CN101918391A - 一些2-吡嗪酮衍生物和它们作为嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的用途 - Google Patents

一些2-吡嗪酮衍生物和它们作为嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明披露6-杂芳基-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺衍生物、其可药用盐及其特定形式；以及它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。所述化合物是人嗜中性白细胞弹性蛋白酶的抑制剂。

Description

一些2-吡嗪酮衍生物和它们作为嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及2-吡嗪酮衍生物、它们的制备方法、含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术
弹性蛋白酶可能是体内最有破坏性的酶，其具有降解几乎全部结缔组织组分的能力。许多病理症状都已经暗含了由弹性蛋白酶引起的非受控蛋白水解降解作用。人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(Human neutrophil elastase，hNE)是丝氨酸蛋白酶胰凝乳蛋白酶超家族中的一员，所述人嗜中性白细胞弹性蛋白酶是一种贮存在嗜中性嗜苯胺蓝颗粒中的33-KDa酶。在嗜中性白细胞中，NE的浓度超过5mM并且其总细胞量据估计高达3pg。一旦激活，NE迅速从颗粒释放进入细胞间隙中，有一部分与嗜中性白细胞细胞质膜保持结合(参见Kawabat等人.2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。NE主要的胞内生理功能是降解由嗜中性白细胞吞噬的外来有机分子，而胞外弹性蛋白酶的主要靶标是弹性蛋白(Janoff and Scherer，1968，J.Exp.Med.128，1137-1155)。与其它蛋白酶(例如，蛋白酶3)相比，NE能够降解几乎所有的胞外基质和关键血浆蛋白，在这一点上，它是独一无二的(参见Kawabat等人，2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。它降解多种胞外基质蛋白质，例如弹性蛋白、3型和4型胶原、层粘连蛋白、纤连蛋白、细胞因子等等(Ohbayashi，H.，2002，Expert Opin.Investig.Drugs，11，965-980)。NE是在慢性肺病(包括上皮损伤)中所观察到多种病变的主要共同介质(common mediator)(Stockley，R.A.1994，Am.J.Resp.Crit.Care Med.150，109-113)。
NE的破坏性角色几乎在40多年前就已经确定下来，当时Laurell和Eriksson报道了慢性病气流阻塞和肺气肿与血清α1-抗胰蛋白酶缺陷有关(Laurell and Eriksson，1963，Scand.J.Clin.Invest.15，132-140)。随后，α1-抗胰蛋白酶被确定为最重要的人NE的内源性抑制剂。人们认为，人NE和内源性抗蛋白酶之间的失恒是导致肺组织中存在过量人NE的原因，而过量人NE被认为是慢性阻塞性肺病(COPD)的主要致病因素。如同主要在肺气肿中所观察到的那样，过量的人NE表现出显著的破坏性行为(destructiveprofile)，主动参与破坏正常的肺结构，接着不可逆地扩大呼吸气腔(respiratory airspace)。在α1-蛋白酶抑制剂缺陷小鼠中，肺中嗜中性白细胞募集度增加，这种增加与增加的肺弹性蛋白酶负担和肺气肿相关(Cavarra等人，1996，Lab.Invest.75，273-280)。支气管肺泡灌洗液中NEα1-蛋白酶抑制剂复合物水平较高的个体与较低水平的个体相比，前者在肺功能方面显示出显著加速的衰退(Betsuyaku等人，2000，Respiration，67，261-267)。经由气管在大鼠中滴注人NE会导致肺出血、急性期间(acute phase)的嗜中性白细胞积聚和慢性期间(chronic phase)的肺气肿性改变(Karaki等人，2002，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，166，496-500)。研究已经表明，可通过用NE抑制剂进行预处理来抑制由NE引起的仓鼠的急性期肺气肿和肺出血(Fujie等人，1999，Inflamm.Res.48，160-167)。
COPD的主要病理特征是嗜中性白细胞主导的气道炎症和气道粘液阻塞，包括囊性纤维化和慢性支气管炎。NE破坏粘蛋白的产生，导致气道的粘液阻塞。据报道，NE增加主要呼吸性粘蛋白基因即MUC5AC的表达(Fischer，B.M&Voynow，2002，Am.J.Respir.Cell Biol.，26，447-452)。经气雾剂向豚鼠给予NE，在接触的20分钟之内会产生大范围的上皮损伤(Suzuki等人，1996，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，153，1405-1411)。此外，NE在体外会降低人呼吸上皮纤毛的搏动频率(beat frequency)(Smallman等人，1984，Thorax，39，663-667)，这与在COPD患者中观察到的粘液纤毛清除降低相一致(Currie等人，1984，Thorax，42，126-130)。在仓鼠气道中滴注NE导致粘液腺增生(Lucey等人，1985，Am.Resp.Crit.Care Med.，132，362-366)。在哮喘的分泌亢进中同样暗含了NE的作用。在变应原致敏的豚鼠急性哮喘模型中，NE抑制剂阻止了杯状细胞脱粒和粘液分泌亢进(Nadel等人，1999，Eur.Resp.J.，13，190-196)。
同样已经表明，NE在肺纤维化的发病机理中起了一定作用。在肺纤维化患者的血清中，NE：α1-蛋白酶抑制剂复合物增加，这与这些患者的临床参数相关联(Yamanouchi等人，1998，Eur.Resp.J.，11，120-125)。在人肺纤维化的鼠科模型中，NE抑制剂降低了博来霉素诱导的肺纤维化(Taooka等人，1997，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，156，260-265)。进一步地，研究者已经证明，NE缺陷小鼠对博来霉素诱导的肺纤维化具有抗性(Dunsmore等人，2001，Chest，120，35S-36S)。已经发现，在发展成为ARDS的患者中，血浆NE水平升高，这暗示了NE在早期ARDS疾病发病机理中的重要性(Donnelly等人，1995，Am.J.Res.Crit.Care Med.，151，428-1433)。在肺癌区域中，抗蛋白酶和与抗蛋白酶复合的NE增加(Marchandise等人，1989，Eur.Resp.J.2，623-629)。近期研究已经证明，NE基因启动子区域的多形性与肺癌的发展相关(Taniguchi等人，2002，Clin.Cancer Res.，8，1115-1120)。
由内毒素引起的试验动物急性肺损伤与NE水平的上升有关(Kawabata，等人，1999，Am.J.Resp.Crit.Care.，161，2013-2018)。已经证明，由气管内注入脂多糖引起的小鼠急性肺炎提高了支气管肺泡灌洗液中NE的活性，通过NE抑制剂可以显著地抑制所述活性(Fujie等人，1999，Eur.J.Pharmacol.，374，117-125；Yasui，等人，1995，Eur.Resp.J.，8，1293-1299)。在由肿瘤坏死因子α(TNFα)和(肉豆蔻酸佛波醇酯)醋酸酯(phorbol myristate acetate，PMA)导致的离体灌注兔肺急性肺损伤模型中观察到嗜中性白细胞诱导的肺微血管渗透性增加，NE同样在其中扮演了重要角色(Miyazaki等人，1998，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，157，89-94)。
同样，已经有人提出NE在野百合碱诱导的肺血管壁增厚和心脏肥大中扮演角色(Molteni等人，1989，Biochemical Pharmacol 38，2411-2419)。丝氨酸弹性蛋白酶抑制剂能逆转野百合碱诱导的肺动脉高血压和大鼠肺动脉的重塑(Cowan等人，2000，Nature Medicine.，6，698-702)。近期研究已经表明，丝氨酸弹性蛋白酶即NE或血管弹性蛋白酶是香烟烟雾(cigarate smoke)诱导的豚鼠小肺动脉肌化中的重要因素(Wright等人，2002，Am.J.respir.Crit.CareMed.，166，954-960)。
NE在实验性脑缺血损伤(Shimakura等人，2000，Brain Research.，858，55-60)、局部缺血-再灌注性肺损伤(Kishima等人，1998，Ann.Thorac.Surg.65，913-918)以及大鼠心脏心肌缺血(Tiefenbacher等人，1997，Eur.J.Physiol.，433，563-570)中扮演了重要角色。在炎症性肠病中，例如，在克罗恩氏病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎中，人NE在血浆中的水平显著高于正常水平(Adeyemi等人，1985，gut，26，1306-1311)。此外，也有人已经提出类风湿性关节炎发病机理中有NE参与的假设(Adeyemi等人，1986，Rheumatol.Int.，6，57)。胶原诱导的小鼠关节炎发展可由NE抑制剂来抑制(Kakimoto等人，1995，Cellular Immunol.165，26-32)。
因而，人NE是已知的最具破坏性的丝氨酸蛋白酶之一，其涉及各种炎症性疾病。人NE的重要内源性抑制剂是α1-抗胰蛋白酶。人们认为，人NE和抗蛋白酶之间的失衡会产生过量的人NE，这导致非受控的组织破坏。可通过降低-抗胰蛋白酶可用性(availability)来扰乱蛋白酶/抗蛋白酶的平衡，所述α1-抗胰蛋白酶可用性的降低即可以通过用氧化剂(例如香烟烟雾)灭活来实现，也可以因遗传上不能产生足够的血清水平而产生。人NE已经牵涉多种疾病的促进或恶化，这些疾病例如肺气肿、肺纤维化、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、局部缺血再灌注损伤、类风湿性关节炎以及肺动脉高压。
我们现在披露一组化合物，所述化合物是人NE的有效抑制剂以及具有有利的药代动力学和物理性质。
附图说明
图1是6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A的X-射线粉末衍射图；
图2是6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式B的X-射线粉末衍射图；
图3是6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式C的X-射线粉末衍射图；
图4是6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式D的X-射线粉末衍射图；
图5是6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式E的X-射线粉末衍射图。
发明内容
根据本发明，其因此提供选自以下的化合物或其任何一个的可药用盐：
6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
6-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
6-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
4-(3-氰基苯基)-6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-环丙基-5-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；和
6-(1-(4-氰基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺。
在一种实施方式中，所述化合物是6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；或其可药用盐。
在一种实施方式中，所述化合物是6-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；或其可药用盐。
在一种实施方式中，所述化合物是6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；或其可药用盐。
在一种实施方式中，所述化合物是6-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；或其可药用盐。
在一种实施方式中，所述化合物是4-(3-氰基苯基)-6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-环丙基-5-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；或其可药用盐。
在一种实施方式中，所述化合物是6-(1-(4-氰基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；或其可药用盐。
使用软件ACD Labs version 6.00生成化合物名称。相应的分子结构示于实施例部分。
本发明还提供如上列举的化合物或其可药用盐的制备方法。
用于制备如上列举的每一化合物的具体方法在本说明书的实施例部分中披露。该方法形成本发明的一个方面。
必需的起始物料是可商购的、在文献中已知的或可以使用已知技术制备。用于制备某些关键起始物料的具体方法在本说明书的实施例部分中披露，并且该方法形成本发明的一个方面。
某些中间体可能是新的。该新中间体形成本发明的另一方面。
本领域技术人员将认识到，在本发明的方法中，某些官能团如羟基或氨基可能需要通过保护基团保护起来。因此，如上列举的化合物的制备可能在适当阶段涉及一个或多个保护基团的引入和/或除去。
