TW200924770A - Novel compounds 089 - Google Patents
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Description
200924770 六、發明說明: 【發明所屬·^技術領域3 發明領域 5 ❹ 10 15 Φ 本發明係關於2-°比"片酮(2-pyrazinone)衍生物,其製備 方法,含其之醫藥組成物及其於治療的用途。 C先前技術;1 發明背景 彈性蛋白酶(elastases)可能為體内最具破壞性的酵 素’其實際上可分解全部結締組織成分。彈性蛋白酶之蛋 白分解性降解的失控與許多病理狀態有關。絲胺酸蛋白酶 之胰凝乳蛋白酶成員的人類中性粒細胞彈性蛋白酶(hNE) 為儲存於嗜中性細胞之嗜苯胺(azurophilic)顆粒内的33仔 道耳頓酵素。嗜中性細胞内的NE濃度超過5毫克分子及已 測定其總細胞量高至3皮克。被激化時,NE被從顆粒迅速 釋入胞外空隙而其餘一部分則結合至嗜中性細胞的質膜 (凊看Kawabat等人 ’ 2002,Eur. J. Pharmacol. 451,1〜10)。 NE的主要細胞内生理功能為分解被嗜中性細胞吞噬的異 源性有機顆粒’同時胞外彈性蛋白酶的主要標的為彈性蛋 白(Janoff和 Scherer,1968,J. Exp. Med. 128,1137〜1155)。 與其他蛋白酶(例如蛋白酶3)比較由於NE可分解幾乎全部 的細胞外基質和關鍵胞質蛋白因此具有其獨特性(請看 Kawabat荨人 ’ 2002,Eur. J. Pharmacol. 451,1〜10)。其可 廣泛分解細胞外基質蛋白例如彈性蛋白、第3和4型膠原蛋 白、層黏蛋白、纖黏蛋白、細胞活素等(Ohbayashi,H.,202, 20 200924770
Expert Opin. Investig. Drugs,11 ’ 965〜980)。NE為見於慢 性肺病包括上皮細胞損傷的主要共同介質(Stockley,R.A. 1994,Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150,109~113)。 幾乎40年前已經由Laurell和Eriksson有關缺乏血清a i-5 抗胰蛋白酶之慢性氣管阻塞和肺氣腫的報告證實ΝΕ的破 壞性角色(Laurell和 Eriksson,1963,Scand. J. Clin. Invest. 15 ’ 132~140)。其後q: r抗胰蛋白酶被測定為是人類NE的 最重要内源性抑制劑。人類ΝΕ和内源性抗蛋白酶間的不平 衡被認為會導致人類肺組織内過量的ΝΕ,其被認為是慢性 10 阻塞性肺炎(COPD)的一種主要病原性因素。過量的人類ΝΕ 將出現明顯的破壞性剖面及迅速破壞正常肺臟結構,接著 使呼吸道呈現常見於肺氣腫的不可逆性擴張。此將增加嗜 中性細胞匯聚入肺臟而增加彈性蛋白酶的負擔及α r蛋白 酶抑制劑缺失小白鼠的肺氣M(Cavarra等人,1996,Lab. 15 Invest. 75,273-280)。肺泡沖洗液内含有較高濃度ΝΕ-α ! 蛋白酶抑制劑複合物的個體與較低者比較顯示加速肺功能 的明顯降低(Betsuyaku 等人 ’ 2000,ReSpirati〇n 67, 261〜267)。經由氣管將人類ΝΕ灌注入大鼠將導致肺出血、 急性期的嗜中性細胞積聚及慢性期的肺氣腫性變化(Karaki 20 等人,2002,Am. J· Resp. Crit· Care Med. 166,496〜500) 〇 研究顯示藉由NE抑制劑的預處理可抑制倉鼠内ne導致的 急性期肺氣腫和肺出jk(Fujie等人,1999,Inflamm. Res. 48 , 160〜167) 〇 嗜中性細胞為主的氣管發炎以及氣管的黏膜阻塞包括 200924770 纖維囊腫和慢性支氣管炎為COPD的主要病理特徵。NE損 害黏液蛋白的產生而導致氣管的黏液蛋白阻塞。據報告NE 可增強主要呼吸道黏蛋白基因MUC5AC的表現(Fischer, B. Μ. & Voynow 2002,Am. J. Respir. Cell Biol. 26,447〜452)。 5 NE喷霧投予天竺鼠時在接觸20分鐘内可產生廣泛性的上 皮損傷(Suzuki等人,1996,Am. J. Resp. Crit. Care Med. 153 ’ 1405~1411)。此外NE可減少體外人類呼吸道上皮的纖 毛擺動頻率(Smallman等人,1984,Thorax 39,663~667) 其與COPD患者所見降低黏液纖毛清除率具有一致性 10 (Currie等人,1984,Thorax 42,126〜130)。將NE灌注入氣 管將導致倉鼠黏液腺的增生(Lucey等人,1985,Am. Resp. Crit. CareMed. 132,362~366)。NE在氣喘的黏膜過度分泌 中亦扮演某種角色。在致敏原敏化天竺鼠急性氣喘模式中 NE抑制劑可阻止杯狀細胞的去顆粒化作用及黏膜的過度 15 分泌(Nadel等人,1999,Eur_ Resp. J. 13,190~196)。 NE在肺纖維化疾病的病因中亦顯示扮演某種角色。肺 纖維化病人將增加血清中的NE-a 1蛋白酶抑制劑複合物, 其與這些病人的臨床參數有關(Yamanouchi等人,1998,Eur. Resp. J. 11,120~125)。在人類肺纖維化疾病的鼠模式中, 20 NE抑制劑可減少博萊黴素誘發的肺纖維化疾病(Taooka等 人,1997,Am. J. Resp. Crit. Care Med. 156,260~265)。此 外研究人員發現NE缺乏小白鼠對博萊黴素誘發的肺纖維 化疾病具有抵抗力(Dunsmore等人,2001,Chest 120, 35S~36S)。已發現惡化成急性呼吸窘迫综合症(ARDS)的病 200924770 人將增加胞質NE濃度而證明NE在早期ARDS病因中具有重 要性(Donnelly等人,1995,Am. J. Res. Crit. Care Med. 151,428~1433)。肺癌患部有較多的抗蛋白酶及NE與抗蛋 白酶的複合物(Marchandise等人,1989,Eur. Resp. J. 2, 5 623~629)。最近的研究顯示NE基因之啟動區内的多態性與 肺癌惡化有關(Taniguchi等人,2002 ’ Clin. Cancer Res. 8, 1115〜1120)。 内毒素造成實驗動物的急性肺損傷將伴隨NE濃度的 上升(Kawabata等人,1999,Am. J. Resp. Crit. Care 161, ❹ 10 2013〜2018)。小白鼠氣管内注入脂多醣所導致的急性肺發 炎顯示可增強明顯被NE抑制劑所抑制之肺泡沖洗液内的 NE活性(Fujie等人,1999,Eur. J. Pharmacol. 374,117〜 , 125 ; Yasui等人,1995,Eur_ Resp. J· 8,1293~1299)。NE 在離體灌流兔肺内腫瘤壞死因子a (TNFa )和乙酸肉苴蔻 15 巴豆醇(PMA)所造成嗜中性細胞誘發肺微血管滲透性增加 之急性肺損傷模式中扮演重要角色(Miyazaki等人,1998,
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157,89〜94)。 ® 已認為NE在野百合驗(monocrotaline)誘發的肺血管壁 增厚及心臟肥大中扮演某種角色(Molteni等人,1989, 20 Biochemical Pharmacol. 38,2411~2419)。絲胺酸彈性蛋白 酶抑制劑可逆轉野百合鹼誘發的肺部高血壓及重塑大鼠的 肺動脈(Cowan等人,2000,Nature Medicine 6,698〜702)。 最近的試驗已顯示屬於NE或血管彈性蛋白酶的絲胺酸彈 性蛋白酶在抽煙誘發天竺鼠的小肺動脈肌性化上具有重要 6 200924770 性(Wright等人,2002,Am. J. Respir. Crit· Care Med. 166, 954-960) ° NE在實驗性腦缺血傷害(shimakura等人,2000,Brain Research 858, 55〜60)、缺血/再灌注肺損傷(Kishima等人, 5 1998 ’ Ann· Thorac. Surg. 65,913~918)和大鼠心臟的心肌 缺血症(Tiefenbacher 等人,1997,Eur. J. Physiol. 433, 563~570)中扮演關鍵角色。人類胞質内的NE濃度在炎症性 腸病例如克隆氏症(Crohn’s disease)和潰瘍性大腸炎中明顯 高於正常值(Adeyemi等人,1985,Gut 26,1306~ 1311)。 10 此外NE亦被認為與風濕性關節炎的病因有關(Adeyemi等 人,1986 ’ Rheumatol. Int. 6 ’ 57)。NE抑制劑可抑制膠原 蛋白所誘發的小白鼠關節炎(Kakimoto等人,1995,Cellular Immunol. 165 > 26-32) ° 因此,已知人類NE為一種最具破壞性的絲胺酸蛋白酶 15 及已認為與各種的炎症性疾病有關。人類NE的重要内源性 抑制劑為抗胰蛋白酶。人類NE和抗蛋白酶間的不平衡 被認為會導致過量的人類NE而造成無法控制的組織破 壞。由於被氧化劑例如抽煙不活化或導因於基因缺陷無法 產生足夠血清濃度而減少可用的a r抗胰蛋白酶均可能造 20 成蛋白酶/抗蛋白酶的不平衡。已證明人類NE與許多疾病例 如肺氣腫、肺纖維化症、成人的急性呼吸窘迫症候群 (ARDS)、缺血再灌注損傷、類風濕性關節炎和肺部高血麇 的進展或惡化有關。 目前我們已揭示一群人類NE強效抑制劑的化合物以 7 200924770 及其在藥物動力學和物理性質上的優點。 【發明内容】 發明概要 根據本發明提供選自下列的化合物: 5 氰苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟 曱基)苯基]-3,4-二氫。比畊-2-甲醯胺; 6-[1-(4-氣苯基)-lH-吡唑-5-基]-5-曱基-3-氧-4-[3-(三氟 甲基)苯基]-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺; 6-[1-(5-氣吼啶-2-基)-1Η- °比唑-5-基]-5-甲基-3-氧 10 -4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺; 6-[1-(4-氰苯基)-3-甲基-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧 -4-[3-(三氟甲基)笨基]-3,4-二氫"比畊-2-甲醯胺; 4-(3-氰苯基)-6-[1-(4-氰苯基)-1Η-°比唑-5-基]-N-環丙基 -5-甲基-3-氧-3,4-二氫吡畊-2-曱醯胺;以及 15 6-(1-(4-氰苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-1H-咪嗤-2-基)-5- 甲基-3-氧-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫"比畊-2-曱醯胺; 或其任何一種的醫藥上可接受鹽類。 在一具體實施例中’該化合物為6-[1-(4-氰苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡 2〇 畊-2-甲醯胺;或其醫藥上可接受鹽類。 在一具體實施例中,該化合物為6-[1-(4-氣苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡 啡-2-甲醯胺;或其醫藥上可接受鹽類。 在一具體實施例中’該化合物為6-[1-(5-氣吡啶-2- 200924770 基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲萁。# 卜 土 乳_4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二祕2-甲醯胺;或其醫藥上可接受鹽類。 在。具體實施例中’該化合物為6-[1.(4·氰苯基)_3.甲 氧 _4_[3_d 二氣°终2_甲酿胺;或其醫藥上可接受鹽類。 氰苯it體2例中’該化合物為4·(3-氰苯基)-6—[1-(4-乳本基)應料·5'基]*環丙基4基1氧_34 。井-2-甲醯胺;或其醫藥上可接受鹽類。 , 10 15 參 20 mr,2'甲酿胺;或其醫藥上可接受鹽類。 實驗认⑻版軟體產生化合物的名稱。 相關的分子結構示於實例部分。 ㈣=一步提供製備上述—可接受 本發能為物構成 熟習本領域之技術者將瞭解本發明中的某些官能機例 9 200924770 如羥基或胺基可能需被保護基所保護。因此,製備上述化 合物可能涉及在一適當階段加入及/或移除一或多個保護 基。 官能基的保護和去保護已述於j·W.F. McOmie編輯 5 Plenum出版社(1973)的“有機化學的保護基,,以及T w
Greene和 p.G.M. Wuts,Wiley-Interscience( 1999)的“有機合 成的保護基”第三版。
上述化合物可被轉化成其醫藥上可接受鹽项n土巧 例如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、富馬酸、馬來 1〇酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、丙酮酸、琥珀酸、草酸、甲 磺酸或對甲笨磺酸的酸加成鹽。 將瞭解若存在異構型時本發明包括使用上述化合物的 全部幾何和光學異構物(包括構形異構物)及其〉昆合物。使用 Μ互變異構物及其混合物㈣成本發明的-態樣。
多形性可被定義為—特定化合物結晶成不同結晶變體 為=時此維持相同化學式的能力。—已知物質的多晶形物 ^ 4同方式相互連接的相同原子但具有影響一或多 性箸理㈣如溶解速率、魅、總體密度、穩定性、流動 2。定化學類似物。當描迷本發明的-特 “ 用的多日日形物,,、“結晶變體,,、“結晶型”、 曰曰型和“(結晶物)型,,等名詞均具有相同的意義。 Λ*體實施例中’本發明提供被稱為八型6 [1(4氰 基“--基]j甲基-3-氧-4-[Η三氟甲基)笨 ,_—氧°㈣'2-甲醯胺及特徵為在8.0、15.9和17.8。20 10 200924770 具有特異性尖峰之χ射線粉末繞射(XPRD)模式的結晶變體 以及其中係利用CllKa射線測定該xpRD模式。
