CN101921208B - 福莫特罗中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种福莫特罗中间体的制备方法，该方法包括使化合物1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇(I)、Raney-Ni和甲酸同时进行反应，得到目标产物N-(2-苄氧基-5-(1-羟基-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙基)苯基)甲酰胺(II)的步骤。本发明方法使用污染小、成本低的Raney-Ni替代了铁粉或二氧化铂，反应中甲酸同时为供氢体和甲酰化原料，两步反应一次操作完成，从而使得操作简便，同时减少了三废的产生，降低了工艺成本，收率有较大幅度提高。因而本发明方法更加适合工业化大生产的需要。

Description

福莫特罗中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及福莫特罗中间体的制备方法。
背景技术
福莫特罗(N-(1-羟基-2-((2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)-苯基)甲酰胺)是由日本Astellas公司研制开发的一种用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物，最早于1986年在日本上市销售。是目前市场上治疗此类疾病常用的药物之一。
福莫特罗是一种长效β2肾上腺素受体激动剂，其通过与气道内的β2肾上腺素受体结合，兴奋β2受体使气管平滑肌松弛，达到扩张气管的作用，从而解除喘息等症状。
本发明所指的福莫特罗中间体为下文的化合物(II)，其化学名称为N-(2-苄氧基-5-(1-羟基-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙基)苯基)甲酰胺。化合物(II)是合成福莫特罗的一种重要中间体。
US 3994974、Chem Pharm Bull.1977，25：1368-1377和Tetrahedron：Asymmetry.2000，11：2705-2717等文献公开了上述福莫特罗中间体(II)的制备方法，其化学反应式如下：
该方法用铁粉将1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇(I)中的硝基还原为氨基，得到1-(4-苄氧基-3-胺基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇(III)，再经甲酰化得到目标产物(II)。两步反应收率46％。这种方法的主要缺点是使用铁粉作为还原剂易产生较多三废，不适合工业化大生产的需要。
WO 9205147和Chem Pharm Bull.1977，25：1368-1377等文献公开了上述福莫特罗中间体(II)的另一种制备方法，其化学反应式如下：
Figure G2009100530810D00021
该方法用价格昂贵的二氧化铂做催化剂，催化氢化硝基为氨基，得到化合物(III)，化合物(III)再经甲酰化得到目标产物(II)。这种方法的主要缺点是使用价格昂贵的二氧化铂作为还原反应的催化剂，使合成成本大幅增加，氢化反应需在压力釜中进行，对设备要求较高，不适合工业化大生产的需要。
发明内容
鉴于现有技术合成福莫特罗中间体的上述缺陷，本发明提供一种新的制备福莫特罗中间体(II)的方法，所述方法使1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇(I)、Raney-Ni和甲酸同时进行反应，直接得到N-(2-苄氧基-5-(1-羟基-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙基)苯基)甲酰胺(II)，从而方便的合成福莫特罗中间体。
本发明方法通过如下技术方案实现：
一种福莫特罗中间体的制备方法，该方法包括使化合物(I)、Raney-Ni和甲酸同时进行反应，得到目标产物(II)的步骤。
本发明所述福莫特罗中间体指产物N-(2-苄氧基-5-(1-羟基-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙基)苯基)甲酰胺(II)。
本发明方法的反应式如下：
本发明方法中，使用Raney-Ni作为催化剂，甲酸在反应中同时为供氢体和甲酰化原料，硝基还原反应和甲酰化反应同时进行，一步反应得到目标产物(II)。
相对于现有技术，本发明的优点在于：
本发明方法使用污染小、成本低的Raney-Ni替代了铁粉或二氧化铂，反应无需加压，对设备要求较低；并且甲酸在反应中同时为供氢体和甲酰化原料，使得两步反应一次操作完成，这样使得操作简便，减少了三废的产生，降低了工艺成本，反应的收率由原来的46％提高到60.3％，因而更加适合工业化大生产的需要。
具体实施方式
实施例1
硝基化物1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇(I)(0.25g，0.573mmol)、Raney-Ni(0.013g)和70％甲酸水溶液(2ml)加入到反应瓶中，搅拌加热至140℃，反应48小时后，得到甲酰胺化产物N-(2-苄氧基-5-(1-羟基-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙基)苯基)甲酰胺(II)(0.10g，收率40.3％)。
实施例2
硝基化物1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇(I)(0.25g，0.573mmol)、Raney-Ni(0.2g)和70％甲酸水溶液(2ml)加入到反应瓶中，搅拌加热至100℃，反应1小时后，得到甲酰胺化产物N-(2-苄氧基-5-(1-羟基-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙基)苯基)甲酰胺(II)(0.15g，收率60.3％)。
实施例3
硝基化物1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇(I)(0.25g，0.573mmol)、Raney-Ni(0.25g)和70％甲酸水溶液(2ml)加入到反应瓶中，搅拌加热至80℃，反应2小时后，得到甲酰胺化产物N-(2-苄氧基-5-(1-羟基-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙基)苯基)甲酰胺(II)(0.14g，收率56.2％)。
实施例4
硝基化物1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇(I)(2.5g，5.73mmol)、Raney-Ni(2.0g)和70％甲酸水溶液(2ml)加入到反应瓶中，搅拌加热至100℃，反应2小时后，过滤得到甲酰胺化产物N-(2-苄氧基-5-(1-羟基-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙基)苯基)甲酰胺(II)(1.5g，收率60.0％)。
实施例5
硝基化物1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇(I)(2.5g，5.73mmol)、Raney-Ni(2.0g)和70％甲酸水溶液(40ml)加入到反应瓶中，搅拌加热至100℃，反应1小时后，得到甲酰胺化产物N-(2-苄氧基-5-(1-羟基-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙基)苯基)甲酰胺(II)(0.15g，收率60.3％)。MS(ESI)m/z：435.2(M++1)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.30(d，3H)，2.75-3.47(m，5H)，3.75(s，3H)，5.04(s，2H)，5.22(t，1H)，6.79-7.77(m，12H)，8.40(d，2H)。

Claims (10)

1.福莫特罗中间体的制备方法，该方法包括使1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇、Raney-Ni和甲酸同时进行反应，得到目标产物N-(2-苄氧基-5-(1-羟基-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙基)苯基)甲酰胺的步骤。
2.根据权利要求1所述的福莫特罗中间体的制备方法，其特征在于，所述甲酸既是氢化反应的供氢体，也是反应体系的溶剂。
3.根据权利要求1所述的福莫特罗中间体的制备方法，其特征在于，Raney-Ni的用量为1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇的质量的5％-100％。
4.根据权利要求3所述的福莫特罗中间体的制备方法，其特征在于，Raney-Ni的用量为1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇的质量的20-80％。
5.根据权利要求1所述的福莫特罗中间体的制备方法，其特征在于，所述1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇和甲酸的反应摩尔比为1∶1-1∶100。
6.根据权利要求5所述的福莫特罗中间体的制备方法，其特征在于，所述1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺基)乙醇和甲酸的反应摩尔比为1∶20-1∶50。
7.根据权利要求1所述的福莫特罗中间体的制备方法，其特征在于，所述方法的反应时间为0.5-48小时。
8.根据权利要求7所述的福莫特罗中间体的制备方法，其特征在于，所述方法的反应时间为1-5小时。
9.根据权利要求1所述的福莫特罗中间体的制备方法，其特征在于，所述方法的反应温度为80-140℃。
10.根据权利要求1所述的福莫特罗中间体的制备方法，其特征在于，所述方法的反应温度为80-120℃。
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