官能团的保护和脱保护描述于′Protective Groups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3rd edition，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
可将如上列举的化合物转化为其可药用盐，优选转化成酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸酯、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
应理解的是，在当存在异构形式时，本发明包括如上列举的化合物的所有几何异构体和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物的用途。互变异构体及其混合物的用途也形成本发明的一个方面。
多晶形性(Polymorphism)可以称为具体的化合物以不同晶体变化形式结晶同时维持相同化学结构式的能力。给定物质的多晶型物为化学等同的，其含有以相同方式互相键合的相同原子，但它们的晶体变化形式不同，这会影响一种或多种物理性质，诸如溶出速率(dissolution rate)、熔点、堆积密度(bulk density)、稳定性、流动性质等等。如本申请说明书所使用的，对特定化合物而言，术语“多晶型物(polymorph)”、“晶体变化形式(crystalmodification)”、“晶形(crystal form)”、“结晶变化形式(crystalline modification)”和“结晶形式(crystalline form)”将被理解为是同义的。
在一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式A且特征在于具有包含以下特征峰的X-射线粉末衍射(XPRD)图：8.0、15.9和17.8°2θ，以及其中所述XPRD图是使用CuKα辐射测量的。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式A且特征在于具有包含以下特征峰的X-射线粉末衍射(XPRD)图：7.4、8.0、10.7、15.9、16.2、17.6、17.8、21.6、22.8和24.9°2θ，以及其中所述XPRD图是使用CuKα辐射测量的。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式A且特征在具有与图1中所示图基本相同的X-射线粉末衍射(XPRD)图，以及其中所述XPRD图是使用CuKα辐射测量的。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式B且特征在具有包含以下特征峰的X-射线粉末衍射图：18.0、18.2和24.7°2θ。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式B且特征在于具有包含以下特征峰的X-射线粉末衍射图：12.5、14.3、14.4、15.7、17.5、18.0、18.2、18.8、22.2和24.7°2θ。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式B且特征在于具有与图2中所示图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式C且特征在于具有包含以下特征峰的X-射线粉末衍射图：7.6、20.1和22.9°2θ。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式C且特征在于具有包含以下特征峰的X-射线粉末衍射图：7.6、8.6、10.7、12.1、16.6、17.1、20.1、20.2、22.7和22.9°2θ。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式C且特征在于具有与图3中所示图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式D且特征在于具有包含以下特征峰的X-射线粉末衍射图：7.4、10.6和18.2°2θ。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式D且特征在于具有包含以下特征峰的X-射线粉末衍射图：7.4、10.6、17.3、18.2、18.5、21.4、22.8、23.1、24.8和24.9°2θ。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式D且特征在于具有与图4中所示图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式E且特征在于具有包含以下特征峰的X-射线粉末衍射图：7.4、10.1和19.0°2θ。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式E且特征在于具有包含以下特征峰的X-射线粉末衍射图：6.9、7.4、10.1、14.7、15.0、15.7、16.4、19.0、19.3和22.5°2θ。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的一种结晶变化形式，其被称为形式E且特征在于具有与图5中所示图基本相同的X-射线粉末衍射图。
应该理解，X射线粉末衍射(XPRD)图中峰的相对强度可根据试验中样本的取向而变化，并随使用的仪器的类型和设置而变化，因此包括在本申请中的XPRD迹线中的强度在这种意义上讲为示例性的，而并非意图用于绝对比较。
本发明的结晶变化形式或结晶形式优选为基本上纯的，意思是化合物6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的每种结晶变化形式或结晶形式包含少于10wt％，优选少于5wt％，优选少于3wt％，优选少于1wt％的杂质，包括所述化合物的其它结晶变化形式或结晶形式。
因此，在一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的基本纯的结晶变化形式，其被称为形式A且特征在于具有包含以下特征峰的X-射线粉末衍射(XPRD)图：8.0、15.9和17.8°2θ，以及其中所述XPRD图是使用CuKα辐射测量的。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的基本纯的结晶变化形式，其被称为形式A且特征在于具有包含以下特征峰的X-射线粉末衍射(XPRD)图：7.4、8.0、10.7、15.9、16.2、17.6、17.8、21.6、22.8和24.9°2θ，以及其中所述XPRD图是使用CuKα辐射测量的。
在另一种实施方式中，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺的基本纯的结晶变化形式，其被称为形式A且特征在于具有与图1中所示图基本上相同的X-射线粉末衍射(XPRD)图，以及其中所述XPRD图是使用CuKα辐射测量的。
当将6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺用N，N-二甲基乙酰胺或甲基异丁基酮在约50至60℃结晶或重结晶时，可再现地制备6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A。形式A作为白色结晶粉末获得，通过X-射线粉末衍射测量测定，所述晶体粉末基本上为100％结晶。差示扫描量热法(DSC)显示，6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A是高熔点固体，在270℃开始熔化以及峰值在275℃。6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A为非吸湿性的，在0至80％的相对湿度(RH)和在25℃显示出小于0.2wt％的吸水率。
当在环境条件使6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺在水中浆化时，形成6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式B。形式B是高熔点固体，在264℃开始熔化以及峰值在267℃。然后其可以重结晶成形式A并随后再次在约270℃开始熔化。6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式B为非吸湿性的，在0至80％RH和在25℃显示出小于0.2wt％的吸水率。
当在环境条件将6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺用甲醇结晶或重结晶时，形成6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢比嗪-2-甲酰胺形式C。未观察到形式C的熔点，这是由于一经加热，其在约150℃转化成形式A。
当在环境条件使6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺在水中浆化时，形成6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式D。未观察到形式D的熔点，这是由于一经加热，其在约210℃转化成形式A。
当在环境条件使6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺在羟丙基甲基纤维素(HPMC)/水中(例如，在0.5％HPMC/水中)浆化时，形成6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式E。未观察到6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式E的熔点，这是由于一经加热，其在约220℃转化成形式A。
当加热6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A至E中的任意一种时，在熔化或固态转化(例如上面概述的那些)之前，未观察到溶剂损失和任何其它热事件(thermal event)。
通过使用本申请披露的操作，在小规模、中规模或大规模合成后，能够可再现地制备6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A。
6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A具有优异的和非常有利的固态性质。它是高度结晶性和非吸湿性的，以及在260℃以下是热稳定的，在熔化前未显示溶剂损失和任何其它热事件。
在一方面，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A。
在另一方面，本发明提供用于制备6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A的方法。因此，在一方面，本发明提供用于制备6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A的方法，所述方法牵涉用N，N-二甲基乙酰胺结晶或重结晶。在另一方面，本发明提供用于制备6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A的方法，所述方法牵涉用甲基异丁基酮结晶或重结晶。
如上列举的化合物和它们的可药用盐具有作为药物的活性，具体地，作为丝氨酸蛋白酶如蛋白酶3和胰弹性蛋白酶以及尤其是人嗜中性白细胞弹性蛋白酶的调节剂，因此可用于炎性疾病和病症的治疗或预防。
如上列举的化合物和它们的可药用盐可用于治疗呼吸道疾病，例如气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘，以及粉尘诱发性哮喘，既包括间歇性的又包括持续性的，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎；常年性(perennial)和季节性(过敏性)鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。
如上列举的化合物和它们的可药用盐可用于治疗骨和关节疾病如与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病。
如上列举的化合物和它们的可药用盐可用于治疗由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)。
如上列举的化合物和它们的可药用盐可用于治疗皮肤疾病如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹。
如上列举的化合物和它们的可药用盐可用于治疗眼科疾病如睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染。
如上列举的化合物和它们的可药用盐可用于治疗胃肠道疾病如舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征、非炎性腹泻，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
如上列举的化合物和它们的可药用盐也可用于治疗心血管系统疾病如影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症。
如上列举的化合物和它们的可药用盐也可用于治疗肿瘤如对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗。
具体地，如上列举的化合物和它们的可药用盐可用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、支气管炎包括慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、哮喘包括顽固性哮喘(refractive asthma)、鼻炎、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性炎性反应综合征(SIRS)、慢性创伤、癌症、动脉粥样硬化、消化性溃疡、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎以及胃粘膜损伤。