在另-具體實施例中’本發明提供被稱為八型6 [卜& 氰苯基)-1H-吼唑-5-基]-5_甲基冬氧_4_[3_(三氟甲基)苯 5基]-3,4-二氫0比啡_2_甲醯胺及特徵為在7.4、8.0、1〇.7、15 9、 16*2、17·6、17·8、21·6、22·8和24.9°26» 具有特異性尖峰之 X射線粉末繞射(XPRD)模式的結晶變體以及其中係利用 CuKa射線測定該XPRD模式。 在另一具體實施例中,本發明提供被稱為A型6 [1_(4_ Π)氰苯基)-1Η-α比唑-5-基]_5_甲基冬氧_4_[3_(三氟甲基)苯 基]-3,4-二氫心井_2·甲酿胺及具有實質上與第】圖相同乂射 線粉末繞射(XPRD)模式之特徵的結晶變體以及其中係利 用CuKa射線測定該XPrd模式。 在另-具體實施例中,本發明提供被稱為㈣印普 15氰苯基比。坐-5-基]_5_甲基_3_氧_4♦(三a甲基)苯基] -3’4-一氫t井_2_甲酿胺及特徵為在18 〇、18 2和具 有特異性尖峰之χ縣粉末繞難式的結晶變體。 在另-具體實施例中’本發明提供被稱為㈣叫⑷ 氛苯基)-mm基π甲基_3氧伟(三氟甲基)苯 20基]-3,4-二氫。终2_曱酿胺及特徵為在125、143、心、 15·7、17·5 ' 18’〇、18 2、18 8、22 2和 % "Μ 具有特異性 尖峰之X射線粉末繞射料的結晶變體。 在另—具體實施例中,本發明提供被稱為㈣印斗 氰苯基)-1Η-π比0坐_5_其1 ς w 1 γ 坐5基]-5-甲基-3_氧_4-[3-(三氟甲基)苯 11 200924770 基]-3,4-二1^井-2-甲醯胺及具有實質上與第2圖相同χ射 線粉末繞射模式之特徵的結晶變體。 在另一具體實施例中,本發明提供被稱為(:型6 [1(4_ 氛苯基)-1Η_吼唾-5-基]-5-甲基氧_4_[3_(三氟甲基)苯 5基]_3,4-二氫吡啡—2-甲醯胺及特徵為在7.6、2〇.1和22.9。20 具有特異性尖峰之X射線粉末繞射模式的結晶變體。 在另一具體實施例中,本發明提供被稱為CS6_[H4_
氣苯基)-1HH5-基]-5-甲基_3_氧_4_[3_(三氟甲基)苯 基]-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺及特徵為在7 6、8 6、1〇 7、i2」、 Q 10 、Π.1、20.1、20.2、22.7和22.9。20 具有特異性尖峰之 X射線粉末繞射模式的結晶變體。 在另一具體實施例中,本發明提供被稱為CS6 [1_(4_ 氰苯基)-lHH5-基]-5-曱基_3_氧_4_[3_(三氟甲基)苯 基]_3,4-二氣吼喷-2-曱酿胺及具有實質上與第3圖相同乂射 15 線粉末繞射模式之特徵的結晶變體。 在另一具體實施例中,本發明提供被稱為1)型6_[1_(4_ 氰苯基)-1Η-吡唑-5-基]甲基!氧_4_[3_(三氟甲基)苯 〇 基]-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺及特徵為在7 4、1〇 6和18 2。20 具有特異性尖峰之X射線粉末繞射模式的結晶變體。 2〇 在另一具體實施例中,本發明提供被稱為D型6-[1-(4_ 氰苯基HH- α比吐-5-基]-5·甲基_3_氧_4_[3 (三氣甲基)笨 基]-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺及特徵為在74、1〇 6、17 3、 18.2、18.5、21.4、22.8、23.卜 24.8和24·9°2Θ 具有特異性 尖峰之X射線粉末繞射模式的結晶變體。 12 200924770 在另一具體實施例中,本發明提供被稱為D型6-[l-(4-氰苯基HH-吼唑_5_基]_5_曱基_3_氧_4_[3_(三氟甲基)苯 基]-3’4-二氫吡啡甲醯胺及具有實質上與第4圖相同X射 線粉末繞射模式之特徵的結晶變體。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 在另一具體實施例中,本發明提供被稱為£型6 [1(4_ 氰苯基)-1H-吡唑_5_基]_5_曱基_3_氧_4_[3_(三氟甲基)苯 基]-3,4-二氫吼畊·2_甲醯胺及特徵為在7 4、1〇1和19 〇。20 具有特異性尖峰之X射線粉末繞射模式的結晶變體。 在另一具體實施例中,本發明提供被稱為 氰苯基)-1Η-吡唑_5_基]_5_甲基_3_氧_4_[3_(三氟甲基)苯 基]-3,4-二氫吨畊_2_甲醯胺及特徵為在6 9、7 4、1〇]、14 7、 15·0、15·7、16.4、19.0和22.5°2Θ具有特異性尖峰之χ射線 粉末繞射模式的結晶變體。 在另一具體實施例中,本發明提供被稱為Ε型6-[1-(4-氰笨基)-1Η-吡唑_5_基]_5_甲基_3_氧_4_[3_(三氟甲基)苯 基]-3,4-二氫吡畊甲醯胺及具有實質上與第5圖相同X射 線粉末繞射模式之特徵的結晶變體。 將暸解X射線粉末繞射(XPRD)模式内尖峰的相對強度 可根據受測樣本的方向及使用儀器的類型和設定而不同, 因而此處的XPRD軌跡強度僅為說明用途而非用於絕對性 的比較。 本發明的結晶變體或晶型較佳為實質上純化,意即 6-[1-(4-氰苯基比唑_5_基]_5-甲基_3_氧_4-[3-(三氟甲基) 苯基]-3,4-二氫吡畊_2_甲醯胺化合物的結晶變體或晶型含 13 200924770 有低於ίο% ’較佳為低於5%、較佳為低於挪、較佳為低於 1%重量比的雜質以及該化合物的其他結晶變體或晶型。 因此’在一具體實施例中,本發明提供被稱為A型 ^H4-氰苯基)-1Hn5_基]_5甲基_3氧_4_[3(三氟甲基) 5苯基]-3,4-二氫料_2_甲酿胺及特徵為在8 〇、15 9和17 8 2 0具有特異性尖峰之X射線粉末繞射(xpRD)模式的實質純 化結晶變體以及其中係利用Cu κ α射線職該xpRD模式。 在另一具體實施例中,本發明提供被稱為A型6-[1-(4_ 氰苯基)-1H-吼唾_5_基]_5_甲基冬氧_4_[3 (三氣甲基)苯 10基]-3,4-二氫吡畊-2—甲醯胺及特徵為在7.4、8.0、1〇.7、15.9、 16.2、17.6、17.8、21.6、22.8和24.91Θ 具有特異性尖峰之 X射線粉末繞射(XPRD)模式的實質純化結晶變體以及其中 係利用CuKa射線測定該xprd模式。 在另一具體實施例中,本發明提供被稱為八型6 [1_(4_ 15氰苯基)-1Η·吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯 基]-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺及具有實質上與第i圖相同乂射 線粉末繞射(XPRD)模式之特徵的實質純化結晶變體以及 其中係利用CuKa射線測定該XPRD模式。 當6-[1-(4-氰苯基)-1Η-π*〇坐-5-基]-5-甲基-3-氧_4-[3-(三 20氟甲基)苯基]-3,4-二氫°比嘴-2-甲醯胺在約5〇至6〇°c被結晶 或從N,N-二曱基乙醯胺或曱基異丁酮再結晶時,a型 6_[1-(4-氰苯基HH-吡唑_5_基]-5_曱基-3-氧_4_[3-(三氟甲基) 苯基]-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺可被重複地製造。藉由χ射線 粉末繞射法測量時可獲得基本上100%結晶的A型結晶粉 200924770 末微差掃描熱量法(DSC)顯示八型^ [♦氛苯基比 吐-5-基]-5-甲基_3_氧_4_[3_(三氟甲基)苯基]_3,4二氫 -2-甲醯胺為在27代發生轉及高峰幻饥的高炼點固 體A里6 [1-(4-氰苯基)_1H_吼嗤_5基]_5甲基氧 5 4 [3 (一敗曱基)笨基]_3,4二氫η比喷甲醯胺為非吸水 性,其在25t:的〇至80%相對濕度_)下具有<〇 2重量 吸水量。 當化合物在環境條件下被漿化於水中時可形成B型 6-[1-(4-氰苯基HH_㈣_5_基]_5_甲基各氧_4例三敦甲基) 10苯基]-3,4-二氫吼嘴_2_甲酿胺。B型為在26代發生溶解及高 峰在26η:的高熔點固體。其可再結晶形成a型及隨後在約 270°C再次發生熔解。;8型6例4_氰苯基)_1h ^_5基]_5· 甲基-3-氧-4-[3-(二氣甲基)苯基p3 4二氫。比。井_2甲酿胺為 非吸水性,其在25。(:的0至80%相對濕度(RH)下具有<〇 2重 15 量%的吸水量。 當化合物在環境條件下從曱醇被結晶或再結晶時可形 成C型6-[1-(4-氰苯基)-lH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三 氟甲基)苯基]-3,4-二氫η比》井-2-甲酿胺。 當化合物在環境條件下被漿化於水中時可形成〇型 20 6_[1_(4_氰苯基吡唑-5-基]-5-曱基-3-氧-4-[3-(三氟甲基) 苯基]-3,4-二氫吡畊-2-甲酿胺。由於ο型在21〇。〇的加熱過程 中被轉化成Α型因此仍未測定出其熔點。 當化合物被漿化於羥丙基甲基纖維素(HPMC)/水例如 在環境條件下於0.5% HPMC/水中時可形成e型卜卜…氰苯 15 200924770 基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺。由於E型6-[l-(4-氰苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-曱基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫。比畊-2-甲 醯胺在約220°C的加熱過程中被轉化成A型因此仍未測定出 5 其溶點。 當任何A至E型6-[1-(4-氰苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基 -3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吼畊-2-甲醯胺被加熱 時,在熔解或如上述被轉化至固態之前未發現溶劑耗損或 任何其他的熱能變化。 10 利用此處所述的方法,可藉由小、中或大規模合成法 重複地製造A型6-[1-(4-氰苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧 -4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡畊-2-曱醯胺。 A型6-[1-(4-氰苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-曱基-3-氧 -4-[3-(三氟曱基)苯基]-3,4-二氫吡畊-2-曱醯胺具有極佳和 15 高度有利的固態性質。其具有高度結晶性、非吸水性,以 及在低於260°C時具有熱穩定性,並且在熔解之前無溶劑耗 損或任何其他的熱能變化。 在一態樣中,本發明提供A型6-[1-(4-氰苯基)-1Η-吼唑 -5-基]-5-曱基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡畊-2-20 甲醯胺。 在進一步態樣中,本發明提供製備A型6-[1-(4-氰苯 基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡畊-2-甲醢胺的方法。因此,在一態樣中,本發明提 供從N,N-二甲基乙醯胺的結晶或再結晶製備A型6-[1-(4-氰 16 200924770 苯基)·1Η-"比唑基]_5_甲基-3-氧·4-[3-(三氟f基)苯 基]-3,4-二氫t井_2_甲醯胺的方法。在另一態樣中本發明 ; 提供從1^異丁酮的結晶或再結晶製備A型叫(4·氰苯 基)/η-"比唾_5_基]_5_甲基_3氧_4_[3 (三氣甲基)苯基m 5二氫吡啡-2-甲醯胺的方法。 列舉於上述的化合物及其醫藥上可接受鹽類具有藥物 的活性,特別可作為絲胺酸蛋白酶例如蛋白酶3和姨彈性蛋 ❹ 自酶及特職人類嗜巾性細胞賴蛋自_婦劑,以及 因此可用於治療或預防炎症性疾病和病症。 10 列舉於上述的化合物及其醫藥上可接受鹽類可被用於 治療例如氣管阻塞的呼吸道疾病包括:氣喘包括支氣管、 過敏性、内因性、外因性、運動誘發、藥物誘發(包括阿斯 匹靈和NSAID)和粉塵誘發性氣喘,其為間歇性或持續性和 各種的嚴重程度,以及其他原因的氣管過度反應;慢性阻 15塞性肺炎(COPD);支氣管炎,包括感染性和嗜酸性支氣管 Ο 炎;肺氣腫;支氣管擴張症;纖維囊腫;肉樣瘤病;農夫 肺和相關疾病;過敏性肺炎;肺部纖維化,包括隱原性致 纖維性肺泡炎、自發性間質性肺炎、纖維化併發症抗腫瘤 療法以及慢性感染包括結核病和黴菌症以及其他真菌感 20染;肺移植性併發症;肺血管系的血管性和血栓性疾病, 以及肺高血壓;鎮咳活性包括治療與氣管炎症和分泌疾病 有關的慢性咳嗽,以及醫源性咳嗷;急性和慢性鼻炎包括 藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎;常年性和季節性過敏性鼻 炎包括神經性鼻炎(花粉熱);鼻息肉症;急性病毒感染包括 17 200924770 感s,以及呼吸道融合病毒、流感病毒、冠狀病毒(包括 SARS)和腺病毒的感染。 列舉於上述的化合物及其醫藥上可接受鹽類亦可被用 於治療骨和關節疾病例如與或包括原發性和次發性骨關節 5炎/退化性關節炎有關的關節炎病,例如先天性親關節發育 不全;頸和腰椎脊髓炎,以及下背部和頸部疼痛;風濕性 關節炎和斯蒂爾病(Still’s disease);血清陰性脊柱關節病包 括僵直性脊趙乂、乾癖性關即炎、反應性關節炎和未分類 的脊柱關節病;感染性關節炎和其他感染相關的關節病以 ❹ 10及月路異常例如結核病包括波特氏病(Potts’ disease)和結核 性風濕病(Poncet’s syndrome);急性和慢性結晶誘發滑膜炎 包括尿酸鹽痛風、焦磷酸鈣沈積病及磷灰石鈣相關肌腱 - k、滑囊炎和滑膜炎,貝西氏症(Behcet’s disease);原發性 和次發性修格蘭氏病(Sjogren’s);全身性硬化症和侷限性硬 15皮症;全身性紅斑狼瘡、混合型結締組織疾病,以及未分 類結締組織病;炎性肌病包括皮肌炎和多發性肌炎;風濕 〇 性多肌痛症;幼年型關節炎包括任何關節分佈和相關症狀 的特發性炎性關節病,以及風濕熱和其全身性併發症;血 管炎包括巨細胞性動脈炎、川崎氏(Takayasu)動脈炎、 20 Churg_Strauss症候群 '結節狀多動脈炎、微小多動脈炎, 以及與病毒感染、過敏反應、冷凝球蛋白和副蛋白(paraproteins) 有 關的血管炎; 下背部疼痛; 家族性地中海熱、
