CN106565527A - 一种酒石酸阿福特罗甲酰胺中间体的制备方法 - Google Patents

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王雪峰
赵国磊
赵云萍
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    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines

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Abstract

本发明一种酒石酸阿福特罗甲酰胺中间体的制备方法，采用自制中间体(R)‑1‑(4‑苄氧基‑3‑硝基苯基)‑2‑[[(1R)‑1‑甲基‑2‑(4‑甲氧基苯基)乙基][(R)‑1‑苯乙基]‑氨基]乙醇和市售甲酸为原料，经还原胺化和甲酰化合成中间体N ‑[2‑苄氧基‑5‑[(R)‑1‑羟基‑2‑[[(1R)‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑甲基乙基][(R)‑1‑苯乙基]氨基]‑乙基]苯基]甲酰胺。本发明所涉及的制备工艺简单稳定、操作简便、收率较高、反应时间短、缩短反应步骤，适合工业化生产，能够为药物的研发提供充足的原料药中间体。

Description

一种酒石酸阿福特罗甲酰胺中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及了一种慢性阻塞性肺部疾病酒石酸阿福特罗甲酰胺中间体的制备方法的工艺研究与开发。
背景技术
酒石酸阿福特罗(arformoterol tartrate)，商用名：Brovana，由美国Sepracor公司研制开发，2006 年10 月获FDA批准，并于2007 年4 月首先在美国上市。适用于慢性阻塞性肺部疾病(COPD)患者支气管收缩的长期维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿。其结构式如下式所示：
。
其合成过程中，N -[2-苄氧基-5-[(R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基][(R)-1-苯乙基]氨基]-乙基]苯基]甲酰胺中间体的合成直接决定了酒石酸阿福特罗终产品的收率和质量，此中间体结构式如下式所示：
。
目前，由(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-[[(1R)-1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基][(R)-1-苯乙基]-氨基]乙醇合成N -[2-苄氧基-5-[(R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基][(R)-1-苯乙基]氨基]-乙基]苯基]甲酰胺普遍分为两步，其合成路线如下：
，
由化合物Ⅰ合成化合物Ⅲ的过程中，通常采用的还原剂为易产生污染的铁粉和价格昂贵的PtO2；由化合物Ⅲ合成化合物Ⅱ的过程中采用的酰化剂又会使化合物Ⅱ中游离的羟基部分发生甲酰化，产生杂质。
发明内容
。
本发明公开了一种慢性阻塞性肺部疾病酒石酸阿福特罗甲酰胺中间体合成的研究与开发，其具体合成路线如下：本发明采用(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-[[(1R)-1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基][(R)-1-苯乙基]-氨基]乙醇、甲酸为原料，一步反应完成还原胺化和甲酰化，合成中间体N -[2-苄氧基-5-[(R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基] [(R)-1-苯乙基]氨基]-乙基]苯基]甲酰胺。工艺合成步骤缩短，避免使用价格昂贵的催化剂，且操作简单，合成成本低，减少了杂质的生成，适合于工业化生产。
本发明化合物Ⅰ和甲酸反应制备化合物Ⅱ是在催化剂存在下进行的，反应中以过量的甲酸为溶剂，催化剂为雷尼镍。反应中甲酸既是反应物，又是反应溶剂，其用量为化合物Ⅰ摩尔数的8-15倍；反应的温度控制在80-101°C；反应中所用甲酸含量为88%-100%。
本发明公开了一种慢性阻塞性肺部疾病酒石酸阿福特罗甲酰胺中间体的制备方法，其有益效果在于工艺合成步骤缩短，避免使用价格昂贵的催化剂，且操作简单，合成成本低，减少了杂质的生成，适合于工业化生产。
具体实施实例
以下结合具体实例对本发明进行更详细的描述，但不作为对本发明的限制。
实施例：
向三口瓶中依次加入化合物Ⅰ(280 g)、无水甲酸(1150 g)、雷尼镍(250 g)，搅拌加热至100℃回流反应，TLC监控反应完全，抽滤，滤液用氨水调节pH至6-7，然后用3600ml乙酸乙酯分两次萃取，合并乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至无馏出物，得棕色至褐色油状物253g。

Claims (5)

1.一种慢性阻塞性肺部疾病酒石酸阿福特罗甲酰胺中间体的制备方法，其特征在于以(R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-[[(1R)-1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基] [(R)-1-苯乙基]-氨基]乙醇、甲酸为原料，经还原胺化和甲酰化反应合成中间体N -[2-苄氧基-5-[(R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基][(R)-1-苯乙基]氨基]-乙基]苯基]甲酰胺，反应式如下所示：
。
2.根据权利要求1所述制备方法，化合物Ⅰ和甲酸反应制备化合物Ⅱ是在催化剂存在下进行的，反应中以过量的甲酸为溶剂，催化剂为雷尼镍。
3.根据权利要求1和2所述制备方法，甲酸既是反应物，又是反应溶剂，其用量为化合物Ⅰ的8-15倍。
4.根据权利要求1所述制备方法，反应温度控制在80-101°C。
5.根据权利要求1所述制备方法，反应中所用甲酸含量为88%-100%。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106977412A (zh) * 2017-05-15 2017-07-25 张家港威胜生物医药有限公司 一种加兰他敏关键中间体的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5434304A (en) * 1990-09-26 1995-07-18 Aktiebolaget Astra Process for preparing formoterol and related compounds
GB2380996A (en) * 2001-09-19 2003-04-23 Novartis Ag Hydroxy-nitrobenzene derivatives useful in the preparation of formoterol
WO2009147383A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Cipla Limited Process for the synthesis of arformoterol
WO2010128355A2 (en) * 2008-12-26 2010-11-11 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing substantially pure arformoterol and its intermediates
CN101921208A (zh) * 2009-06-15 2010-12-22 上海医药工业研究院 福莫特罗中间体的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5434304A (en) * 1990-09-26 1995-07-18 Aktiebolaget Astra Process for preparing formoterol and related compounds
GB2380996A (en) * 2001-09-19 2003-04-23 Novartis Ag Hydroxy-nitrobenzene derivatives useful in the preparation of formoterol
WO2009147383A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Cipla Limited Process for the synthesis of arformoterol
WO2010128355A2 (en) * 2008-12-26 2010-11-11 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing substantially pure arformoterol and its intermediates
CN101921208A (zh) * 2009-06-15 2010-12-22 上海医药工业研究院 福莫特罗中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
裘鹏程等: "酒石酸阿福特罗的合成 ", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106977412A (zh) * 2017-05-15 2017-07-25 张家港威胜生物医药有限公司 一种加兰他敏关键中间体的制备方法
CN106977412B (zh) * 2017-05-15 2019-08-02 张家港威胜生物医药有限公司 一种加兰他敏关键中间体的制备方法

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