更具体地，如上列举的化合物和它们的可药用盐可用于治疗治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张症、哮喘和鼻炎。
甚至更具体地，如上列举的化合物和它们的可药用盐可用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
甚至更具体地，如上列举的化合物和它们的可药用盐可用于治疗囊性纤维化。
甚至更具体地，如上列举的化合物和它们的可药用盐可用于治疗支气管扩张症。
因此，本发明提供如上列举的化合物或其可药用盐或如上文定义的形式，用于治疗。
在另一方面，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐，用于治疗。
在另一方面，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A，用于治疗。
在另一方面，本发明提供6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式B，用于治疗。
在另一方面，本发明提供如上列举的化合物或其可药用盐或如上文定义的形式在制备用于治疗的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上列举的化合物或其可药用盐或如上文定义的形式在制备用于治疗对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上列举的化合物或其可药用盐或如上文定义的形式在制备用于治疗炎性疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐在制备用于治疗炎性疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A在制备用于治疗炎性疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式B在制备用于治疗炎性疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上列举的化合物或其可药用盐或如上文定义的形式在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、支气管炎包括慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、哮喘包括顽固性哮喘(refractiveasthma)、鼻炎、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性炎性反应综合征(SIRS)、慢性创伤、癌症、动脉粥样硬化、消化性溃疡、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或胃粘膜损伤。
在另一方面，本发明提供如上列举的化合物或其可药用盐或如上文定义的形式在制备用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐在制备用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A在制备用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式B在制备用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上文定义的如上列举的化合物或其可药用盐，用于治疗对嗜中性白细胞弹性蛋白酶的活性的调节是有益的人类疾病或病症。
在另一方面，本发明提供如上文定义的如上列举的化合物或其可药用盐，用于治疗炎性疾病或病症。
在另一方面，本发明提供如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐，用于治疗炎性疾病或病症。
在另一方面，本发明提供如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A，用于治疗炎性疾病或病症。
在另一方面，本发明提供如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式B，用于治疗炎性疾病或病症。
在另一方面，本发明提供如上文定义的如上列举的化合物或其可药用盐，用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、支气管炎包括慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、哮喘包括顽固性哮喘、鼻炎、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性炎性反应综合征(SIRS)、慢性创伤、癌症、动脉粥样硬化、消化性溃疡、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎以及胃粘膜损伤。
在另一方面，本发明提供如上文定义的如上列举的化合物或其可药用盐，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一方面，本发明提供如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一方面，本发明提供如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一方面，本发明提供如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式B，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
本说明书的上下文中，除非存在相反的具体说明，术语″治疗″还包括″预防″。术语″治疗的″和″治疗地″也应相应解释。
预防被预期与遭受被考虑疾病或病症先前事件或者以其它方式被认为处于其危险性升高的人的治疗特别相关。具有形成特定疾病或病症风险的人群通常包括那些具有该疾病或病症历史的人群或者那些已通过基因测试证实或筛选特别容易形成该疾病或病症的人群。
本发明还提供治疗对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病症或者降低对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病症的风险的方法，所述方法包括该向有此需要的患者给予治疗有效量的如上文定义的如上列举的化合物或其可药用盐或其形式。
本发明仍然进一步提供治疗炎性疾病或病症或者降低炎性疾病或病症的风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如上文定义的如上列举的化合物或其可药用盐或其形式。
本发明仍然进一步提供治疗炎性疾病或病症或者降低炎性疾病或病症的风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐。
本发明仍然进一步提供治疗炎性疾病或病症或者降低炎性疾病或病症风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A。
本发明仍然进一步提供治疗炎性疾病或病症或者降低炎性疾病或病症风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式B。
本发明仍然进一步提供治疗如下疾病的方法，或降低如下疾病危险的方法：成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、支气管炎包括慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、哮喘包括顽固性哮喘、鼻炎、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性炎性反应综合征(SIRS)、慢性创伤、癌症、动脉粥样硬化、消化性溃疡、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎以或胃粘膜损伤，所述方法包括向有此需要的患者给予如上文定义的如上列举的化合物或其可药用盐或其形式。
本发明仍然进一步提供治疗慢性阻塞性肺病(COPD)或者降低慢性阻塞性肺病(COPD)风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如上文定义的如上列举的化合物或其可药用盐或其形式。
本发明仍然进一步提供治疗慢性阻塞性肺病(COPD)或者降低慢性阻塞性肺病(COPD)风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐。
本发明仍然进一步提供治疗慢性阻塞性肺病(COPD)或者降低慢性阻塞性肺病(COPD)风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A。
本发明仍然进一步提供治疗慢性阻塞性肺病(COPD)或者降低慢性阻塞性肺病(COPD)风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如上文定义的6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式B。
对于以上的治疗用途，所给予的剂量当然会随着所使用的化合物、给药方式、所需的治疗和适应症而变化。本发明化合物的日剂量可以在0.05mg/kg至100mg/kg范围内。
如上列举的化合物或其可药用盐或其形式可以单独使用，但通常以药物组合物的形式给药，在药物组合物中，所述化合物/盐/形式(活性成分)与可药用助剂、稀释剂或载体相结合。选择和制备适合的药物制剂的常规操作描述在，例如″Pharmaceuticals-The Science of Dosage D形式esigns″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
根据给药方式，所述药物组合物优选含有0.05至99w％(重量百分比)的活性成分，更优选0.05至80w％，仍然更优选0.10至70w％，以及甚至更优选0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都以组合物的总重量计。
本发明还提供药物组合物，该组合物含有如上文定义的如上列举的化合物或其可药用盐或其形式，以及含有可药用助剂、稀释剂或载体。
在另一方面，本发明提供药物组合物，所述组合物含有6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺。
在另一方面，本发明提供药物组合物，所述组合物含有6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A。
本发明进一步提供制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括将如上文定义的如上列举的化合物或其可药用盐或其形式与可药用助剂、稀释剂或载体混合。
所述药物组合物可以如下形式来局部给药(例如给药至皮肤或至肺和/或气道)：乳膏剂、溶液剂、混悬剂、七氟烷(HFA)气雾剂或干粉制剂(例如置于已知为
Figure BPA00001178430400181
的吸入装置中的制剂)；或所述化合物全身给药，例如采用如下形式经口服给药：片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂；或以溶液剂或混悬剂的形式通过非经肠给药；或以栓剂的形式通过直肠给药；或皮下给药。药物组合物可以采用如下形式局部给药(例如给药至皮肤或肺和/或气道)：例如，乳膏剂、溶液、悬浮剂、七氟烷烃(HFA)气雾剂和干粉制剂，例如，在称为
Figure BPA00001178430400182
的吸入装置中的制剂；或者全身给药，例如采用如下形式口服给药：片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂；或者以溶液或混悬剂的形式非肠道给药；或者皮下给药；或者以栓剂的形式直肠给药；或者经皮给药。
本发明化合物的干粉制剂和加压的HFA气雾剂可经口服或鼻吸入来给药。对于吸入给药，化合物理想地为经微细分散的。经微细分散的化合物优选具有小于10μm的质量中位直径(mass median diameter)，并可在分散剂辅助下悬浮于抛射剂混合物中，所述的分散剂诸如C8-C20脂肪酸或其盐(例如，油酸)、胆汁酸盐、磷脂、烷基糖、全氟化的表面活性剂或多乙氧基化的表面活性剂，或其它可药用分散剂。
本发明化合物还可借助于干粉吸入器给药。吸入器可为单剂量或多剂量吸入器，并且可以是呼吸启动(breath actuated)的干粉吸入器。
一种可能性是将微细分散的本发明化合物和载体物质混合，所述载体物质为例如，单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇。合适的载体为糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；和淀粉。可选择地，可以用另一种物质对微细分散的化合物包衣。也可以将粉末混合物分装在硬明胶胶囊中，每个胶囊含有所需剂量的活性化合物。
另一可能性为将微细分散的粉末加工成会在吸入操作过程中分解的球。可将该球状粉末装入多剂量吸入器(例如，已知为
Figure BPA00001178430400191
的吸入器，其中剂量单位量取被患者吸入的期望的剂量)的药物贮器中。有了该系统，将含有或不含载体物质的活性成份递送至患者。
对于口服给药，可将本发明化合物与辅料或载体混合，然后压制成片剂，所述辅料或载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等等。若需要包衣片，可将如上描述制备的核心用浓的糖溶液包衣，所述的浓的糖溶液可含有，例如阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛等等。可可选择地，可将片剂用溶于易挥发的有机溶剂中的适合的聚合物包衣。
对于制备软明胶胶囊而言，可将本发明化合物与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可含有使用了以上提及的用于片剂的任意赋形剂的化合物颗粒。还可将本发明化合物的液态和半固态制剂装入硬明胶胶囊中。