Muckle-Wells症候群,以及家族性愛爾蘭熱、菊池病 (Kikuchi disease);藥物誘發的關節痛、肌腱炎和肌病。 18 200924770 5 ❹ 10 15 ❹ 20 列舉於上述的化合物及其醫藥上可接受鹽類亦可被用 於治療導因於傷害[例如運動損傷]或疾病的疼痛及肌肉骨 路^病的結締組織重塑:關節病(例如類風濕性關節炎、骨 關節炎、痛風或晶體性關節病);其他關節病(例如椎間盤退 化或顳顯關節退化症);骨質重塑病(例如骨質疏鬆症、匕⑽ 氏症或骨壞死症);多發性軟骨炎;硬皮病;混合型結締組 織疾病;脊柱關節病或牙周的疾病(例如牙周病)。 列舉於上述的化合物及其醫藥上可接受鹽類亦可被用 於治療皮膚病例如牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎 或其他濕疹性皮膚炎,以及遲發性過敏反應;植物性和光 敏性皮膚炎;脂漏性皮膚炎、皰疹樣皮膚炎、扁平苔癖、 硬化萎縮性苔癬、壞疽性膿皮症、皮膚類肉瘤、盤形紅斑 性狼瘡、天皰瘡(pemphigus)、類天皰瘡、大皰性表皮鬆解 症(epidermolysis bullosa)、蓴麻疹、血管性水腫、血管炎、 毒性紅斑、皮膚嗜酸性細胞增多症、局部性禿髮、典型雄 性禿、Sweet症候群、Weber-Christian症候群、多形性紅斑. 感染和非感染的蜂窩性組織炎;脂膜炎(panniculitis);皮膚 淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌和其他分化異常病變;藥物誘 發的疾病包括固定性藥疹。 列舉於上述的化合物及其醫藥上可接受鹽類亦可被用 於治療眼睛的疾病例如臉炎;結膜炎包括常年性和春季型 過敏性結膜炎;虹膜炎;前和後葡萄膜炎;脈絡膜炎;自 體免疫疾病;影響視網膜的退化性或炎性疾病;眼球炎包 括交感神經性眼球炎;肉樣瘤病;包括病毒、真菌和細菌 19 200924770 的感染。 列舉於上述的化合物及其醫藥上可接受鹽類亦可被用 於治療胃腸道的疾病例如舌炎、齒齦炎、牙周病;食道炎 包括逆流性食道炎;嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多症= 5隆氏症(Crohn’s disease);結腸炎包括潰癌性結腸炎、直腸 炎、肛門瘙癢;乳糜瀉(c〇eliac disease)、激躁性腸炎、非 發炎性腹渴,以及影響腸胃遠端的食物相關過敏症(例如偏 頭痛、鼻炎或氣喘)。 列舉於上述的化合物及其醫藥上可接受鹽類亦可被用 〇 1〇於治療心血管系統的疾病例如影響冠狀和末稍循環的動脈 粥樣硬化症;心包炎;心肌炎、炎症和自體免疫性心肌病 包括心肌類肉瘤病;缺血再灌注損傷;心内膜炎、心賴 炎,和包括感染性的主動脈炎(例如梅毒性);血管炎;近端 和末猶靜脈的疾病包括靜脈炎和血栓症包括深靜脈检塞和 15 靜脈曲張的併發症。 列舉於上述的化合物及其醫藥上可接受鹽類亦可被用 於腫瘤學例如於治療常見癌症包括前列腺癌、乳癌、肺癌、 ❹ 卵巢癌、騰臟癌、大腸癌和結腸癌、胃癌、皮膚癌和腦瘤, 以及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增殖系統的惡性腫瘤例 20如何傑金氏病(Hodgkin,s)和非何傑金氏淋巴瘤;包括預防 和療轉移性疾病和復發性腫瘤,以及副腫瘤症候群。 明確而言’列舉於上料化合物及其醫藥上可接受鹽 類可被用於治療成人急性呼吸窘迫症候群(ARDs)、纖維囊 肢、肺氣腫、支氣管炎包括慢性支氣管炎、支氣管擴張症、 20 200924770 慢性阻塞性肺炎(CQPD)、肺部高血壓、氣喘包括性氣 喘、鼻炎、牛皮癬、缺血再灌注損傷、類風濕關節炎 '骨 關節炎、全身性炎症反應綜合症(SIRS)、慢性傷口、癌症、 動脈粥樣硬化症、消化性潰瘍、克隆氏症、潰瘍性結腸炎 5 和胃黏膜損傷。
更明確而言,列舉於上述的化合物及其醫藥上可接受 鹽類可被用於治療慢性阻塞性肺炎仰⑽、纖維囊趙、支 氣管擴張症、氣喘和鼻炎。 又更明確而言,列舉於上述的化合物及其醫藥上可接 1〇受鹽類可被用於治療慢性阻塞性肺炎(C0PD)。 又更明確而言,列舉於上述的化合物及其醫藥上可接 受鹽類可被用於治療纖維囊腫。 又更明確而言,列舉於上述的化合物及其醫藥上可接 受鹽類可被用於治療支氣管擴張症。 因此’本發明提供列舉於上文所定義化合物或其醫藥 上可接受鹽類或其型於治療的用途。 在進一步態樣中,本發明提供6_[1(4氰苯基)m η比唾 -5-基]-5-甲基各氧_4识三氣甲基)苯基]_3 4二氣対上 甲醯胺或其醫藥上可接受鹽類於治療的用途。 在進步態樣中,本發明提供Α型6-[1-(4-氰苯基)_1Η_ 吧唾_5_基]_5H3|4‘[3 (三氟甲基)苯基]Κ二氣。比 畊-2-甲醯胺於治療的用途。 口比 在進步態樣中,本發明提供Β型6-[1-(4-氰苯基ΗΗ_ °比°坐_5·基]I甲基-3-氧邻三氣甲基)苯基]从二 21 200924770 畊-2-曱醯胺於治療的用途β 在進一步態樣中,本發明提供上文中所列舉化合物或 其醫藥上可接受鹽類或其型於製造用於治療之藥物的用 途。 5 纟進一步態樣中’本發明提供上文中所列舉化合物或 其醫藥上可接受鹽類或其型於製造用於治療能受益於調節 嗜中性細胞彈性蛋白酶活性之人類疾病或病症之藥物的用 途。 在進-步態樣中,本發明提供上文中所列舉化合物或 〇 10其醫藥上可接受鹽類或其型於製造用於治療炎症性疾病或 病症之藥物的用途。 在進-步態樣中,本發明提供上文所定義6识4氛笨 基)^Η-吼唾-5-基]-5-甲基_3·氧邻_(三氣甲基)苯基]_3 4_ 二氫。终2-甲醯胺或其醫藥上可接受鹽類於製造用於治冑 15 炎症性疾病或病症之藥物的用途。 在進-步態樣中,本發明提供上文所定義八型6 [1_(4_ 氰苯基)-1Η-吡唑-5-基]_5_甲基各氧_4 [3 (三氟曱基)苯 〇 基]_3,4-二氫心井-2-甲酿胺於製造用於治療炎症性疾病或 病症之藥物的用途。 2〇 在進一步態樣中,本發明提供上文所定義Β型叫⑷ 氰苯基)-1Η-»比唾-5-基[5_曱基·3_氧_4 [3 (三 基]-3,4^氫吼併1甲酿胺於製造用於治療炎症性赫或 病症之藥物的用途。 在進-步態樣中,本發明提供上文中所列舉化合物或 22 200924770 5 10 15 ❹ 20 其醫藥上可接受鹽類或其型於製造用於治療成人急性呼吸 窘迫症候群(ARDS)、纖維囊腫、肺氣腫、支氣管炎包括慢 性支氣官炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺炎(COPD)、肺 部高血壓、氣喘包括頑固性氣喘、鼻炎、牛皮癬、缺血再 灌注損傷、類風關節炎、骨關節炎、全身性炎症反應綜 合症(SIRS)、慢性傷口、癌症、動脈粥樣硬化症、消化性 潰瘍、克隆氏症、㈣性結腸炎和胃黏膜損傷之藥物的用 途0 錢-步態樣中’本發明提供上文中所列舉化合物或 其醫樂上可接受鐘或其型於製造祕轉慢性阻塞性肺 炎(COPD)之藥物的用途。 在進-步態樣中,本發明提供上文所定義6仰氛苯 基HH-蛛5_基]_5•曱基m[3·(三氟甲基)笨紐4_ 二氫》终2-甲醯胺或其醫藥上可接受鹽類於製造用於治療 慢性阻塞性肺炎(COPD)之藥物的用途。 在進—步態樣中’本發明提供上文所定義_识1 氰苯基)-m-吡唑·5_基]_5_甲基净氧冰[3 (三氟甲基)苯 基>3,4-二氫t井_2_甲酿胺於製造用於治療慢性阻雜肺 炎(COPD)之藥物的用途。 在進一步態樣中,本發明提供上文所定義她识4_ 亂苯基1H_ °比唾·5·基]I甲基·3·氧邻-(三氟甲基)苯 基]-3’4-二氫料_2_甲醯胺於製造用㈣療慢錄雜肺 炎(COPD)之藥物的用途。 在進一步態樣中,本發明提供上文中所列舉化合物或 23 200924770 中性細胞彈性蛋 其醫藥上可接受鹽類於治療受益於調節嗜 白酶活性的人類疾病或病症。 在進-步態樣中,本發明提供上文中所列舉化合物或 其醫藥上可接受鹽類於治療炎症性疾病或病症。 5 在進—步祕中,本發明提供上文所定義6_[H4_氛苯 基)_1H-°比唾―5·基]_5—甲基'3-氧邻_(三氟甲基)苯基]_34_ 二氫則甲祕或其㈣上可接受義於治療炎症性疾 ❹ 1〇 在進一步態樣中,本發明提供上文所定義A型6仆(4_ 10氰苯基MHK5-基]-5-甲基_3_氧邻·(三氟甲基)苯 基二氫__2•甲義以治療炎症性疾病或病症。 在進一步態樣中,本發明提供上文所定義抑6 [1(4_ 氪苯基HH-吡唑-5-基]_5_甲基冬氧邻(三氟甲基)苯 Μ基]_3’4,二氫制^·2_甲醯胺以治療炎症性疾病或病症。 15 錢—步態樣中’本發明提供上文中所列舉化合物或
、醫藥上可接爻鹽類於治療成人急性呼吸窘迫症候群 (ARDS)、纖維囊腫、肺氣腫、支氣管炎包括慢性支氣管炎、 支氣管擴張症、慢性阻塞性肺炎(C()PD)、肺部高血壓、氣 喘包括頑固性氣喘、鼻炎、牛皮癬、缺血再灌注損傷、類 20風濕關節炎、骨關節炎、全身性炎症反應綜合症(sirs)、 慢性傷口、癌症、動脈粥樣硬化症、消化性潰瘍、克隆氏 症、潰瘍性結腸炎和胃黏膜損傷。 在進一步態樣中,本發明提供上文令所列舉化合物或 其醫藥上可接受鹽類於治療慢性阻塞性肺炎(C〇pD)。 24 200924770 在進-步態樣中,本發明提供上 基)-1Η_°Μ·5—基K甲基_3_氡邻_ &義Η1*氰笨 二氫。终2-甲_或其㈣上可接受基)苯細,4-性肺炎(COPD)。 *頰於治療慢性阻塞 5 15 ❹ 20 在進一步態樣中,本發明提供 氰苯基)-1Η-吡唑 _5_ 基 ^^aA^6_[1'(4- (COPD)。 I甲酿胺以治療慢性阻塞性肺炎 在進—步態樣中,本發 氰笨基MH-吡嗅_5其] < 杈供上文所定義B型6-[1-(4- 基以二氣”2基I甲基_3-氧姆以 (COPD)。 f m療慢性阻塞性肺炎 在本發明的内文中, 包括“預防性'‘‘治療1非另有說明否則“治療,,一詞亦 預防特別指治療先二 =地詞亦應依此推論。 危險的病人。患有形成特2染或可能罹患疾病或病症之 包括具有該疾病或病症之病症之危險的病人通常 檢鐘定特Μ軸該料相或已减因試驗或筛 鹽類於治療舉化合物或其醫藥上可接受 活性之疾病或病症危險的性細胞彈性蛋白酶 ::量化合物藥上可接心=::= 或降低炎症性疾病或病 本發明又it-步提㈣於治療 25 200924770 症危險的方法,其包含將上文中所列舉的有效量化合物或 其醫藥上可接受鹽類或其型投予至需要的病人。 本發明又進一步提供用於治療或降低炎症性疾病或病 症危險的方法,其包含將上文所定義的有效量6-[1-(4-氰苯 5 基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡啡-2-甲醯胺或其醫藥上可接受鹽類投予至需要的病 人0 本發明又進一步提供用於治療或降低炎症性疾病或病 症危險的方法,其包含將上文所定義的有效量A型6-[1-(4-10 氰苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯 基]-3,4-二氫吡畊-2-曱醯胺投予至需要的病人。 本發明又進一步提供用於治療或降低炎症性疾病或病 症危險的方法,其包含將上文所定義的有效量B型6-[1-(4-氰苯基)-1Η-η比唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯 15 基]-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺投予至需要的病人。 本發明又進一步提供用於治療或降低成人急性呼吸窘 迫症候群(ARDS)、纖維囊腫、肺氣腫、支氣管炎包括慢性 支氣管炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺炎(COPD)、肺部 高血壓、氣喘包括頑固性氣喘、鼻炎、牛皮癣、缺血再灌 20 注損傷、類風濕關節炎、骨關節炎、全身性炎症反應綜合 症(SIRS)、慢性傷口、癌症、動脈粥樣硬化症、消化性潰 瘍、克隆氏症、潰瘍性結腸炎和胃黏膜損傷危險的方法, 其包含將上文中所列舉的有效量化合物或其醫藥上可接受 鹽類或其型投予至需要的病人。 200924770 本發月又進-步提供用於治療或降低慢性阻塞性肺炎 (COPD)危險的方法’其包含將上文中所列舉的有效量化合 物或其醫藥上可接受鹽類或其型投予至需要的病人。 本發明又進一步提供用於治療或降低慢性阻塞性肺炎 5 (COPD)危險的方法,其包含將上文所定義的有效量卜口· (4-氰苯基HH-H5_&]_5_甲基_3氧_4 [3 (三氟甲基)苯 基]-3,4-一氫吡畊_2-甲醯胺或其醫藥上可接受鹽類投予至 需要的病人。 本發明又進—步提供用於治療或降低慢性阻塞性肺炎 1〇 (COPD)危險的方法,纟包含將上文所定義的有效量a型 6-[1-(4-氰苯基)-11^比0坐_5_基]_5_甲基_3氧邻(三氣甲基) 苯基]-3,4-二氫吡畊_2_甲醯胺投予至需要的病人。 本發明又進一步提供用於治療或降低慢性阻塞性肺炎 (COPD)危險的方法’其包含將上文所定義的有效量b型 15 6-[1_(4_氰苯基)_1H-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基) 苯基]-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺投予至需要的病人。 上述用於治療的投藥劑量當然將視所使用化合物、投 藥模式、所欲治療和適用的疾病而定。本發明化合物的每 曰投藥劑量可介於從0.05至1〇〇毫克/公斤之間。 20 可單獨使用上述列舉的化合物或其醫藥上可接受鹽類 或其型,但通常以其化合物/鹽類/型(活性成分)結合醫藥上 可接受佐劑、稀釋劑或載劑之醫藥組成物的劑型被投藥。 