通过光学显微镜(OPTIPOTO-2,Nikon制造)观察加热后的水分散体A并拍摄照片。
实施例1~4和比较例1的加热前后的水分散体A~D的图像如图1~10所示。各图像是用图像分析软件进行处理,只表示琼脂微粒状凝胶,图像中的白点是琼脂微粒状凝胶。将实施例1~4的图像与比较例1的图像进行比较,可知在实施例1~4的图像中,加热后的琼脂微粒状凝胶不溶解,保持了加热前的形态。
实施例5
(照射γ射线的含有琼脂微粒凝胶的保湿剂的制备)
将水分散体B冷冻干燥,得到琼脂粉末B。接着将1.0%(重量)的琼脂粉末B、10.0%(重量)的甘油和82.9%(重量)的蒸馏水混合,在70℃下加热溶解,得到琼脂溶液B。向保温在70℃的琼脂溶液B中添加将0.1%(重量)的对羟基苯甲酸甲酯溶解于7.0%(重量)的乙醇中所得的溶液,放置冷却至室温,得到保湿剂B。
比较例2
(未照射γ射线的含有琼脂微粒凝胶的保湿剂的制备)
将水分散体A冷冻干燥,得到琼脂粉末A。接着将1.0%(重量)的琼脂粉末A、10.0%(重量)的甘油和82.9%(重量)的蒸馏水混合,在70℃下加热溶解,得到琼脂溶液A。向保温在70℃的琼脂溶液A中添加将0.1%(重量)的对羟基苯甲酸甲酯溶解于7.0%(重量)的乙醇中所得的溶液,放置冷却至室温,得到保湿剂A。
比较例3
(不含有琼脂微粒凝胶的保湿剂的制备)
将11.0%(重量)甘油和82.9%(重量)的蒸馏水混合,得到溶液C。向溶液C中添加将0.1%(重量)的对羟基苯甲酸甲酯溶解于7.0%(重量)的乙醇中所得的溶液,得到保湿剂C。
“评价(1):皮肤的润滑度(Smoothness)”
由10名专门评价人员(panelist)实施实际使用试验,将保湿剂A~C分别涂抹在手背上,评价使用中和使用后的皮肤的润滑度。即,调查10名专门评价人员中涂抹中和涂抹后的皮肤认定为润滑的人数,以4阶段评价皮肤的润滑度。评价基准如下。
A:8名以上专门评价人员认为使用中和使用后皮肤润滑。
B:6名以上低于8名专门评价人员认为使用中和使用后皮肤润滑。
C:3名以上低于6名专门评价人员认为使用中和使用后皮肤润滑。
D:低于3名专门评价人员认为使用中和使用后皮肤润滑。
“评价(2):皮肤是否有粘附感”
由10名专门评价人员实施实际使用试验,将保湿剂A~C分别涂抹在手背上,评价使用中和使用后皮肤是否有粘附感。即,调查10名专门评价人员中涂抹中和涂抹后认定皮肤没有粘附感的人数,以4阶段评价皮肤是否有粘附感。评价基准如下。
A:8名以上专门评价人员认为使用中和使用后皮肤没有粘附感。
B:6名以上低于8名专门评价人员认为使用中和使用后皮肤没有粘附感。
C:3名以上低于6名专门评价人员认为使用中和使用后皮肤没有粘附感。
D:低于3名专门评价人员认为使用中和使用后皮肤没有粘附感。
“评价(3):保湿效果的测定”
将作为受试者的5名健康女性的手腕内侧部分分别用乙醇擦拭清理,然后分别将0.5g保湿剂B涂抹在半径3cm的区域,用表面电阻测定仪(SLT-YKH4101,SILTEC制造),在温度25℃、相对湿度40%的室内测定涂抹60分钟后保湿剂涂抹部的电导。此时,确认了各受试者在涂抹保湿剂B之前的手腕内侧部分的皮肤的电导显示完全相同的值。测定值是5名受试者的平均值,根据所得电导测定结果,分4阶段进行评价。评价基准如下所示。
A:显著具有保湿效果(1800μs以上)
B:具有保湿效果(1400μs以上低于1800μs)
C:未太见保湿效果(1000μs以上低于1400μs)
D:未见保湿效果(低于1000μs)
对于保湿剂A和C,进行了上述同样的保湿效果评价。
“评价(1):皮肤的润滑度”、“评价(2):皮肤是否有粘附感”、“评价(3):保湿效果的测定”的结果如表1所示。由表1的结果确认到本发明的含有多糖类微粒状凝胶的保湿剂B在涂抹在皮肤上时的皮肤的润滑度和保湿效果具有较比较例3的保湿剂C优异的性质。通过与比较例2进行比较,显示了本发明的含有多糖类微粒状凝胶的保湿剂B不发生粘附感、应用性优异、且显示高保湿效果。
[表1]
实施例6
(照射γ射线的含有琼脂微粒凝胶的滴眼剂的制备)
使水分散体B冷冻干燥,得到琼脂粉末B。接着将0.01%(重量)的琼脂粉末B与97.4%(重量)的灭菌纯净水混合,在40℃下加热溶解,得到琼脂水溶液B。在保温至40℃的琼脂水溶液B中添加0.01%(重量)的盐酸毛果芸香碱和2.6%(重量)的甘油,搅拌5分钟。然后加入0.1N氢氧化钠或0.1N稀盐酸,将pH调节为7.0,放置冷却至室温,得到滴眼剂B。