用于口服用的液体制剂可以如下形式存在：糖浆剂或混悬剂，例如含有本发明化合物的溶液剂，该溶液剂的其它成分为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。所述液态制剂可任选含有着色剂、调味剂和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
本发明化合物也可以与其它用于治疗上述病症的化合物联合给药。
因此，本发明进一步涉及联合疗法，其中将本发明化合物或其可药用盐或其形式，或者含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或顺序给药，或者以联合制剂的形式给药，以用于治疗一种或更多种所列的病症。具体地，就炎性疾病的治疗而言，例如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎症性肠病，本发明化合物可以与以下药物联用。
非甾族抗炎剂(以下称为NSAID)，包括非选择性的环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂，不论局部或全身应用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸、消炎痛(Indomethacin)、舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib)，帕来考昔和依托考昔)；环氧合酶抑制一氧化氮供体(CINOD)；糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内的路径给药)；甲氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它非肠道的或口服的黄金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内疗法例如透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列细胞因子或细胞因子功能激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径例如SOCS系统调节剂的药物)的联用：包括α-、β-和γ-干扰素；胰岛素类生长因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至23，和白介素拮抗剂或抑制剂例如阿那白滞素；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)；阿达木单抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受体拮抗剂包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物例如己酮可可碱(pentoxyfylline)。
另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与靶向B-淋巴细胞(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和T-淋巴细胞(CTLA4-Ig、HuMax I1-15)的单克隆抗体的联用。
本发明进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列趋化因子受体功能调节剂的联用，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列抑制剂的联用：基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括药物例如多西环素等。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列药物联用：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如：弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物例如L-746，530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886和BAYx1005。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与选自下列的白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受体拮抗剂的联合：吩噻嗪-3-酮(phenothiazin-3-1s)例如L-651，392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列药物的联用：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如甲基黄嘌呤(methyl xanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，或PDE5的抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列药物的联用：组胺1型受体拮抗剂，例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯丁、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、扑尔敏、普鲁米近、赛克利嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非肠道施用。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护组胺2型受体拮抗剂的联用。
本发明进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与组胺4型受体拮抗剂的联用。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列药物的联用：α-1/α-2肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与抗胆碱能药物的联用，所述抗胆碱能药剂包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆溴铵、异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列药物的联用：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙肾上腺素、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林(terbutaline)、间羟异丙肾上腺素、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)或吡布特罗，或它们的手性对映异构体。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与色酮例如色甘酸二钠或奈多罗米钠的联用。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列药物的联用：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫美松。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与调节核激素受体例如PPAR的药物的联用。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列药物的联用：免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或调节Ig功能的抗体例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与其它全身施用或局部施用的抗炎药物例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类视黄醇、蒽三酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)的联用。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列药物的联用：氨基水杨酸盐和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉秦；和免疫调节药物例如硫代嘌呤(thiopurines)和皮质甾族例如布地奈德。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列药物的联用：抗菌药物，如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑和吸入用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉夫米定、司他夫定(stavudine)、扎西他滨或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列药物的联用：心血管药物，例如钙通道阻断剂，β-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；降脂类药物，例如抑制素或贝特类(fibrae)；血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，或抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列药物的联用：CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺、左旋多巴、罗匹尼罗、普拉克索，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitors of neuronal nitric oxide synthase))，或抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明、他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与治疗急性和慢性疼痛的药物的联用，如中枢和外周作用止痛剂(例如阿片样物质或其衍生物)，卡马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药，扑热息痛或非甾族抗炎剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与胃肠外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)或其衍生物的联用。
本发明化合物或其可药用盐或其形式也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔芬，或双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)的联用。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其可药用盐或其形式与下列药物的联用：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk，Itk，Jak3或MAP，抑制剂的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)或甲磺酸伊马替尼)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C或IKK的抑制剂)，或涉及细胞周期调节的激酶(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1或激肽B2受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂；或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物，和(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化的抑制剂，例如NFkB、API或STATS。
本发明化合物或其可药用盐或其形式还可以与治疗癌症的现有治疗剂联用，例如合适的治疗剂包括：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛或长春瑞滨，或紫杉烷类，如紫杉醇或多西他赛)；或拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康或喜树碱类)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)或5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂：生长因子抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗或抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)或6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，血小板衍生的生长因子家族的抑制剂或肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4或国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；
(viii)基因治疗方法中使用的药物，例如以下方法中使用的药物：代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；或者
(ix)用在以下免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
具体地，本发明的化合物可以与选自如下的第二活性成分联合给药：
a)PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D抑制剂；