用於選擇和製備適當醫藥配方的習知方法已述於例如“藥 劑-劑型设 e十科學 ’ M.E. Aulton,Churchill Livingstone出 27 200924770 版社,1988。 視投藥模式,該醫藥組成物較佳為包含從〇 〇5至99%重 量(重量百分比)、更佳為從〇.05至80%重量、又更佳為從〇 ι〇 至70%重量’及仍更佳為從〇1〇至5〇%重量的活性成分全 5部重量百分比係根據總組成物的重量。 本發明亦提供包含上文中所列舉的化合物或其醫藥上 可接受鹽類或其型結合醫藥上可接受佐劑、稀釋劑或載劑 的醫藥組成物。 在進一步態樣中,本發明提供包含6_π_(‘氰苯基)_1H 〇 10 坐-5-基]-5-甲基_3_氧_4♦(三氟甲基)笨基]_3 4二氫吡 哜-2-甲醯胺的醫藥組成物。 在進一步態樣中,本發明提供包含八型 二氫吡畊-2-甲醯胺的醫藥組成物。 15 本發明進一步提供製備本發明醫藥組成物的方法,其 包含混合上文中所列舉的化合物或其醫藥上可接受鹽類或 其型與醫帛上可接料#j、稀糊或制。 ❹ 該醫藥組成物的投藥劑型可為局部性(例如經由皮膚 或肺及/或氣管)例如乳霜、溶液、懸浮液、七氟烧(HFA)氣 20霧劑,以及乾粉末配方例如祕稱^Τιι_^/之吸入器 内的配方’或全身性例如口服投予錠劑、膠囊、糖聚、粉 末或顆粒;或腸道外投予溶劑或懸浮劑;或藉由皮下投藥; 或直腸投予栓劑;或經皮投藥。 可藉由口腔或鼻内吸入法投予本發明化合物的乾粉末 28 200924770 配方和加壓HFA氣霧劑。就吸入而言,該化合物較佳為細 粉末。該細粉末化合物較佳為具有低於10微米的質量中數 粒徑,以及可藉由分散劑例如C8〜Qg脂肪酸或其鹽類(例如 油酸)、膽酸、磷脂、烷基醣、全氟化或聚乙氧基化表面活 5性劑,或其他醫藥上可接受分散劑之助被懸浮於推噴劑混 合物内。 亦可藉由乾粉末吸入器投予本發明的化合物。該吸入 器可為單或多劑量吸入器,以及可為呼吸控制乾粉末吸入 ® 器。 10 —種可能方法為將本發明的細粉末化合物混合載劑例 如單-、雙_或多醣、糖醇或其他多元醇。適合的載劑為糖類 例如乳糖、葡萄糖、棉軒糖、松三糖(melezitose)、乳糖醇、 麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇,以及澱粉。或者該 細粉末化合物可被另一種物質所包覆。該粉末混合物亦可 15 被分散於各含有所欲劑量之活性化合物的凝膠硬膠囊内。 另一種方法為將細粉末製成在吸入過程中破裂的球 粒。此球化粉末可被充填入多劑量吸入器的藥物容器内, 例如Turbuhaler®可固定劑量稱取被病人吸入的所欲劑量。 藉此系統可將含或不含有載劑的活性成分傳遞至病人體 20 内。 用於口服投藥時本發明化合物可混合佐劑或載劑例如 乳糖、糖精、山梨糖醇、甘露糖酵;澱粉例如馬鈐薯澱粉、 玉米澱粉或支鏈澱粉;纖維素衍生物;黏合劑例如凝膠或 聚乙烯吡咯啶酮;及/或潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 29 200924770 5 10 15 20 聚乙—醇、壤、石增装 , L _ ,,、、、、後被壓製成錠劑。若需製成包 含有例如FT技相述方法製備成的核心可包覆濃縮糖溶液其 3有例如阿拉伯膠、 β 硬膠、滑石粉和二氧化鈦。或者,可 瓣㈣該鍵劑。 物油言,本發明化合物可混合例如植 二:含機上述_製成 體或半__。㈣可祕本發明化合物的液 例如製劑可為賴懸浮液的劑型’ 乙,合物的溶液。及乙醇、水、甘油和聚 劑、調决制此類液態製劑可選擇性地含有著色 域技衔者# 及/或作騎侧的㈣基纖維素或本領 域技術者所習知的其他職形劑。 物共化合物亦可協㈣於治療上述疾病的其他化合 本發明進-步係關於组合療法 合物或其醫藥上可接受_或其型、或s藥組成物或含本 發明化合物魏方㈣或_投予或作為㈣—或多種所 列舉疾病之另—種治療劑或藥物的組合製劑。明碟而言, 其可用於4療炎症性疾病例如(但不褐限於)類風濕性關節 炎、骨關節炎、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺炎 (COPD)、牛皮癬和炎症性腸病,本發明化合物可結合下列 的藥物。 非類固醇抗炎劑(此後稱為NS AIDs)包括局部或全身性
30 200924770 的非選擇性環氧化酶COX- 1/COX-2抑制劑(例如比羅昔康 (piroxicam)、殺球靈(diclofenac);丙酸例如普拿疼、氟比洛 芬(flurbiprofen)、菲諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(keto- profen) 和依布洛芬(ibuprofen);芬那酯例如曱芬那酸、吲哚美辛、 5 舒林酸、阿扎丙酮(azapropazone);"比°坐琳_例如苯丁 β坐酮; 水楊酸鹽例如阿斯匹靈);選擇性C Ο X - 2抑制劑(例如美洛昔 康(meloxicam>、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布 (rofecoxib)、伐地昔布(vaidecoxib)、羅美昔布(iumaro_ coxib)、帕瑞昔布(parecoxib)和依托昔布(etoricoxib));環氧 10 化酶抑制一氧化碳供體(CINODs);糖皮質類固醇(包括局 部、口服、肌肉内、靜脈内或關節内投藥途徑);甲胺蝶呤 (methotrexate);來氟諾胺(leflunomide);羥基氣喹;d-青黴 胺;金諾芬(auranofin)或其他腸道外或口服金製劑;止痛 劑;雙醋瑞因(diacerein);關節内治療劑例如玻尿酸衍生 15 物;以及營養補充品例如葡萄糖胺。 本發明又進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上 可接受鹽或其型與細胞活素或細胞活素功能的激動劑或拮 抗劑(包括作用於細胞活素信號徑路如SOCS系統調節劑的 藥物)包括α -、召-和7 _干擾素;第1型胰島素樣生長因子 20 (IGF-1);白介素(IL)包括IL1至23 ;以及白介素拮抗劑或抑 制劑例如阿那白滞素(anakinra) ; α腫瘤壞死因子(TNF- α ) 抑制劑例如抗-TNF單株抗體(例如英利昔單抗(inflixi_ mab)、阿達木單抗(adalimumab)和CDP-870)以及TNF受體拮 抗劑包括免疫球蛋白分子(例如依那西普(etanercept)和低分 31 200924770 子量藥物例如己酮可可驗(pentoxyfylline)。 此外本發明係關於結合本發明化合物或其醫藥上可接 受鹽或其型與單株抗體靶向B-淋巴細胞(例如CD20(利妥昔 單抗)、MRA-Aill6R和T-淋巴細胞、CTLA4-Ig、HuMaxIl-5 15)。 本發明又進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上 可接受鹽或其型與趨化因子受體功能調節劑例如CCR1、 CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4 ' CCR5、CCR6、 CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(針對C-C家族); 10 CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和 CXCR5(針對 C-X-C 家族)以及針對C-X3-C家族的CX3CR1的拮抗劑。 本發明進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上可 接受鹽或其型與基質金屬蛋白酶(MMPS)即基質溶解酶、膠 原蛋白酶(collagenases)和明膠酶(geiatinases)的抑制劑,以 15 及聚合素酶(aggrecanase);特別指膠原蛋白酶-1(mMP-1)、 膠原蛋白酶-2(MMP-8)、膠原蛋白酶_3(MMP-13)、基質溶 解酶-1(ΜΜΡ-3)、基質溶解酶_2(MMP-10)和基質溶解酶 -3(MMP-11)以及MMP-9和MMP-12,包括例如多西環素的 藥物。本發明又進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥 20上可接受鹽或其型與白三烯生合成抑制劑、5-脂肪氧合酶 (5-L0)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAp)拮抗劑例如 齊留酮(zileuton) ; ABTV761 ;芬留頓(fenleuton);替泊沙林 (tepoxalin);亞培-79175 ;亞培_85761 ; N_(5_取代)噻吩_2_ 烷磺醯胺;2,6-二第三丁基苯酚腙;甲氧基四氫吡喃例如 200924770
Zeneca ZD-2138 ; SB-210661化合物;吼咬基取代2-氰基蔡 化合物例如L-739,010 ; 2-氰基喹啉化合物例如L-746,530 ; 或吲哚或喹啉化合物例如MK-591、MK-886和BAYxl005。 本發明進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上可 5 接受鹽或其型與白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受 體拮抗劑,其選自由吩噻畊-3-1例如L-651,392 ;甲脒化合 物例如CGS-25019c ;苄氧胺例如昂唾司特(ontazolast);笨 甲肺例如BIIL 284/260 ;及化合物如扎魯司特(〇ntazolast)、 ❹ 阿魯司特(ablukast)、孟魯司特(montelukast)、普备司特 10 (pranlukast)、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、 伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195所構成的群組。 本發明又進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上 可接受鹽或其型與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑例如甲基黃嘌 呤(methylxanthanine)包括茶鹼和胺茶鹼;選擇性pde異構 15 酶抑制劑包括PDE4抑制劑、異構酶PDE4D的抑制劑,或 g PDE5的抑制劑。 本發明進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上可 接受鹽或其型與第1型組織胺受體拮抗劑例如用於口服、局 部或腸道外投藥的西替利嗪(cetirizine)、氣雷拉定 20 (loratadine) ' 地索拉定(desloratadine)、非索拉定(fexofena_ dine)、阿伐斯汀(aCrivastine)、特非那定(terfenadine)、阿司 咪唑(astemizole)、氮萆斯汀(azeiastine)、左卡巴斯汀 (levocabastine)、氣芬尼拉明(chlorpheniramine)、異丙嗔 (promethazine)、環嗪(CyCiizine)或咪唑斯汀(miz〇lastine)。 33 200924770 本發明又進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上 可接受鹽或其型與質子果抑制劑(例如奥美拉唾(〇mepra_ zole))或胃保護第2型組織胺受體拮抗劑。 本發明進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上可 5 接受鹽或其型與組織胺第4型受體拮抗劑。 本發明又進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上 可接受鹽或其型與α-1/α-2腎上腺素受體激動劑交感神經 血管收縮劑例如環己丙甲胺(propylhexedrine)、苯腎上腺 素、苯丙醇胺、麻黃素、偽麻黃素、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸 © 10羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸賽洛唑啉、鹽酸曲馬唑啉 或鹽酸乙基正腎上腺素。 本發明進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上可 - 接受鹽或其型與抗乙醯膽鹼劑包括蕈毒鹼受體(M1、M2和 M3)拮抗劑例如阿托品、東莨菪驗(hyoscine)、》比略糖、異 15 丙托漠鍵、嗟托溴錢(tiotropium bromide)、氧托漠錢、派备 西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine)。 本發明進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上可 © 接受鹽或其型與石-腎上腺素受體激動劑(包括召受體亞型 1~4)例如異丙腎上腺素、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅 20 (formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、 歐希林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅(bitolterol)或》比布特 羅(pirbuterol),或其對掌異構物。 本發明進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上可 接受鹽或其型與色素母酮(chromone)例如色甘酸鈉或奈多 34 200924770 羅米納(nedocromil sodium)。