比较例4
(未照射γ射线的含有琼脂微粒凝胶的滴眼剂的制备)
使水分散体A冷冻干燥,得到琼脂粉末A。接着将0.01%(重量)的琼脂粉末A与97.4%(重量)的灭菌纯净水混合,在40℃下加热溶解,得到琼脂水溶液A。在保温至40℃的琼脂水溶液A中添加0.01%(重量)的盐酸毛果芸香碱和2.6%(重量)的甘油,搅拌5分钟。然后加入0.1N氢氧化钠或0.1N稀盐酸,将pH调节为7.0,放置冷却至室温,得到滴眼剂A。
“评价(4):粘度测定”
首先,分别将实施例6、比较例4中制备的滴眼剂A和B适量采集到玻璃瓶中,使用B型粘度计(东京机器制造),在20℃、60rpm的条件下测定其粘度。转子使用No.2。接着,将滴眼剂A和B分别加入到玻璃制的三角烧瓶中,覆盖铝箔,放入高压蒸汽灭菌装置(LSX-500,TOMY SEIKO制造)中,在121℃下加热20分钟。然后放置冷却至室温,由装置中取出三角烧瓶。接着从三角烧瓶中分别适量采集到玻璃瓶中,使用B型粘度计(东京机器制造),在20℃、60rpm的条件下测定加热后的滴眼剂A和B的粘度。转子使用No.2。
对于滴眼剂A和B分别进行4次上述操作,计算出高压蒸汽灭菌前后的粘度的平均值和标准偏差。实施例6和比较例4中粘度的测定值如表2所示。由表2的结果显示,实施例6的滴眼剂B与比较例4的滴眼剂A相比,高压蒸汽灭菌后也可保持灭菌前的物性,即粘度。
[表2]
Figure BPA00001197171800241
产业实用性
本发明可以用作药物、医疗材料、食品、化妆品等领域的组合物,例如保湿剂或滴眼剂。

Claims (10)

1.含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,该水分散体含有含多糖类的微粒状凝胶,该微粒状凝胶在95℃的水介质中加热30分钟后仍保持形态。
2.权利要求1所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,其中,上述微粒状凝胶是在水介质中被照射电离辐射而得到的凝胶。
3.权利要求1或2所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,其中,上述微粒状凝胶的粒径为500μm以下。
4.权利要求2或3所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,其中,上述电离辐射是γ射线或电子射线。
5.权利要求1~4中任一项所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的制备方法,该制备方法具备下述步骤:
在水介质中将多糖类加热至凝胶转变温度以上,使上述多糖类溶解于上述水介质中的溶解步骤;
一边施加外力一边将溶解于上述水介质中的上述多糖类冷却至凝胶转变温度以下,将上述多糖类制成微粒状凝胶的冷却步骤;
对上述水介质中的上述微粒状凝胶照射电离辐射,获得含有多糖类微粒状凝胶的水分散体的照射步骤。
6.权利要求5所述的制备方法,其中,上述电离辐射是γ射线或电子射线。
7.含有多糖类微粒状凝胶的保湿剂,该保湿剂包含权利要求1~5中任一项所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,上述微粒状凝胶的含量为0.01~5%(重量),上述微粒状凝胶的平均粒径为1~200μm。
8.权利要求7所述的含有多糖类微粒状凝胶的保湿剂,该保湿剂添加了甘油和/或具有碳原子数1或2的烷基的对羟基苯甲酸烷基酯。
9.含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物,该组合物包含权利要求1~5中任一项所述的含有多糖类微粒状凝胶的水分散体,上述微粒状凝胶的含量为0.0001~1%(重量),上述微粒状凝胶的平均粒径为0.1~100μm。
10.滴眼剂,该滴眼剂包含权利要求9所述的含有多糖类微粒状凝胶的眼科用组合物。
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