b)β-肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙基肾上腺素、异丙基去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或茚达特罗；
c)毒蕈碱受体拮抗体(例如M1、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；
d)趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1或CCR8受体拮抗体)；
e)激酶功能抑制剂；
f)非甾体类糖皮质激素受体激动剂；
g)甾体类糖皮质激素受体激动剂；以及
h)蛋白酶抑制剂(例如MMP12或MMP9抑制剂)；
现在，将参照以下说明性实施例进一步解释本发明。
一般方法
X-射线粉末衍射(XPRD)
在使用镍过滤的CuK-辐射(45kV，40mA)和X′Celerator检测器的PANalytical X’Pert PRO MPD θ-θ系统上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图。使用提供10mm辐射长度的可程序控制的发散狭缝和可程序控制的防散射狭缝。在2°2θ和40°2θ之间以连续扫描模式收集衍射图。扫描速度为4°/min，增量为0.016°。测量在环境条件进行。
在平的硅零背景板(flat silicon zero background plates)上使用Teflon棒制备薄的平样品。样品板安装在样品架(sample holders)中并且在测量期间在水平位置中旋转。
使用安装在上述仪器上的Anton Paar TTK450热处理室(temperaturechamber)收集在高温时的XRPD图。使用提供10mm辐射长度的可程序控制的发散狭缝和可程序控制的抗散射狭缝。衍射图在2°2θ和40°2θ之间以连续扫描模式收集。扫描速度为6°/min，增量为0.016°。在标准实验中，样品温度以10℃的步幅增加，并且一旦达到目标温度立即收集XRPD图。以此方式，对每一测试样品，收集一系列XRPD图，直到最终熔点。
X-射线粉末衍射领域的技术人员明白的是，峰的相对强度能够受例如以下因素影响：粒度大于约30微米的颗粒和非均一纵横比(non-unitary aspectratios)，其可以影响样品的分析。而且，应理解的是，强度可以取决于实验条件和样品制备(例如在样品中粒子的优选取向)而变动。自动或固定的发散狭缝的使用也将影响相对强度计算。当比较衍射图时，本领域技术人员能够处理该影响。
技术人员还将明白的是，反射位置能够受样品在衍射仪中所处的精确高度和衍射仪的校零影响。样品的表面平面性(surface planarity)也可以具有小影响。因此，不应将提供的衍射图数据视为绝对值。
量热法(DSC)
使用标准方法，例如在
Figure BPA00001178430400271
G.W.H.et al(1996)，Differential ScanningCalorimetry，Springer，Berlin中所述的方法，使用TA Instruments Q2000Modulated Temperature Differential Scanning Calorimeter(MTDSC)研究试验样品对升高温度的量热响应。测量在15和300℃之间进行，使用在40秒的间隔中±0.50℃的调幅和5℃/分钟的升温速率(ramp rate)进行。将约1至5mg的实验样品置于在氮气气氛下的具有盖子(没有卷边(crimping))的铝杯中。
公知的是，DSC开始温度和峰值温度可以根据样品纯度和仪器参数(尤其是温度扫描速率)而变化。本领域技术人员能够使用常规的优化/校准来设定差示扫描量热计的仪器参数，从而可收集与本申请提供的数据相当的数据。
重量分析(TGA)
使用Q500Thermal Gravimetric Analyser(TGA)(TA Instruments)研究了实验样品对升高温度的重量响应。在氮气流中加热样品，加热速率为10℃/min。
将约1至3mg的实验样品置于杯中并加热至约300℃。
湿度相互作用
使用TGA 5000(TA Instruments)Gravimetrical Vapour Sorption(GVS)研究实验样品对湿度变化的重量响应。在两个循环中，相对湿度(RH)以5％的步幅升至90％RH并降回至0％RH。保持每一RH水平，直到达到平衡条件(每10分钟的样品重量变化＜0.01wt％)。测量通常在25℃进行。将约5mg的实验样品放置在杯中并评价。将吸湿性计算为在第二个循环期间在两个条件即0％RH和80％RH之间样品在重量方面的相对变化。
在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury-VX 300MHz波谱仪上记录1HNMR和13CNMR波谱。使用氯仿-d(δH 7.27ppm)、二甲亚砜-d6(δH 2.50ppm)、乙腈-d3(δH 1.95ppm)或甲醇-d4(δH 3.31ppm)的中央峰作为内标。使用硅胶(0.040-0.063mM，Merck)进行柱色谱分析。除非另有说明，起始物料是可商购的。所有溶剂和商业试剂都是实验室级的并且按原样使用。
使用以下方法进行LC/MS分析：
仪器：Agilent 1100；柱：Waters Symmetry 2.1x30mM；质量：APCI；流速：0.7ml/分钟；波长：254nM；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；梯度：历时8分钟从15至95％/B，95％B保持1分钟。
在Symmetry C18-柱(2.1x30mM，粒度3.5)上进行分析性色谱法，用乙腈/水/0.1％三氟乙酸作为流动相，梯度为历时8分钟从5％至95％乙腈，流速为0.7ml/分钟。
实施例中所使用的缩写或术语具有以下含义：
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
TFA：三氟乙酸
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：乙酸乙酯
DMSO：二甲基亚砜
MTBE：叔丁基甲基醚
SM：起始物料
RT：室温
Eq：当量
实施例1
Figure BPA00001178430400291
6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯 基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺
Figure BPA00001178430400292
在65℃和在空气气氛下，在100mL圆底烧瓶中，在甲醇(25mL)和水(2.5ml)中搅拌6-(3，3-二乙氧基丙-1-炔基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(SM2，1.136g，2.59mmol)和4-肼基苯甲腈盐酸盐(0.508g，3.00mmol)。在1小时后，使混合物冷却至45℃，加入水(50ml)，然后使混合物冷却至室温。搅拌30分钟之后，过滤出固体，用水(100ml)洗涤，然后风干得到6-(3-(2-(4-氰基苯基)肼叉)丙-1-炔基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(1.18g，95％)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，3.83(s，3H)，7.01(s，1H)，7.32(d，2H)，7.66(d，2H)，7.78-8.00(m，4H)，10.55(s，1H)。
APCI-MS m/z：[MH+＝480]，LC显示具有M+H＝480的2个峰-顺式和反式异构体。
使6-(3-(2-(4-氰基苯基)肼叉)丙-1-炔基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(1.713g，3.57mmol)与浓度为7.0M的于甲醇中的氨(35ml，1624.56mmol)混合，分成两份并且每份在Biotage Initiator中在20ml微波瓶(microwave vial)中于120℃单独运行20分钟。在反应期间观察到10巴压强。将所述两份反应混合物合并并且蒸发，得到暗棕色残留物(1.756g)，将该残留物溶解在小体积的MeCN中，装载到干燥二氧化硅柱2.5(长度)x 7(直径)cm上并在抽吸条件下用0∶10至4∶6的MeCN(乙腈)：叔丁基甲基醚洗脱。蒸发纯馏分，得到棕色物质(1.29g)，将该棕色物质溶解在温热的无水乙醇(13ml)中，在50℃搅拌半小时，然后在室温搅拌过夜。过滤出固体并干燥，得到6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(0.9699g，58.5％)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ8.31(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(m，4H)，6.68(d，J＝1.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，1.86(s，3H)。
APCI-MS m/z：465.0[MH+]。
实施例1a
6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基 ]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A
在氮气气氛中，将氨溶液(1.12L，浓度为7M于MeOH中，10当量)加入至6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(377g)和MeOH(3.8L，10体积)中。将所得悬浮液在环境温度搅拌36小时。然后将混合物过滤，用MeOH(2x754ml)洗涤并真空干燥。将粗物质溶解在45℃的丙酮(10.7L)中，并过滤以除去颗粒物。将滤液浓缩至约3.8L的体积。通过加入甲基异丁基酮(10L)稀释所得的浆液，并且通过蒸馏进一步除去3.2L溶剂。加入更多的甲基异丁基酮(7.8L)以实现总共约53的相对体积(相对于底物)。将所得浆液加热至53-60℃并保持在该温度范围内，直到过程中测试(in-processes testing)(DSC)显示已经得到了希望的多晶型物(对于该具体批次，62小时)。历时4小时将浆液冷却至25℃，然后在20-25℃保持36小时。过滤收集产物，并用甲基异丁基酮(1.9L)洗涤滤饼。在真空烘箱中于55℃干燥滤饼，直到达到恒定重量。在干燥后，得到标题化合物(310.8g，87％)，其为浅黄色结晶固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(m，4H)，6.68(d，J＝1.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，1.86(s，3H)。
APCI-MS m/z：465.0[MH+]。
氧代{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}乙酸乙酯
Figure BPA00001178430400311
将3-三氟甲基苯胺(350g，1当量)、三乙胺(351g，1.6当量)和乙酸乙酯(4.55L)装入烧瓶中，置于氮气气氛下并冷却至0℃。滴加乙二酸单乙酯单酰氯(356g，1.2当量)，同时保持反应温度为5-10℃。使反应混合物升温至16℃并在16-19℃保持2.5小时。然后用水(2.33L)淬灭反应。分离水层并用乙酸乙酯(1.05L)萃取。合并有机层，并用2M HCl(0.88L)；水(0.88L)；饱和碳酸氢钠水溶液(0.58L)；和水(0.88L)洗涤。将有机层浓缩至干，以得到标题化合物(568.2g，100％)，其为橙色/黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.19(s，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，4.32(q，J＝7.5Hz，2H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)。
APCI-MS m/z：262.0[MH+]。
N-(2-羟基丙基)-N′-[3-(三氟甲基)-苯基]乙二酰胺
Figure BPA00001178430400312
将乙醇(1.27L)和氧代{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}乙酸乙酯(243.15g，1当量)加热至回流。将在乙醇(0.29L)中的1-氨基-2-丙醇(73.2g，1.05当量)历时1小时加入至反应混合物中。将反应混合物在回流温度再保持3小时，然后冷却至20-25℃。在旋转蒸发器上除去溶剂并将所得的白色固体溶解在乙酸乙酯(1.6L)中。通过在大气压蒸馏使溶液的体积减少80％。然后加入庚烷(1.29L)，产物沉淀出来。将混合物再冷却至0-5℃并在此温度保持1小时。过滤混合物并用庚烷(0.24L)洗涤滤饼。在真空烘箱中在50℃干燥潮湿产物，持续16小时。分离出标题化合物(227.88g，84.3％)，其为白色结晶固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(bs，1H)，8.77(t，J＝6.3Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(t，J＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，4.91(d，J＝4.9Hz，1H)，3.78(p，J＝5.7Hz，1H)，3.20-3.12(m，2H)，1.05(d，J＝6.3Hz，3H)。
APCI-MS m/z：273.1[MH+-18]。
N-(2-氧代丙基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]乙二酰胺
Figure BPA00001178430400321