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 本發明又進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上 可接受鹽或其型與糖皮質素例如氟尼縮鬆(flunisolide)、醋 酸曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氣米松、布 地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone)、環索奈德 (ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate) 〇 本發明進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上可 接受鹽或其型與調節核激素受體例如PPARs的藥物。 本發明又進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上 可接受鹽或其型與免疫球蛋白(Ig)或Ig製劑或調節Ig功能例 如抗-IgE的拮抗劑或抗體(例如奥馬珠單抗)。 本發明進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上可 接受鹽或其型與另一種全身或局部塗抹的抗發炎劑例如沙 利度胺(thalidomide)或其衍生物、視黃醛(retinoid)、地蒽酚 (dkhranol)或妈泊三醇。 本發明又進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上 可接受鹽或其型與胺基水楊酸鹽和磺胺η比啶的組合物例如 柳績胺痛咬(sulfasalazine)、馬沙拉唤(mesalazine)、巴沙 拉嗪(balsalazide)和奥沙拉嗪(〇isaiazine);以及免疫調節劑 例如硫代嗓吟和皮質類固醇例如布地奈德(budesonide)。 本發明進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上可 接受鹽或其型與抗菌劑例如青黴素衍生物、四環素、巨環 素、/3 -内醋、氟啥諾酮、曱硝β坐(mej;ronidazole)、吸入性 胺基糖音,抗病毒劑包括阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋 35 200924770 (famciclovir)、伐昔洛韋(vaiacici〇vir)、更昔洛韋(gancid〇_ vir)、西多福韋(cidofovir)、金剛烧胺、金剛乙胺、利巴韋 林(ribavirin)、扎那米韋(zanamavir)和奥司他韋(〇seltama_ vir);蛋白酶抑制劑例如茚地那韋(indinavir)、奈非那韋 5 (nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)和沙奎那韋(saquinavir); 核苷逆轉錄酶抑制劑例如地丹諾辛(didanosine)、拉美夫定 (lamivudine)、司他夫定(stavudine)、札西他賓(zalcitabine) 或齊多夫定(zidovudine);或非核苷逆轉錄酶抑制劑例如奈 韋拉平(nevirapine)或依發韋侖(efavirenz)。 © 10 本發明又進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上 可接受鹽或其型與心血管藥物例如妈通道阻斷劑、万腎上 腺素受體阻斷劑、企管收縮素轉換酶(ACE)抑制劑、血管收 縮素-2受體拮抗劑;降脂劑例如司他汀(statin)或非貝特 (fibrate);血球型態調節劑例如己酮可可驗;血栓溶解劑或 15 抗凝▲劑例甘血小板凝集抑制劑。 本發明進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上可 接受鹽或其型與CNS藥物例如抗抑鬱劑(如舍曲林(sertra_ 〇 line));抗帕金森氏藥物(例如丙炔苯丙胺(如㈣㈣)、L多 巴、羅匹尼洛(mpinirole)、普拉克索(pramipex〇le)、MA〇B 20抑制劑例如司來吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭(rasagiline)、 comP抑制劑例如答是美(tasmar)、A 2抑制劑、多巴胺再吸 收抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、神經型一氧化 氮合成酶的多巴胺激動劑或抑制劑);或抗阿茲海默症藥物 例如多奈哌齊(d〇nepezil)、利斯的明(rivastigmine)、他克林 36 200924770 (tacrine)、COX-2抑制劑、丙戊茶驗(pr〇pent〇fyiiine)或美曲 磷醋(metrifonate)。 5 ❹ 10 15 20 本發明又進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上 可接受鹽或其型與治療急性或慢性疼痛的藥物例如作用於 中樞或末稍的止痛劑(例如類鴉片或其衍生物)、卡馬西平 (carbamazepine)、苯妥因(phenytoin)、丙戊酸鈉、阿米替林 (amitryptiline)或其他抗抑鬱劑、對乙醯胺基酚或非類固醇 抗炎劑。 本發明進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上可 接受鹽或其型與腸道外或局部投予(包括吸入)的局部麻醉 劑例如利多卡因或其衍生物。 本發明化合物或其醫藥上可接受鹽或其型亦可被用於 結合抗骨質疏鬆劑包括荷爾蒙劑例如雷洛昔芬(ral〇xifene) 或聯本稀例如亞偷妥(alendronate) 〇 本發明又進一步係關於結合本發明化合物或其醫藥上 可接受鹽或其型與:⑴胰蛋白酶抑制劑;(ii)血小板活化 因子(PAF)拮抗劑;(出)白介素轉化酶抑制劑;(iv)IMpDH 抑制劑’(v)黏附分子抑制劑包括乂1^八_4拮抗劑;(vi)蛋白 分解酶(cathepsin); (vii)激酶抑制劑例如酪胺酸激酶(例如 Btk、Itk、Jak3或ΜAP ’如吉非替尼(Gefitinib)或甲磺酸依 馬替尼)、絲胺酸/蘇胺酸激酶(例如MAp激酶抑制劑如p38、 JNK、蛋白激酶A、B或c,或IKK),或涉及細胞循環調節 之激酶(例如週期素蛋白依賴激酶)的抑制劑;(viii)葡萄糖 -6-碟酸鹽去氫酶抑制劑;(ίχ)血漿激酶B亞型丨或6亞型2 37 200924770 受體拮抗劑;(χ)抗痛風劑例如秋水仙素;(xi)黃嗓呤氧化 酶抑制劑例如別嘌呤醇;(xii)排尿酸藥例如羧苯磺胺 (probenecid)、續 °比酮(sulfinpyrazone)或苯溴馬隆 (benzbromarone) ; (xiii)生長激素促分泌素;(Xiv)轉化生 5長因子(TGF/S) ; (χν)血小板衍化生長因子(PDGF) ; (xvi) 纖維母細胞生長因子例如驗性纖維母細胞生長因子 (bGFG) ; (xvii)顆粒球巨噬細胞聚落刺激因子(GM-CSF); (xviii)辣椒素軟膏;(xix)速激肽NK亞型1或NK亞型3受體 拮抗劑例如 NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或 10 D-4418; (XX)彈性蛋白酶抑制劑例如UT-77或ZD-0892; (xxi) TNF-α轉化酶抑制劑(TACE); (xxii)誘導型一氧化氮合成 酶(iNOS)抑制劑;(χχϋί)表現於TH2細胞的趨化因子受體 同源分子(例如CRTH2拮抗劑);(xxiv) P38抑制劑;(xxv)調 節Toll樣蛋白受體(TLR)之功能的藥物;(xxvi)調節嘌呤受 15 體活性的藥物例如P2X7;或(xxvii)轉錄因子活性的抑制劑 例如 NFkB、API 或 STARS。 本發明化合物或其醫藥上可接受鹽或其型亦可被用於 結合用於治療癌症的現有治療劑,例如適當藥物包括: (i)用於腫瘤内科的抗增生/抗腫瘤藥物或其組合,例 20如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥子氣、美法侖 (melphalan)、苯丁酸氮芬、白消安(busulphan)或亞瑞基脲” 代謝拮抗劑(例如抗葉酸鹽如氟嘧啶樣5_氟尿嘧啶或替加氟 (tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、曱胺蝶呤、阿糖胞嘧啶、 羥基脲、吉西他賓(gemcitabine)或太平洋紫杉醇 200924770 5 10 15 參 20 (paclitaxel);抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素如阿黴素、博萊 黴素、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表 柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素-C、放 線黴素或光輝黴素(mithramycin));抗有絲分裂劑(例如長春 ί匕生物驗如長春新驗、長春花驗、長春地辛(vindesine)或長 春瑞賓(vinorelbine) ’或類毒素例如泰素(taxol)或泰索帝 (taxotere));或拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依託泊 苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、胺吖啶、托普替康 (topotecan)或喜樹驗); (ii) 細胞抑制劑例如抗雌激素劑(例如他莫昔芬 (tamoxi- fen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬 (raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)或埃醯昔芬 (iodoxyfene));雌激素受體下調節劑(例如法洛德 (fulvestrant));抗雄激素劑(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟 卡胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)或醋酸環丙孕酮); LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮 丙瑞林(leuproelin)或布舍瑞林(buserelin);黃體激素(例如醋 酸甲地孕酮);芳香族酶抑制劑(例如阿那曲唑 (anastrozole)、來曲》坐(letrozole)、伏氯0坐(vorazole)或依西 美坦(exemestane));或5 α -還原酶抑制劑例如非那雄胺 (finasteride); (iii) 抑制癌細胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑 如馬立馬司他(marimastat)或尿激酶型纖溶酶原活化功能的 抑制劑); 39 200924770 (IV)生長因子功能抑制劑,例如:生長因子抗體(例如 抗-erbb2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab),或抗_erbbi抗體西 妥昔單抗(cetuximab)[C225]);法尼基轉移酶抑製劑;酪胺 酸激酶抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑;表皮生長因子 5受體家族抑制劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑例如 N-(3-氣-4-氟苯基)_7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺 (吉非替尼,AZD1839) ; N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧 基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼,〇SI_774)或6-丙烯醯胺基-N-(3-氣-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033));血 10小板衍化生長因子家族抑制劑;或肝細胞生長因子家族抑 制劑; (v) 抗血管生成劑如可抑制血管内皮生長因子效應者 (如抗血管内皮細胞生長因子抗體的貝伐單抗 (bevacizumab),一種揭示於WO 97/22596、WO 97/30035、 15 WO 97/32856或WO 98/13354的化合物);或藉由另一種機制 發揮作用的化合物(例如三叛胺基喧琳(linomide)、整合素α ν召3功能抑制劑或血管抑素(angi〇statin)); (vi) 血管破壞劑例如康布司他汀A4,或揭示於WO 99/ 02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/ 2〇 04434或WO 02/08213的化合物; (vii) 用於反義療法的藥物,例如引導至上述列舉的任 一標的者如ISIS 2503,一種反-ras反義核苷酸; (viii) 用於基因療法的藥物,例如取代異常基因如異常 p53或異常BRCA1或BRCA2的方法;基因導向性酶前藥療 200924770 法(GDEPT)例如利用胞嘧啶脫胺酶、胸腺嘧啶激酶或細菌 硝基還原酶者以及增加病人對化療或放療耐受性的方法例 如多藥物抗性基因療法;或 5 ❸ 10 15 Ο 20 (ix)用於免疫療法的藥物’例如增加病人腫瘤細胞免 疫原性的體外和體内法如轉染細胞活素例如白介素2、白介 素4或顆粒球巨噬細胞聚落刺激因子;降低T-細胞能量的方 法;利用轉染免疫細胞的方法例如細胞活素轉染樹突狀細 胞;利用細胞活素轉染腫瘤細胞株的方法;以及利用遺傳 屬性抗體的方法。 本發明化合物特別可與第二種活性成分被共同投藥其 係選自: (a) PDE4抑制劑包括異構PDE4D的抑制劑; (b) /3 -腎上腺素受體激動劑例如間經異丙基腎上腺 素、異丙去曱腎上腺素、異丙腎上腺素、阿布叔醇 (albuterol)、沙 丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅 (formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林 (terbutaline)、奥西那林(orciprena- line)、甲續酸比 托特羅(bitolterol mesylate)、°比布特羅(pirbuterol) 或茚達特羅(indacaterol); (c) 蕈毒鹼受體拮抗劑(例如Ml、M2或M3拮抗劑如選擇 性M3拮抗劑)例如異丙托溴敍(ipratropium bromide)、噻托溴銨、氧托溴銨(oxitropiuin bromide)、娘备西平或替余西平; (d) 趨化因子受體功能調節劑(例如CCR1或CCR8受體 41 200924770 拮抗劑); (e) 激酶功能抑制劑; (f) 非類固醇糖皮質激素受體激動劑; (g) 類固醇糖皮質激素受體激動劑;以及 (h) 蛋白酶抑制劑(例如mMP 12或MMP9抑制劑)。 本發明現在將藉由下列的舉例性實例進一步說明。 一般方法 X射線粉末繞射法(XPRD> 利用鎳過濾CuK射線(1.5418人,45仟伏特,40毫安培) 10 15 20
及X Celerator偵測器在PANalytical X’Pert PR〇 MPD Θ-Θ 系 統上收集X射線粉末繞射(XPRD)圖。使用可程式化光源準 直狹縫和可程式化防散射狹縫所產生的1〇毫米射線。在連 續掃描模式中於2和4〇。20之間收集繞射圖譜。在〇 〇16。增 幅下的掃描速料4。/分鐘。在環境條件下進行測量。於零 背景值的平矽膠板上利用鐵氟龍棒製備樣本薄片。將薄片 固定於樣本夾及在測量時以水平位置旋轉。
---1上上管# 高溫下的XRPD®譜。使用可程式化光源準直狹縫和可毛 化防散射狹縫所產生的1〇毫米射線。在連 和们~之_繞射„。在請6。增幅下的^^ 為6 /分鐘。在-標準試驗中,樣本溫度為以咐的辨卜 溫以及在達到目標溫度時立即開始收集XRpD圖譜。^ 法中’各樣本至其最錄點可收集—系列的χ^圖堪 熟習X射線粉末繞射領域的技術者將瞭解相對蜂曰值 42 200924770 5 Ο 10 15 ❷ 20 度可受例如大於約30微米體積之顆粒的影響以及非整體長 寬比可能影響樣本的分析。此外,應瞭解視實驗條件和製 備的樣本例如樣本内粒子較佳方位可影響波動的強度。使 用自動或固定式準直狹縫亦將影響相對強度的計算。熟習 本領域技術者在比較繞射圖譜可處理此類的效應。 熟習本領域技術者亦將瞭解反射位置受置於繞射儀内 樣本之精確高度以及繞射儀之零點校正的影響。樣本表面 的平坦度亦具有些微的影響。因此所獲得的繞射圖譜不得 被視為其絕對值。 微差掃描熱量法(DSC) 藉由例如Hohne,G.W.H.等人(1996)微差掃描熱量法, 柏林Springer市所述的標準方法可利用TA Q2〇〇〇溫調微差 掃描熱量儀(MTDSC)可測定增溫下受測樣本的熱量反應。 在15至3〇〇。(:利用40秒的±0.50。(:間隔調變溫度和每分鐘5 C的斜坡速率進行測定。在氮大氣下將約1至5毫克的受測 樣本置入有蓋(無捲邊)的鋁杯内。 已知DSC的起始和尖峰溫度視樣本的純度以及儀器的 參數特別是溫度掃描速率而不同。熟習本領域技術者可利 用例行最適/校正法設定微差掃描熱量儀的參數而使此處 能獲得可供比較的數據。 熱重分析法(TGA) 利用Q500熱重分析儀(TGA)(TA儀器公司)測定增溫受 '則樣本的熱重反應。在l〇t:/分鐘的加熱速率下於氮氣流内 加熱該樣本。 43 200924770 將約1至3毫克的受測樣本置入杯内及加熱至約3〇(Tc。 濕度的相互作用 利用TGA 5000(TA儀器公司)的重量蒸汽吸收儀(gvs) 測量受測樣本對濕度改變的重量反應。以5%至9〇%相對濕 5度的間隔增加其相對濕度(RH)然後在兩次循環中降回至 0% RH。維持在各RH直至達到平衡狀態為止(每1〇分鐘樣本 重量改變<0.01重量%)〇通常在25乞進行測定。將約5毫克 的受測樣本置入杯内及測定。在第二次循環期間樣本在〇% RH和80% RH間之兩種條件下的相對重量變化計算其吸濕 0 10 性。 在 Varian Inova 400 MHz 或 Varian Mercury-VX 300 MHz的儀器上記錄巾NMR和13C NMR光譜。利用氣仿_d( (5 η 7.27 ppm)、二曱亞石風_d6(占 H 2.50 ppm)、乙腈-d3( (5 H 1.95 ppm)或曱醇-从(5 H 3.31 ppm)的中心峰作為内部參考。利用 15矽膠(0·040~0·063毫米,Merck公司)進行管柱層析。除非另 有明述,否則起始材料為購自市面。全部溶劑和市售試劑 均為實驗級和如原狀被使用。 〇 利用下列方法進行LC/MS分析: 儀器 Agilent 11〇〇;管柱 WatersSymmetry 2 1χ3〇毫米; 20質量APCI法;流率0.7毫升/分鐘;波長254奈米;溶劑 A :水+〇’l% TFA ’ 溶劑B :乙腈+0.1% TFA ;梯度 15~95%/B 8分鐘,95% B 1分鐘。 於0·7毫升/分鐘流速的8分鐘期間從含乙腈/水/〇三 氟醋酸作為流動相之5%至95%乙腈梯度的具有3 5微米粒 44 200924770 徑之2.1x30毫米Symmetry Cl8-管柱上進行分析性層析 用於實例中的縮寫或術語具有下列的意義: THF 四氫吱喃 DCM 二氯甲烷 5 TFA 三氟醋酸 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺
EtOAc 醋酸乙酯
10 DMS0 二曱亞職 MTBE 第三丁基甲醚 SM 起始材料 RT 室溫 Eq 當量 較佳實施例之詳細說明 15 實例1
6-「1-(4-氰笨基)-1Η-吡唑-5-基1-5-甲基-3-氧-4-丨3-(三氟甲基) 笨基1-3,4-二氤吡啡-2-甲醯胺 45 200924770
在100毫升圓底燒瓶中,於65°c空氣下在甲醇(25毫升) 和水(2.5毫升)内攪拌6-(3,3-二乙氧丙-1-炔基)-5-甲基-3-氧 -4-(3-(三氟甲基)笨基)-3,4-二氫吡畊-2-曱酸甲酯(SM2, 5 1.136克,2.59毫莫耳)和鹽酸4-肼基苯甲腈(0.508克’ 3.00
毫莫耳)。於1小時之後,使混合物冷卻至45°C,加入水(5〇 毫升)然後使混合物冷卻至RT。於攪拌30分鐘之後,濾除固 體,以水(100毫升)清洗然後空氣乾燥而獲得6-(3-(2-(4-氰苯 基)亞肼基)丙-1-炔基)-5-甲基-3-氧-4-(3-(三氟甲基)苯 10 基)-3,4-二氫吡畊-2-甲酸曱酯(1.18克,95%)的黃色固體。 iNMR(300MHz,DMSO-d6)<5 2.21(s,3H),3.83(s,3H), 7.01 (s, 1H), 7.32(d, 2H), 7.66(d, 2H), 7.78~8.00(m, 4H), 10.55(s, 1H) ❹ APCI-MS m/z : [MH+=48〇]其 Lc 顯示具有兩個 15 M+H=480尖峰的順和反式異構物。 在曱醇(35毫升’ 1624.56毫莫耳)内將6-(3-(2-(4-氰苯基) 亞肼基)丙小炔基)_5-甲基-3-氧-4-(3-(三I曱基)苯基)-3,4-二氮°终2_甲酸甲醋(1/713克,3·57毫莫耳)混合7.〇克分子 氨’將其分成兩部分及各部分在腕喂合成儀的微波瓶内 2〇於120 C分開處理20分鐘。反應期間的 壓力為10巴。混合該 兩種反應混合物及蒸發而獲得黑掠色殘留物(口对),其 46 200924770 5 ❹ 10 15 ⑩ 20 被溶解於少量的MeCN内,置於2,5(升)X7(直徑)公分的乾石夕 膠管柱上然後在抽吸下以0: 10至4: 6的MeCN :第三丁基 甲醚洗脫。蒸發純餾分物而獲得棕色物質(129克)其被溶解 於絕對酒精(13毫升)内,於5(TC攪拌1.5小時然後在RT下隔 夜。濾除固體及乾燥而獲得6-[1-(4-氰苯基比唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫比畊甲 醯胺(0.9699克,58·5%)。 CD3C1)5 8.31(s, 1H), 7.90(d, J=7.6Hz, 1H), 7.83(m, 2H), 7.78(d, J=8.8Hz, 2H), 7.62(m, 4H), 6.68(d, J= 1.8Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 1.86(s, 3H) APCI-MS m/z : 465.0[MH+] 實例la 倾6-「1-(4-氰笨基)-1沁吡唑-5-某1-_5-甲某-3-氣-443-(三盡 UP苯基1-3,4-二氤吡畊-2-甲醯胺 在氮氣下將氨溶液(1.12升,MeOH内7克分子,10當量) 加入6-[1-(4-氰苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟 甲基)苯基]-3,4-二氫吡哜_2_甲酸曱酯(377克)和MeOH(3.8 升10體積)。在室溫下將該懸浮液攪拌36小時。然後將混 合物過濾、以MeOH(2x754毫升)清洗及在真空下乾燥。在 45°C將粗產物溶解於丙酮(10.7升)内,及過濾以除去顆粒。 將濾過物體積濃縮至約3.8升。藉由加入曱基異丁酮(10升) 稀釋該形成漿及藉由蒸餾進一步除去3.2升的溶劑。加入更 多的曱基異丁酮(7.8升)而使其達到約53的相對體積(相對 基質)。將形成漿加熱至53~60°C及保持在此溫度範圍直至 47 200924770 製程試驗(DSC)中顯示到達所欲多晶型為止(此特定水浴為 62小時)。在4小時過程中將漿液冷卻至25°C,然後在20~25 °C保持36小時。藉由過濾收集產物’及以甲基異丁酮(1.9 升)清洗濾餅。在55°C的真空烘箱内乾燥該濾餅直至達到衡 5 重為止。乾燥後可獲得淡黃色結晶固體的標題化合物(310.8 克,87%) 〇 'NMRC^OMHz, CDC13)(5 8.31(s, lH), 7.90(d, J=7.6Hz, 1H), 7.83(m, 2H), 7.78(d, J=8.8Hz, 2H), 7.62(m, 4H), 6.68(d, J= 1.8Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 1.86(s, 3H) 〇 10 APCI-MS m/z : 465.0[MH+] 氧{[3-(三氟甲基)苯某1胺某丨乙酸乙酯
將3-三氟甲苯胺(350克,1當量)、三乙胺(351克,1.6 當量)和醋酸乙酯(4.55升)加入燒瓶,在置入氮氣下冷卻至〇 15 °C。在反應溫度維持在5~10°C之下逐滴加入乙基草醯氣 〇 (356克,1.2當量)。將反應混合物加溫至16°C及在16~19°C 保持2.5小時。然後以水(2.33升)冷卻該反應。分離含水層及 以醋酸乙酯(1.05升)萃取。混合有機層及以2克分子HC1(0.88 升)、水(0.88升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(0.58升)和水(0.88升) 20 清洗。將有機層濃縮乾燥而產生橘黃色固體的標題化合物 (568.2克,100%)。 ^MROOOMHz, DMSO-d6)5 11.09(s, 1H), 8.19(s, 1H), 48 200924770 8.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.61(t, J=8.1Hz, 1H), 7.51(d, J=7.8Hz 1H), 4.32(q, J=7.5Hz, 2H), 1.32(t, J=7.0Hz, 3H) APCI-MS m/z : 262.0[MH+] N-(2-羥丙基)-N’-丨3-(三氟甲篡)茉某1乙二醯胺
在回流下加熱乙醇(1·27升)和氧{[3-(三氟甲基)笨基]胺 基}乙酸乙酯(243.15克,1當量)。在1小時過程中將乙醇(〇29 升)内1-胺基-2-丙醇(73.2克,1.05當量)加入反應混合物。反 應混合物在回流下再維持3小時然後冷卻至20〜25°C。在旋 10 轉蒸發儀上移除溶劑然後將形成白色固體溶解於醋酸乙酯 (1.6升)内。在大氣壓下藉由蒸餾將溶液體積減少至8〇%。 然後加入庚烷(1.29升)及沈澱產物。再將混合物冷卻至〇~5 °(:及在此溫度維持1小時。過濾該混合物及以庚烷(0.24升) 清洗濾餅。在50°C的真空烘箱内將潮濕產物乾燥16小時。 15 分離出白色結晶固體的標題化合物(227.88克,84.3%)。 ^M^SOOMHz, DMSO-d6) δ 10.99(bs, 1H), 8.77(t, J=6.3Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.11(d, J=8.2Hz, 1H), 7.60(t, J=8.1Hz, 1H), 7.49(d, J=7.5Hz, 1H), 4.91(d, J=4.9Hz, 1H), 3.78(p, J=5.7 Hz, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.05(d, J=6.3Hz, 20 3H) APCI-MS m/z : 273.1 [MH+-18] N-(2-側氧丙基)-Ν’-Γ3-(三氤甲某)茉某1乙二醯胺 49 200924770
將乙腈(3.06升)和]^-(2-經丙基)-1^’-[3-(三|^甲基)笨基] 乙二醯胺(200克,1當量)充填入反應瓶内而獲得白漿。將水 (0.21升)内的氣化釕水合物漿(2·33克,0 02當量)置入反應器 5内。反應溫度維持在之下於2小時期間將溶解於水 (0.48升)的溴酸鈉(114_4克,1.1當量)逐滴加入暗棕色溶液 内。然後使反應在20〜25°C繼續維持4小時。將水(3 4升)加 入混合物及藉由過濾收集產物。以水(0.84升)清洗濾餅及在 65°C乾燥。分離出淡灰色毛絨固體的標題化合物(177 2克, 10 89.2%)。