将乙腈(3.06L)和N-(2-羟基丙基)-N′-[3-(三氟甲基)-苯基]乙二酰胺(200g，1当量)装入反应容器中，得到白色浆液。将氯化钌水合物(2.33g，0.02当量)在水(0.21L)中的浆液装入反应器中。将溴酸纳(114.4g，1.1当量)溶解在水(0.48L)中并历时2小时滴加至暗棕色溶液中，同时保持反应温度在20-25℃。然后使反应在20-25℃再保持4小时。将水(3.4L)加入至混合物中并过滤收集产物。将滤饼用水(0.84L)洗涤并在65℃干燥。分离出标题化合物(177.2g，89.2％)，其为浅灰色蓬松固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.08(t，J＝6.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，4.09(d，J＝6.0Hz，2H)，2.14(s，3H)。
MS m/z：289[MH+]。
6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢吡嗪-2，3-二酮
将浓硫酸(2.35L)加热至50-55℃，然后历时2小时逐份加入N-(2-氧代丙基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]乙二酰胺(200g，1当量))，得到澄清棕色溶液。在3.25小时之后，将反应混合物冷却至20℃。然后将反应混合物加入水(6L)中，保持温度低于10℃。然后，将白色浆液在0-5℃再搅拌1小时，然后过滤。用水(2L)洗涤滤饼并将潮湿产物重新装入烧瓶中。加入水(0.85L)并将混合物搅拌30分钟。过滤混合物并用水(0.25L)洗涤滤饼。分离标题化合物，其为水湿性灰白色固体(228.0g，水含量＝26.5％，校准质量为168.0g，90％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(bs，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.30(d，J＝5.2Hz，1H)，1.61(d，J＝1.1Hz，3H)。
APCI-MS m/z：271.0[MH+]。
3-溴-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BPA00001178430400331
将6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢吡嗪-2，3-二酮(289.34g@100％，1当量)和甲苯(3L)装入烧瓶中并将浆液加热至回流。收集共沸的水(53ml)并将浆液冷却至25℃。然后将在减压下在＜50℃除去甲苯，得到灰白色粉末状物。然后将该物质加入至乙腈(2.95L)中并将反应混合物加热至64-67℃。在单独的2L 3颈烧瓶中，将三溴氧磷(368.4g，1.2当量)溶解在乙腈(1.475L)中。然后历时45分钟在64-67℃将POBr3/乙腈溶液加入至最初的烧瓶中。然后将反应混合物在64-67℃保持4.5小时，之后冷却至20-25℃。历时30分钟加入于水(10.3L)中的饱和碳酸氢钠以淬灭反应。然后将混合物在20-25℃搅拌6小时。接着过滤出固体并用水(2x 0.55L)洗涤滤饼，以得到标题化合物，其为水湿性固体(486.4g，74.3％@100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(t，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，1.84(s，3H)。
APCI-MS m/z：232.9和234.9[MH+]。
5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯
将3-溴-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮(750g)、二乙氧基钯(3g，0.006当量)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(6.6g，0.007当量)和三乙胺(600ml)溶解在甲醇(3.15L)中。将反应混合物用一氧化碳(10巴)脱气，加热至65℃并在此温度保持12小时。将反应混合物浓缩至其体积的三分之二并冷却至0℃。将产物过滤，用甲醇和乙醚(1L)洗涤三次。将标题化合物在水(2L)中浆化，过滤并真空干燥，得到590g(85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(t，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，3.80(s，3H)，1.94(s，3H)。
APCI-MS m/z：313.0[MH+]。
6-溴-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001178430400341
将5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(400g，1当量)溶解在DMF(二甲基甲酰胺，3L)中并在17-20℃搅拌。将N-溴琥珀酰亚胺(229.3g，1当量)溶解在DMF(1L)中，并历时1小时加入至酯溶液中。在加入后，将反应混合物在17-20℃搅拌10小时。一边搅拌，一边将反应混合物加入至水(15L)中。将所得的浆液在20-25℃搅拌过夜。过滤收集标题化合物。滤饼用水(1L)和庚烷(1L)洗涤，然后在40℃干燥至恒重，得到456g(91％)。
1H NMR(299.947MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝6.9Hz，2H)，7.86(t，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.11(s，3H)。
4-(1H-吡唑-1-基)-苯甲腈
Figure BPA00001178430400342
将在DMF(1110ml)中的4-氟苯甲腈(204.2g)、吡唑(138.6g，1.22当量)和碳酸钾(281.5g，1.22当量)在120℃加热7小时。将悬浮液冷却至25℃并加入水(2920ml)。用MTBE(3x1460ml)萃取反应混合物并用水(3x1460ml)和饱和氯化钠水溶液(1460ml)洗涤合并的萃取液。在大气压条件下浓缩有机相，直到锅温(pot temperature)升至65℃。在60-65℃历时30分钟加入庚烷(1700ml)，然后再收集300ml馏出物。将溶液在60-65℃搅拌15分钟，然后冷却至＜5℃。过滤浆液并用庚烷(2x200ml)洗涤，在真空条件下干燥至恒定重量，得到标题化合物，其为固体(245.3g，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.51(q，1H)，7.71(d，2H)，7.75(d，1H)，7.81(d，2H)，7.98(d，1H)。
4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-苯甲腈
Figure BPA00001178430400351
将2，2，6，6-四甲基哌啶(623.4ml，1.25当量)和THF(2.5L)加入至烧瓶中并冷却至-20±2℃。历时140分钟加入己基锂(2.3M，1.542L，1.2当量)，同时维持内温在-20±2℃。在加入结束后，将反应混合物在-20±2℃搅拌30分钟。然后将混合物冷却至-50±2℃，然后历时143分钟缓慢加入苯甲腈(325ml)于THF(2.4L)中的溶液，同时保持温度在-50±2℃。在加入结束后，将混合物在-50±2℃搅拌2.5小时。将异丙醇频哪醇硼酸酯(2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(753.4ml，1.25当量)历时66分钟加入至反应混合物中，同时保持温度在-50±2℃，然后进行THF(0.3L)的线性洗涤(line-wash)。在加入结束后，将混合物搅拌45分钟。然后使混合物温热至-15℃。历时45分钟加入乙酸(0.51L，1当量)，同时保持温度＜0℃。然后在0至-5℃将混合物搅拌30分钟。接着历时1.5小时加入水(1.5L)，同时保持温度在0和-5℃之间，接着又历时1小时加入水(4.5L)。在水加入结束后，将混合物在0和-5℃之间搅拌30分钟。过滤固体，用冷水(1000ml)洗涤四次，然后在真空烘箱中于40℃干燥至恒重，得到4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-苯甲腈(566g，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.30(s，12H)，6.97(d，1H)，7.73(m，5H)。
6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基 ]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001178430400352
在惰性气氛中，将4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-苯甲腈(503g，1.536当量)、6-溴-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯、乙酸钠(273.1g，3当量)、二氯化1，1-二(二叔丁基膦)二茂铁钯(dichloro 1，1-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocenepalladium)(36.1g，0.05当量)和DMF(4.35L)装入反应容器，并加热至50℃。一旦达到温度，加入水(20ml，1当量)，并将混合物搅拌9小时。使反应混合物冷却至20-25℃，然后历时2小时加入至水(21.8L)。将混合物在20-25℃搅拌30分钟，然后过滤分离产物。将滤饼用水(2x4.3L)和叔丁基甲基醚(2x4.3L)洗涤，然后在真空条件下于20-25℃干燥过夜，得到粗制标题化合物(493g)。
通过如下方式对粗制产物(493g)进行进一步纯化：将所述粗制产物溶解在乙腈(9.7L)中并经过两个CUNO过滤器(CUNO filters)。用乙腈(2x5L)洗涤过滤器。将合并的有机相用
Figure BPA00001178430400361
111净化剂(98.6g)处理，在50℃搅拌10小时，然后过滤通过硅胶(
Figure BPA00001178430400362
230-400目，2.46Kg)。再用乙腈(2x4.9L)洗涤所述硅胶。
将合并的乙腈溶液浓缩至约2.5L。加入叔丁基甲基醚(5L)，然后通过蒸馏除去。将该过程重复两次。过滤所得的浆液，并用叔丁基甲基醚(1L)洗涤产物，得到纯的标题化合物(398.5g，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-7.80(m，2H)，7.75-7.70(m，3H)，7.58-7.53(m，2H)，7.44(s，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，6.63(d，J＝1.7Hz，1H)，3.92(s，3H)，1.82(s，3H)。
实施例2
Figure BPA00001178430400363
6-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氢吡嗪-2-甲酰胺
根据Cristau et al.，Eur.J Org.Chem.2004，4，695-709的操作由1-溴-4-氯苯和吡唑制备1-(4-氯苯基)-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BPA00001178430400364
8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝9.6Hz，2H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，6.56(t，J＝2.1Hz，1H)ppm。
APCI-MS m/z 179.1(主要碎片)[MH+]。
在干燥烧瓶中，在氩气气氛中和在-76℃，将在无水THF(10ml)中的2，2，6，6-四甲基哌啶(0.30ml，1.8mmol)用浓度为1.6M的正丁基锂的己烷溶液(1.1ml，1.8mmol)处理2分钟。在-76℃搅拌5分钟之后，历时4分钟加入1-(4-氯苯基)-1H-吡唑(0.21g，1.1mmol)于无水THF(2ml)中的溶液。在-76℃搅拌20分钟之后，一次性加入三丁基氯化锡(0.30ml，1.11mmol)。将所得的混合物在-76℃搅拌10分钟并且在环境温度搅拌5分钟，然后通过加入甲醇(1ml)淬灭。通过旋转蒸发浓缩混合物，将残留物吸收在水(20ml)中并用乙酸乙酯(20ml)洗涤。分离有机相，用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过快速色谱法在硅胶上用乙酸乙酯/正庚烷(1∶7)作为洗脱剂纯化粗制产物，得到1-(4-氯苯基)-5-三丁基甲锡烷基-1H-吡唑(0.20g，40％)，其为无色油状物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)
Figure BPA00001178430400371
7.77(d，J＝1.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，6.54(d，J＝1.7Hz，1H)，1.40-1.10(m′s，12H)，0.97-0.85(m，6H)，0.79(t，J＝7.2Hz，9H)ppm。
APCI-MS m/z 469.1(主要碎片)[MH+]。
在微波反应器(Biotage)中，在130℃，将小瓶中的6-碘-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(SM1，0.133g，0.304mmol)、1-(4-氯苯基)-5-三丁基甲锡烷基-1H-吡唑(0.16g，0.33mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.011g，0.015mmol)和无水THF(1.5ml)连续加热三次(总共55分钟)，直到大多数的碘代SM已消耗掉。将所得黑色溶液与硅胶一起浓缩至干并施加至硅胶柱上。进行快速色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷(1∶4至2∶1))，得到6-[2-(4-氯苯基)吡唑-3-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(0.0915g，62％)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)
Figure BPA00001178430400372
7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.66(br s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(m，4H)，6.61(d，J＝2.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.83(s，3H)ppm。
APCI-MS m/z 489.0(主要碎片)[MH+]。
将6-[1-(4-氯苯基)-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(0.0915g，0.187mmol)溶解在浓度为7M的氨的甲醇溶液(4.0ml，28mmol)中并在微波反应器(Biotage)中于60℃加热7分钟。通过旋转蒸发浓缩紫色溶液。通过半制备反相-HPLC(Kromasil C18柱)用乙腈-水(60至97％MeCN)作为洗脱剂纯化粗制产物，得到6-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(0.0636g，72％)，其为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)
Figure BPA00001178430400381
8.33(br s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.64(br s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(br s，4H)，6.63(d，J＝1.8Hz，1H)，6.28(br s，1H)，1.82(s，3H)ppm。
APCI-MS m/z 473.9(主要碎片)[MH+]。
实施例3
Figure BPA00001178430400382
6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺
使用与对实施例1所述的路线相似的路线合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，J＝2.5Hz，1H)，8.25(bs，1H)，8.09(dd，J＝8.1/2.5Hz，1H)，7.99-7.79(m，7H)，7.72(bs，1H)，6.73(d，J＝1.7Hz，1H)，1.85(s，3H)。
APCI-MS m/z：475.0[MH+]。
实施例4
Figure BPA00001178430400383
6-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基) 苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺
使用与对实施例1所述的路线相似的路线合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(bs，1H)，7.96-7.83(m，5H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(bs，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(s，1H)，2.33(s，3H)，1.85(s，3H)。
APCI-MS m/z：479.1[MH+]。
实施例5
Figure BPA00001178430400391
4-(3-氰基苯基)-6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-环丙基-5-甲基-3-氧 代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺
使用与对实施例2所述的路线相似的路线合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.42(dt，2H)，0.68(td，1H)，1.90(s，2H)，2.76(五重峰，1H)，3.32(s，3H)，6.75(d，1H)，7.65(dt，2H)，7.77-7.93(m，4H)，8.02(d，1H)，8.06(dt，1H)，8.65(d，1H)。
APCI-MS m/z：462.1[MH+]。
实施例6
Figure BPA00001178430400392
6-(1-(4-氰基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-3-氧代 -4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺
在微波反应器(Biotage)中，将4-氟苯甲腈(7.0g，58mmol)和2-甲基丙烷-1，2-二胺(14g，160mmol)分两批在密封小瓶中于180℃加热25分钟。将每一批次溶解在甲醇(50ml)中，然后与硅胶一起浓缩至干。用纯净乙腈和2％三乙胺的乙腈溶液作为洗脱剂对每一批次进行硅胶快速色谱法，得到4-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)苯甲腈(9.58g，88％合并收率)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BPA00001178430400393
7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，6.49(t，J＝6.0Hz，1H)，2.93(d，J＝6.0Hz，2H)，1.04(s，6H)ppm。
APCI-MS m/z 190.0[MH+]。
在装配有内圆筒形玻璃容器(internal cylindrical glass vessel)和磁力搅拌器的不锈钢弹管(bomb tube)(Parr)中，将6-碘-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(SM1，1447mg，3.3mmol)、4-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)苯甲腈(750mg，4.0mmol)、三乙胺(3.2ml，23mmol)和乙腈(35ml)混合。将混合物用氩气吹洗10分钟。在加入双(三丁基膦)钯(120mg，0.23mmol)之后，将弹管密封，排空并用一氧化碳回填，连续进行五次。将弹管内容物在一氧化碳(6.5巴)下和在50℃搅拌9小时。LC-MS显示约50％转化成所需产物和未反应的SM。将暗红棕色溶液浓缩至干，溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用水(2x50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并与硅胶一起浓缩至干。在硅胶上用乙酸乙酯/正庚烷(1∶3和1∶1)作为洗脱剂进行的快速色谱法得到6-(1-(4-氰基苯基氨基)-2-甲基丙烷-2-基氨基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(0.38g，22％)，其为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(br s，1H)，7.85(t，J＝8.4Hz，1H)，7.75(br s，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，6.67(t，J＝6.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.48(d，J＝6.4Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.41(s，6H)ppm。
APCI-MS m/z 528.0(主要碎片)[MH+]。
在氩气气氛中和在60℃，将五氧化二磷(0.81g，5.7mmol)一次性地加入至搅拌的6-(1-(4-氰基苯基氨基)-2-甲基(丙烷-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(0.50g，0.95mmol)和无水乙腈(10ml)的溶液中。1.5小时后，将反应混合物冷却至环境温度并倒入搅拌的乙酸乙酯(50ml)、饱和碳酸氢钠(30ml)和水(10ml)的混合物中。分离有机相，水相用乙酸乙酯(3x50ml)重复洗涤。合并有机相，用盐水(1x40ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到浅褐色玻璃体状物(0.633g)。通过制备HPLC(Xbridge柱)纯化(使用40至95％乙腈的水溶液作为洗脱剂)，得到6-(1-(4-氰基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(0.259g，54％)，其为米色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.8.06(br s，1H)，8.02(br s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(br s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，3.836(d，JAB＝9.6Hz，1H)，3.782(d，JBA＝9.6Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)ppm。
APCI-MS m/z 510.0(主要碎片)[MH+]。
在密封玻璃管中，在60℃，将于甲醇(5ml)中的6-(1-(4-氰基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(0.26g，0.51mmol)和浓度为7.0M的氨的甲醇溶液(14ml，98mmol)搅拌60分钟并且在室温搅拌45分钟。通过旋转蒸发浓缩溶液，得到粗制产物，其为暗红色膜状物(dark-red film)。通过制备反相-HPLC(XterraTM柱)用乙腈-水(添加了氨)作为洗脱剂进行纯化，得到黄色固体(0.156g)。将产物与无水乙醇(2.8ml)在密封小瓶中于60℃搅拌3.5小时，于40℃搅拌过夜，并且在室温搅拌过夜。过滤出固体产物，用小体积的无水乙醇洗涤，并在65℃和0.1mmHg干燥过夜，得到6-(1-(4-氰基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺(0.116g，48％)，其为浅黄色固体。HPLC-纯度：99-100％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.8.03(br s，1H)，8.02(br s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(br s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，3.847(d，JAB＝9.6Hz，1H)，3.795(d，JBA＝9.6Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)ppm。
APCI-MS m/z 495.1(主要碎片)[MH+]。
起始物料SM1
6-碘-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯
将3-三氟甲基苯胺(5.0g，31mmol)和三乙胺(3.54g，35mmol)溶解在DCM(60ml，无水)中。将混合物在冰上冷却并且向搅拌的该溶液中滴加乙二酸单乙酯单酰氯(4.36g，32mmol)于DCM(15ml)中的溶液。在加入结束后，将反应混合物放置10分钟。将反应混合物用水(50ml)洗涤，然后用盐水(30ml)洗涤，并且有机相用Na2SO4干燥。过滤并蒸发得到氧代{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}乙酸乙酯(8.04g，99％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.19(s，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，4.32(q，J＝7.5Hz，2H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)；
APCI-MS m/z：262.0[MH+]。
将氧代{[3-(三氟甲基)-苯基]氨基}乙酸乙酯(8.04g，30.7mmol)溶解在乙醇(50ml，99.5％)中。向搅拌的该溶液中一次性加入1-氨基-2-丙醇(外消旋物，2.32g，31mmol)，将混合物加热至回流并保持90分钟。使混合物冷却并蒸干，得到N-(2-羟基丙基)-N′-[3-(三氟甲基)-苯基]乙二酰胺(8.80g，99％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(bs，1H)，8.77(t，J＝6.3Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(t，J＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，4.91(d，J＝4.9Hz，1H)，3.78(p，J＝5.7Hz，1H)，3.20-3.12(m，2H)，1.05(d，J＝6.3Hz，3H)；
APCI-MS m/z：273.1[MH+-18]。