WmrQOOMHz,DMSO-d6) δ ll.〇4(s, 1H), 9.08(t, J=6.0Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.12(d, J=8.1Hz, 1H), 7.61(t, J=8.1Hz, 1H), 7.50(d, J=7.9Hz, 1H), 4.09(d, J=6.0Hz, 2H), 2-14(s, 3H)
MS m/z : 289[MH+] 三氟甲某)茉基1-1,4-二氤吡啡-2J-二醐
將濃硫酸(2.35升)加熱至50~551然後在2小時過程中 分成數部分加入N-(2-側氧丙基)-N,-[3-(三氟曱基)苯基]乙 二酿胺(200克,1當量)。在3.25小時之後將反應冷卻至20 50 200924770 5 e 10 °c。然後將反應混合物加入水(6升)而使溫度保持在10°C以 下。在過濾之前於〇~5。(:再將白漿攪拌1小時。以水(2升)清 洗濾餅及將潮濕產物置入燒瓶内。加入水(0.85升)及將混合 物攪拌30分鐘。過濾該混合物及以水(〇.25升)清洗濾餅。分 離出潮濕淺白色固體的標題化合物(228·0克,含水量 =26.5%,校正質量 168.0克,90%)。 !NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 11.24(bs, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.77 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.67(d, J=7.8Hz, 1H), 6.30(d, J= 5.2Hz, 1H), 1.61(d, J=l.lHz, 3H) APCI-MS m/z : 271.0[MH+] 3-溴-6-甲基-1-Γ3-(三氣甲臬、笑某1吡畊-2(1H)酮
_ 15 將6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氫β比》井-2,3-二綱 (289.34克@1〇〇%,1當量)和甲苯(3升)置入燒瓶内及回流加 熱漿液。收集共沸水(53毫升)及將漿液冷卻至25t。然後在 <50°C的減壓下移除甲苯而獲得淺白色粉末。接著將此材料 加至乙腈(2.95升)及將該反應混合物加熱至64〜67°C。在分 開的2升三頸燒瓶内,將氧溴化磷(368.4克,1·2當量)溶解於 乙腈(1.475升)。然後在64~67°C的45分鐘過程中將ρ〇βΓ3/乙 腈溶液加入原始燒瓶内。該反應混合物在64〜671維持4.5 小時然後冷卻至20~25°C。在30分鐘過程中加入水(10·3升) 51 200924770 内的飽和碳酸氫鈉溶液而冷卻該反應。然後在20〜25°C將混 合物攪拌6小時。濾除該固體及以水(2x0.55升)清洗濾餅而 產生潮濕固體的標題化合物(486.4克,74.3%@100%)。 1NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.96(s, 1H), 7.92(d, 5 J=7.5Hz, 1H), 7.83(t, J=7.5Hz, 1H), 7.77(d, J=7.5Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 1.84(s, 3H) APCI-MS m/z : 234.9[MH+] 5-甲基-3-氧-4-『3-(二氟甲基)笨基1-3.4-二鱼111比1>弁-2-甲酸甲西旨
10 將3-溴-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡畊_2(1H)酮(750 克)、二乙醯氧鈀(3克,0.006當量)、ι,3-雙(二苯膦)丙烷(6.6 克’ 0.007當量)和三乙胺(600毫升)溶解於甲醇(3.15升)内。 以一氧化碳(10巴)將該反應混合物脫氣及至65。(:加熱12小 時。將反應混合物濃縮至原體積的2/3及冷卻至0°C。過濾 15其產物’以曱醇和二乙醚(1升)清洗三次。使標題化合物在 水(2升)製成漿’過濾及在真空下乾燥成59〇克(85%)。 1NMR(400MHz, DMSO-d6) d 7.97(s, 1H), 7.92(d, j=7.5Hz, 1H), 7.83(t, J=7.5Hz, 1H), 7.77(d, J=7.5Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 3.80(s, 3H), 1.94(s, 3H) 20 APCI-MS m/z : 313.0[MH+] 6-漠-5-甲基-3-氧-4-『3-(二氟甲基)装基二氣a比n井_2_甲 酸甲酯 200924770
5 10 ❹ 15 將5-甲基-3_氧_4_[3-(三氟甲基)苯基]_3,4-二氫吡啡-2-曱酸甲酯(400克,1當量)溶解於DMF(3升)内及在17〜20°C下 攪拌。將N-溴破珀醯亞胺(229.3克,1當量)溶解於DMF(1升) 内,及在1小時過程中加入酯溶液。加入後,反應在17〜20 °C下攪拌10小時。在授拌下將該反應混合物加入水(丨5升) 中。將形成漿液在20〜25°C下攪拌隔夜。藉由過濾收集標題 化合物。以水(1升)和庚烷(1升)清洗濾餅然後在4〇°C乾燥至 恒重而獲得456克(91%)產物。 1NMR(299.947MHz, DMSO-d6) δ 7.94(d, J=6.9Hz, 2H),7.86(t, J=7.8Hz, 1H), 7.76(t, J=7.9Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.11(s, 3H) 4-(lH-吡唑-1-基)笨甲腈
將DMF(1110毫升)内的4-氟苯甲腈(2〇4·2克)、吡唑 (138.6克,1.22當量)和碳酸卸(281.5克,1.22當量)在12〇°〇 加熱7小時。懸浮液冷卻至25 °C及加入水(292〇毫升)。以 MTBE(3xl460毫升)萃取反應及以水(3x1460毫升)和飽和氣 化納水溶液(1460毫升)清洗萃取物。在大氣壓下濃縮有機相 直至彿點溫度上升至65°C為止。在60~65°C的30分鐘過程中 53 200924770 加入庚烧(1700毫升),然後收集300亳升的餾出液。溶液在 拌15分鐘然後冷卻至说。過舰液及以庚院 (2x200毫升)清洗,然後在真空下乾燥至恒重而產生固體標 題化合物(245.3克,87%)。 ^MRC^OMHz, CDC13) : 6.51(q, 1H), 7.71(d, 2H), 7.75(d, 1H), 7.81(d, 2H), 7.98(d, 1H) 445-(4,4,5,5-四甲基『1,3,2]二氧棚炫‘-2-其笑甲崎
將2,2’6,6-四曱基哌啶(623.4毫升,ι·25當量)和thf(2.5 10 升)加入燒瓶及冷卻至_20±2 C。於140分鐘過程中加入己美
裡(2.3克分子,1.542升’ 1,2當量)同時將内部溫度維持在_2〇 ±2°C。在加入完成之後,反應混合物在_2〇±2°C授拌30分 鐘。將混合物冷卻至-50±2°C,然後於143分鐘過程中緩慢 加入THF(2.4升)内的苯甲腈(325毫升)溶液同時將溫度維持 15 在_5〇±2°C。在加入完成之後,該混合物在_5〇±2。(:攪拌2.5 小時。於66分鐘過程中將硼酸頻哪醇(2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷)異丙酯(753.4毫升,1.25當量)加入 反應混合物同時使溫度維持在-50±2°C,接著進行THF(〇.3 升)的直線清洗。在加入完成之後,混合物繼續攪拌45分 20 鐘。然後將混合物回溫至-15°C。於45分鐘過程中加入醋酸 (0.51升,1當量)同時維持溫度<〇°C。然後在〇至-5t將該混 合物攪拌30分鐘。於1.5小時過程中加入水(1.5升)同時維持 54 200924770 5 e 溫度在0至-5°C之間,接著於1小時過程中加入更多的水(4.5 升)。在水完成加入之後,混合物在0至-5°C之間授拌30分 鐘。濾除固體,以冰水(1000毫升)清洗四次然後在4(TC的真 空烘箱内乾燥至恒重而獲得4-[5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二 氧硼烷-2-基)吡唑-1-基]苯甲腈(566克,64%)。 ^MROOOMHz, CDC13) : 1.30(s, 12H), 6.97(d, 1H), 7.73(m, 5H) 6-「l-(4-氱笼某V1H-吡唑-5-基1-5-甲基-3-氣-4-Γ3-(三蠢甲其、 笨基1-3,4-二氤吡啡-2-甲酸甲酯
10 15 在鈍氣環境下將1基]苯甲腈(503克,1.536當量)、醋酸 鈉(273.1克,3當量)、1,1-雙(二第三丁基膦)二亞鐵二氣化 把(36.1克’ 〇.〇5當量)和DMF(4.35升)置入反應瓶内,及加 熱至50°C。一旦到達該溫度,加入水(20毫升,1當量),及 將混合物攪拌9小時。使反應混合物冷卻至20〜25。(:,然後 在2小時過程中加入水(21.8升)。混合物在20~25。(:授拌30 分鐘,然後藉由過濾分離產物。以水(2x4.3升)和第三丁基 甲醚(2χ4·3升)清洗濾餅然後在2〇~25 °C的真空下乾燥隔夜 而獲得粗標題化合物(493克)。 藉由溶解於乙腈(9.7升)内及通過兩次CUNO濾過器而 進一步純化該粗產物(493克)。以乙腈(2x5升)清洗濾過物。 55 200924770 以Smopex® 111清除劑(98.6克)處理混合有機層,在過濾通 過石夕膠(60人’230~400網孔,2.46公斤)之前於50。(^下授拌1〇 小時。以乙腈(2x4.9升)再次清洗該矽膠。 將混合乙腈溶液漢縮至約2.5升。加入第三丁基甲喊(5 5升),然後藉由蒸餾移除。再重複兩次此過程。過濾形成的 漿液,及以第三丁基曱醚(1升)清洗該產物而獲得純化的標 題化合物(398.5克,73%)。 】NMR (300MHz,CDC13)3 7.82〜7.80(m,2H),7.75〜7.70 (m, 3H), 7.58~7.53(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.34(d, J=7.9Hz, 10 1H), 6.63(d, J=1.7Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 1.82(s, 3H) 實例2
β-[1-(4-氣茉某)-1Η-吡唑-5-某1-5-甲基-3-氣-443-(三氤甲某) 蕙基1-3,4-二氤吡畊-2-甲醯胺 15 根據Cristau等人,Eur. J. Org. Chem. 2004,4,695〜709 所述方法從1-溴-4-氣苯和吡唑製備1-(4-氣苯基)-1Η-吡唑。 !ΝΜΚ(400ΜΗζ, DMSO-d6) δ 8.53(d, J=2.4Hz, 1H), 7.88(d, J=9.6Hz, 2H), 7.76(d, J=2.1Hz, 1H), 7.55(d, J=9.2Hz, 2H), 6.56(t, J=2.1Hz, 1H) ppm 20 APCI-MS m/z : 179.1(主要碎片)[MH+] 200924770 在乾燥燒瓶内,於-76°C的2分鐘期間在氬氣下以己烷 内的正丁基經h6克分子溶液(1.1毫升,1.8毫莫耳)處理無水 HF(l〇毫升)内的2,2,6,6-四甲基哌啶(〇·3〇毫升,! 8毫莫 耳)在-76C攪拌5分鐘之後,於4分鐘過程中加入無水 5 ™F(2亳升)内的H4-氣苯基MH-吼哇(0_21克,1,1毫莫耳) /合液。在_76c攪拌2〇分鐘之後全部一次加入三丁基氯化 錫(0.30毫升,i.U毫莫耳)。形成混合物在_76t攪拌1〇分鐘 〇 及在環境溫度下攪拌5分鐘,然後藉由加入甲醇(1毫升)使冷 卹。藉由旋轉蒸發器濃縮該混合物,於水(20毫升)中萃取殘 留物及以醋酸乙酯(20毫升)清洗。分離有機相,以食鹽水(1〇 毫升)清洗,於無水硫酸鈉上乾燥,過濾及藉由旋轉蒸發器 濃縮。藉由急驟層析法於醋酸乙酯/正庚烷(1 : 7)作為洗脫 液的矽膠上純化該粗產物而獲得無色油狀的丨_(4_氣苯 基)·5-三丁基錫酸基-1Η-»比唑(〇 20克,40%)。 15 lNMR(300MHz,DMSO-d6) <5 7.77(d,J=1.7Hz,1Η), Q 7-62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.42(d, J=8.7Hz, 2H), 6.54(d, J=1.7Hz, 1H),1.40~1.10(m’s,12H), 0.97~0.85(m, 6H), 0.79(t, J=7.2Hz, 9H) ppm APCI-MS m/z : 469.1(主要碎片)[>111+] 20 在130°C的微波反應器(Biotage)内將玻璃瓶内的6-破 -5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫。比》井-2-甲酸甲 酯(SM1 ’ 0.133克,0.304毫莫耳)、1-(4-氣苯基)_5_三丁基錫 酸基-1H-吼唑(0.16克’ 0_33毫莫耳)、雙(三苯基膦)氣化鈀 (11)(0.011克,0.015毫莫耳)和無水THF(1.5毫升)連續加熱三 57 200924770 次(總共為55分鐘)直至消耗大部分碘SM為止。以矽膠將暗 色溶液濃縮至乾燥然後置於砍膠管柱。以醋酸乙醋/正庚院 (1 : 4至2 : 1)進行急驟層析而獲得6-[2-(4-氣苯基)吡唑_3· 基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫〇比η井_2_甲 5 酸曱酯(0.0915克,62%)的淡白色固體。 *ΝΜΚ(400ΜΗζ, CD3CN) δ 7.88(d, J=8.0Hz, 1H), 7.80(t, J= 8.0Hz, 1H), 7.76(d, J=2.1Hz, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.58(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.44(m, 4H), 6.61(d, J=2.1Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 1.83(s, 3H) ppm 10 APCI-MS m/z : 489.0(主要碎片)[MH+] 將6-[l-(4-氯苯基)吼唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟 甲基)苯基]-3,4-二氫吡畊-2-甲酸甲酯(0.0915克,0.187毫莫 耳)溶解於曱醇内的7克分子氨(4.0毫升,28毫莫耳)内及在 60°C的微波反應器(Biotage)内加熱7分鐘。藉由旋轉蒸發法 15 濃縮其紫色溶液。藉由以乙腈-水(60至97% MeCN)作為洗 脫液的半製備型逆相HPLC (Kromasil C18管柱)純化粗產物 而獲得6-[1-(4-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三 氟甲基)苯基]-3,4-二氫处啫-2-甲醯胺(0.0636克,72%)的淡 黃色固體。 20 1NMR(400MHz, CD3CN) δ 8.33(br s, 1H), 7.89(d, J=8.0Hz, 1H), 7.81(t, J=8.0Hz, 1H), 7.78(d, J=1.8Hz, 1H), 7.64(br s, 1H), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H), 7.43(br s, 4H), 6.63(d, J=1.8Hz, 1H), 6.28(br s, 1H), 1.82(s, 3H) ppm APCI-MS m/z : 473.9(主要碎片)[MH+] 200924770 實例3