将N-(2-羟基丙基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]-乙二酰胺(2.2g，7.58mmol)溶解在CH3CN(50ml)和水(7ml)中。向搅拌的该溶液中加入NaBrO3(1.15g，7.58mmol)和RuCl3xH2O的乙腈(3ml)溶液。将混合物搅拌1小时，通过LC-MS和TLC监测反应。将有机溶剂真空除去，并使残留物在DCM(200ml)和水(200ml)之间分配。用Na2SO4干燥有机相，过滤和蒸发后得到N-(2-氧代丙基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]乙二酰胺(2.0g，91％)，其为灰-白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.08(t，J＝6.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，4.09(d，J＝6.0Hz，2H)，2.14(s，3H)。
将N-(2-氧代丙基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]乙二酰胺(1.6g，5.5mmol)和冰乙酸(15ml)置于小瓶(20ml)中。向该溶液中加入浓硫酸(40滴)，将烧瓶密封并且在搅拌下加热至100℃，保持90分钟。加入另外40滴硫酸，并使反应再进行90分钟。使反应混合物冷却并且真空除去乙酸。使残留物在EtOAc(60ml)和水(40ml)之间分配。通过加入NaOH溶液将水相中和至pH6至7。干燥有机相，过滤和蒸发后得到粗制产物，在硅胶上纯化所述粗制产物，得到6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢吡嗪-2，3-二酮(1.1g，74％)，其为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(bs，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.30(d，J＝5.2Hz，1H)，1.61(d，J＝1.1Hz，3H)；
APCI-MS m/z：271.0[MH+]。
将6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氢吡嗪-2，3-二酮(0.52g，1.92mmol)和1，2-二氯乙烷(10ml)置于小瓶(20ml)中。向所得的悬浮液小心地加入乙二酰溴(0.53ml，1.24g，5.75mmol)。在加入过程中形成泡沫，并且当泡沫消退时开始搅拌。加入DMF(3滴)，将瓶密封并将混合物搅拌过夜。加入另一份乙二酰溴(0.2ml，0.46g，2.23mmol)和DMF(3滴)，并使反应再进行24小时。使混合物在DCM(20ml)和水(20ml)之间分配并干燥有机相。过滤并蒸发得到粗制产物，在硅胶上纯化粗制产物，得到3-溴-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮(0.59g，93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(t，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，1.84(s，3H)；
APCI-MS m/z：232.9和234.9[MH+]。
向具有CO-气体入口的高压钢反应器(Parr)中装入3-溴-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮(0.25g，0.75mmol)、Pd(OAc)2(0.015g，0.067mmol)、PPh3(0.030g，0.11mmol)和甲醇(25ml)。向该混合物中加入三乙胺(0.5ml，0.36g，3.6mmol)和磁力搅拌子(magnetic stirrer bar)。向反应器中通入CO，并且向该体系施加6个大气压的CO-压力。将反应器在搅拌下加热至90℃，并且将混合物剧烈搅拌，使反应进行4个小时。真空除去挥发物，并且在硅胶上纯化粗制产物，得到5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(0.11g，47％)，其为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(t，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，3.80(s，3H)，1.94(s，3H)；
APCI-MS m/z：313.0[MH+]。
将5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(1.5g，4.8mmol)、无水DCM(7.0ml)、三氟乙酸(3.0ml)和N-碘代琥珀酰亚胺(1.0g，4.5mmol)混合并在室温避光(烧瓶覆盖有铝箔)搅拌。5小时后，加入水(5ml)，通过旋转蒸发浓缩混合物。再次加入水(3ml)，并如上所述浓缩混合物。将所得的混合物用乙腈稀释至总体积为50ml。通过制备HPLC进行纯化(乙腈-水作为洗脱剂(中性洗脱剂))，得到6-碘-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(0.905g，46％)，其为黄色结晶固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BPA00001178430400431
7.93(br s，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.14(s，3H)。
APCI-MS m/z 438.8(MH+)。
起始物料SM2
Figure BPA00001178430400441
6-(3，3-二乙氧基丙-1-炔基)-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二 氢吡嗪-2-甲酸甲酯
搅拌6-碘-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯(SM1，1.2g，2.8mmol)、烯丙基氯化钯(II)二聚体(0.0072g)、于己烷(2.1ml)中的10重量％三(叔丁基)膦和无水DMF(3.0ml)，直到获得澄清溶液。加入于无水DMF(2.3ml)中的丙炔醛缩二乙醇(0.44ml，3.1mmol)，接着分小份加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.63g，5.6mmol)。将所得红色溶液用干燥氩气吹洗5分钟，然后在氩气气氛中于室温搅拌。在4小时后，使用油泵蒸发溶剂。将残留物吸收在乙腈(10ml)中，过滤通过玻璃棉，然后与硅胶一起浓缩。进行硅胶色谱法(用乙酸乙酯-庚烷(1∶10和1∶2)作为洗脱剂)，得到标题化合物(0.46g，37％)，其为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)
Figure BPA00001178430400442
7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，5.47(s，1H)，3.92(s，3H)，3.80-3.71(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，2.20(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，6H)。
APCI-MS m/z 439(MH+)，393(M-45)。
人嗜中性白细胞弹性蛋白酶淬灭的-FRET试验
该试验使用从血清中纯化的人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE，Calbiochem art.324681；Ref.Baugh，R.J.等人，1976，Biochemistry.15，836-841)。在-20℃，将HNE贮存在50mM乙酸钠(NaOAc)、200mM氯化钠(NaCl)中，其pH5.5，添加有30％甘油。所使用的蛋白酶底物是荧光弹性蛋白酶底物V：MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art.324740；Ref.Castillo，M.J.等人，1979，Anal.Biochem.99，53-64)。在-20℃，将所得底物贮存在二甲基亚砜(DMSO)中。测定添加物如下所述：向黑色的96孔平底板(Greiner 655076)中加入试验化合物和对照物(1μL于100％DMSO中)，随后加入于测定缓冲液中的30μLHNE(含有0.01％Triton(商标)X-100清洁剂)。测定缓冲液的组成：100mM三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS，pH 7.5)以及500mM NaCl。将酶和化合物在室温培养15分钟。然后加入于测定缓冲液中的30μL底物。将测定混合物在室温培养30分钟。培养期间，HNE酶和底物的浓度分别为1.7nM和100μM。然后通过加入60μL终止液(140mM乙酸，200mM单氯乙酸钠，60mM醋酸钠，pH 4.3)使测定终止。在Wallac 1420 Victor 2仪器上测量荧光，该仪器的设置为：激发为380nM，发射为460nM。使用模型205，利用Xlfit曲线拟合法(Xlfit curve fitting)确定IC50值。
当在上述筛选中测试时，对于抑制人嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性，实施例化合物的IC50值小于30μM(微摩尔浓度)，这表明本发明化合物如所预期那样具有有用的治疗性质。下表中显示了样品结果：
化合物   对人嗜中性白细胞弹性蛋白酶的抑制IC50(纳摩尔，nM)
  实施例1或1a   2.2
  实施例2   11
  实施例3   28
  实施例4   3.5
  实施例5   4.2
  实施例6   1.4

Claims (16)

1.选自以下的化合物或其任何一种的可药用盐：
6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
6-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
6-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；
4-(3-氰基苯基)-6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-环丙基-5-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺；和
6-(1-(4-氰基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其为6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐。
3.如权利要求2所述的化合物，其为6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺形式A。
4.如权利要求1所述的化合物，其为6-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其为6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其为6-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其为4-(3-氰基苯基)-6-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-环丙基-5-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其为6-(1-(4-氰基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺或其可药用盐。
9.制备如权利要求2至8任一项所述的化合物的方法。
10.药物组合物，其包含如权利要求1至8任一项所述的化合物或其可药用盐，以及可药用助剂、稀释剂或载体。
11.制备如权利要求10所述的药物组合物的方法，所述方法包括将如权利要求1至8任一项所述的化合物或其可药用盐与可药用助剂、稀释剂或载体混合。
12.如权利要求1至8任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗。
13.如权利要求1至8任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
14.如权利要求1至8中的任意一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途，所述疾病为：成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、支气管炎包括慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、哮喘包括顽固性哮喘、鼻炎、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性炎性反应综合征(SIRS)、慢性创伤、癌症、动脉粥样硬化、消化性溃疡、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或胃粘膜损伤。
15.治疗对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病症或者降低对嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病症风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如权利要求1至8中的任意一项所述的化合物或其可药用盐。
16.治疗炎性疾病或病症或者降低炎性疾病或病症风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如权利要求1至8中的任意一项所述的化合物或其可药用盐。
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