6-「l-(5-氣吡啶-2-基)-1Η-吡唑-5-基1-5-甲基-3-氣 -4-「3-(三氟甲基)笨基1-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺 5 利用實例1所述的類似途徑合成標題化合物。
!ΝΜΚ(400ΜΗζ, DMSO-d6) δ 8.47(d, J=2.5Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.1/2.5Hz, 1H), 1.99-1.19{m, 7H), 7.72(bs, 1H), 6.73(d, J=1.7Hz, 1H), 1.85(s, 3H) APCI-MS m/z : 475.0[MH+] 10
實例4
6-Γ1-(4-氰茉基)-3-甲某-1H-吡唑-5-基1-5-甲基-3-氣 -4-[3-(三氟甲基)笨基1-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺 利用實例1所述的類似途徑合成標題化合物。 15 'NMRC^OMHz, DMSO-d6)(5 8.07(bs, 1H), 7.96-7.83(m, 5H), 7.77(d, J=8.1Hz, 1H), 7.69(bs, 1H), 7.62(d, J=8.8Hz, 2H), 6.57(s, 1H), 2.33(s, 3H), 1.85(s, 3H) APCI-MS m/z : 479.1 [MH+] 59 200924770 實例5
4-(3-氛苯某^-6-K4-氰笨基)-出-°比°坐_5-基l-N-環兩早 -5-甲某-3-氣-3.4-二_氫味11井-2-甲醯胺 5 利用實例2所述的類似途徑合成標題化合物。 •NMROOOMHz, DMSO-d6) 5 0.42(dt, 2H), 0.68(td, 1H), 1.90(s, 2H),2.76(五重峰,1H), 3.32(s, 3H), 6.75(d, 1H), 7.65(dt 2H), 7.77~7.93(m, 4H), 8.02(d, 1H), 8.06(dt, 1H), 8.65(d, 1H) APCI-MS m/z : 462.1[MH+] 10 實例6
^L-(4-氰苯基^斗-二甲甚-^二氪^化唑岫^-^^ 二氪吡啡_2_甲醢匕 在180°c微波反應器(Bi〇tage)的密封瓶内將4氟苯甲腈 (7.0克58毫莫耳)和2_甲基丙二胺(14克,16〇毫莫耳) 分成兩批加熱25分鐘。將各批溶解於甲醇(5〇毫升)内然後以 石夕勝遭縮至乾燥。以乾淨乙腈和乙腈内的2%三乙胺作為洗 脫液在矽膠上急驟層析各批產物而獲得4-(2-胺基-2- f基丙 200924770 胺基)苯曱腈(9·58克,88%混合產量)的白色固體。 'NMRi^OMHz, DMSO-d6) (5 7.41(d, J=8.8Hz, 2H) 6.71(d, J=8.8Hz, 2H), 6.49(t, J=6.0Hz, 1H), 2.93(d, J=6.0Hz, 2H), 1.04(s, 6H) ppm 5 APCI-MS m/z : 190.0[MH+] 在配備圓筒形玻璃容器和磁棒的不銹鋼彈管(parr)内 混合6_碘-5_甲基_3_氧_4_(3·(三氟甲基)苯基)3,4二氫吡畊 -2-甲酸曱酯(SM1,1447毫克,3.3毫莫耳)、4_(2_胺基_2甲 & 基丙胺基)苯甲腈(750毫克,4.0毫莫耳)、三乙胺(3 2毫升, 10 23毫莫耳)和乙腈(35毫升)。以氬氣吹拂混合物1〇分鐘。在 加入雙(三丁基膦)鈀(120毫克,0.23毫莫耳)之後,密封該彈 管,連續五次抽空和回填一氧化碳。在5(rc的一氧化碳(6 5 巴)之下將彈管的内容物攪拌9小時。LC_MS顯示約5〇%轉化 成所欲產物和未反應SM。將暗紅棕色溶液濃縮至乾燥,溶 15解於醋酸乙酯(200毫升)内,以水(2x50毫升)清洗,於無水 硫酸鈉上乾燥,過濾及以矽膠濃縮至乾燥。以醋酸乙醋/正 庚烷(1 : 3和1 : 1)作為洗脫液的矽膠上急驟層析可獲得 6-(1-(4-氰苯胺基)-2-曱基丙烷-2-基胺基)_5_甲基_3_氧 -4-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫吼讲_2_曱酸甲酯(〇 38克, 20 22%)的黃色固體。 'NMRC^OMHz, DMSO-d6)5 7.93(d, J=8.8Hz, 1H), 7.85(t, J=8.4Hz, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.74(d, J=8.8Hz, 1H), 7.42(d, J=8.8Hz, 2H), 6.76(d, J=8.8Hz, 2H), 6.67(t, J=6.4Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.48(d, J=6.4Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 1.41(s, 6H) ppm 61 200924770 APCI-MS m/z : 528.0(主要碎片)[MH+] 在60°C的氬氣下將一份五氧化磷(0.81克,5.7毫莫耳) 加入6-(1-(4-氰苯胺基)-2-曱基丙烷-2-基胺羰基)-5-甲基-3-氧-4-(3-(三氟甲基)笨基)-3,4-二氫11比畊-2-甲酸甲酯(0.50 5 克,0.95毫莫耳)和乾乙腈(1〇毫升)的攪拌溶液。在1.5小時 之後,將反應混合物冷卻至室溫及倒入醋酸乙酯(50毫升)、
飽和碳酸氫鈉(30毫升)和水(10毫升)的攪拌混合物。分離有 機相及以醋酸乙酯(3x50毫升)重複清洗含水相。混合有機 相’以食鹽水(1x40毫升)清洗,於無水硫酸鈉上乾燥,過濾 H 10 及濃縮至乾燥而獲得淡棕色玻璃(0.633克)。以水中40至 95%乙腈作為洗脫液之製備級HPLC(Xbridge管柱)的純化 而獲得6-(1-(4-氰苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-1H- 咪峻-2-基)-5-甲基-3-氧-4-(3-(三氟甲基)苯基)_3,4-二氫吡畊_2-甲 酸曱酯(0.259克,54%)的米黃色固體。 15 'NMRC^OMHz, DMSO-d6)5 8.06(br s, 1H), 8.02(br s, 1H), 7.96(d, J=8.0Hz, 1H), 7.87(t, J=8.0Hz, 1H), 7.82(d, J=8.0Hz, 1H), 7.69(br s, 1H), 7.61(d, J=8.8Hz, 2H), 6.96(d, ® J=8.8Hz, 2H), 3.836(d, JAB=9.6Hz, 1H), 3.782(d, JBA=9.6Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.31(s, 3H) ppm 20 APCI-MS m/z : 510.0(主要碎片)[1^111+] 在密封玻璃管内將甲醇(5毫升)内的6-(1-(4-氰苯基) -4,4-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5-曱基-3-氧-4-(3-(三 氟甲基)苯基)-3,4-二氫吡啡-2-甲酸甲酯(〇·26克,0.51毫莫 耳)和曱醇内7_0克分子氨(14毫升,98毫莫耳)於6(TC攪拌6〇 62 200924770 分鐘及於RT齡45分鐘。藉祕職發法濃驗溶液而獲 得暗紅色薄膜的粗產物。藉由以乙腈_水(加入氨)作為洗脫 液之製備級逆相_HPLC(XTerraTM管柱)的純化而獲得黃色 固體(0·156克)。在密封瓶内以絕對酒精(2.8毫升)於6(TC將 5該產物攪拌3·5小時,於4(TC攪拌隔夜及在RT攪拌隔夜。濾 除該固體產物,以小量絕對酒精清洗及於6〇t^〇〇丨毫米汞 柱乾燥隔夜而獲得6-(1-(4-氰苯基)-4,4-二甲基_4,5_二氫 -1H-咪嗤-2-基)-5-曱基-3-氧-4-(3-(三氟甲基)苯基)_3,4_二 氫"比畊-2-甲醯胺(0·ι16克,48%)的淡黃色固體。hplC純 10 度:99〜100%。 WMRGOOMHz,DMSO-d6)5 8.03(br s,1Η),8.02(br s, 1H), 7.96(d, J=8.0Hz, 1H), 7.87(t, J=8.0Hz, 1H), 7.82(d, J=8.0Hz, 1H), 7.69(br s, 1H), 7.61(d, J=8.8Hz, 2H), 6.96(d, J=8.8Hz, 2H), 3.847(d, JAB=9.6Hz, 1H), 3.795(d, JBA=9.6Hz, 15 1H), 2.10 (s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.31(s, 3H) ppm APCI-MS m/z : 495.1(主要碎片)[MH+]
起始材料SMI 6-碘-5-甲篡H-4-丨3-(三氟甲某)芏某1-3,4-二氤吡畊-2-甲 酸曱酯 20 將3-三氟甲苯胺(5.0克,31毫莫耳)和三乙胺(3.54克,35 毫莫耳)溶解於DCM(60毫升,乾)内。於冰上冷卻混合物及 將DCM(15毫升)内的乙基草醯氣(4.36克,32毫莫耳)溶液逐 滴加入該援拌溶液内。在完成加入之後,使其維持10分鐘 的反應。以水(50毫升)然後以食鹽水(30毫升)清洗該反應混合 63 200924770 物,及於Na2S04上乾燥有機相。過濾及蒸發而獲得氧{[3-(三 氟曱基)苯基]胺基}醋酸乙酯(8.04克,99%)的白色固體。 !ΝΜΚ(300ΜΗζ, DMSO-d6) 5 11〇9(s, lH), 8.19(s, 1H), 8.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.61(t, J=8.lHz, 1H), 7.51(d, J=7.8Hz, 5 1H), 4.32(q, J=7.5Hz, 2H), 1.32(t, J=7.0Hz, 3H) APCI-MS m/z : 262.0[MH+] 將氧{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}醋酸乙酯(8.04克’ 30.7 毫莫耳)溶解於乙醇(50毫升,99.5%)内。攪拌溶液加入一份 的1-胺基-2-丙醇(消旋,2.32克,31毫莫耳),以及將混合物 β 10 回流加熱90分鐘。使混合物冷卻及蒸發至乾燥而獲得Ν-(2- 羥丙基)-Ν’-[3-(三氟甲基)苯基]乙二醯胺(8.80克,99%)的白 色固體。 !ΝΜΚ(300ΜΗζ, DMSO-d6) δ 10.99(bs, 1H), 8.77(t, J=6.3Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.11(d, J=8.2Hz, 1H), 7.60(t, 15 J=8.1Hz, 1H), 7.49(d, J=7.5Hz, 1H), 4.91(d, J=4.9Hz, 1H), 3.78(p, J=5.7 Hz, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), l.〇5(d, J=6.3Hz, 2H)
APCI-MS m/z : 273.1 [MH+-18] Q 將N-(2-羥丙基三氟曱基)笨基]乙二醯胺(2 2 克’ 7.58毫莫耳)溶解於CH3CN(50毫升)和水(7毫升)内。撥 20拌》谷液加入NaBr〇3(1.15克’ 7.58毫莫耳)和cjj3cn内的 RuChxHaO溶液(3毫升)。將混合物攪拌1小時,及藉由 LC-MS和TLC監控該反應。在真空内移除有機溶劑,及使 殘留物分層於DCM(2〇〇毫升)和水(200毫升)之間。以Na2S〇4 乾燥有機相而在過濾和蒸發後獲得N_(2_氧丙基) n,_[3 (三 64 200924770 氟甲基)苯基]乙二醯胺(2.0克’ 91%)的灰白色固體。 5 10 15 鲁 20 ^MROOOMHz, DMSO-d6) δ 11.04(s, 1H), 9.08(t, J=6.0Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.12(d, J=8.1Hz, 1H), 7.61(t, J=8.1Hz, 1H), 7.50(d, J=7.9Hz, 1H), 4.09(d, J=6.0Hz, 2H), 2.14(s, 3H) 將N-(2-氧丙基)-N’-[3-(三氟甲基)苯基]乙二醯胺(16 克,5.5毫莫耳)和冰醋酸(15毫升)置入玻璃瓶(20毫升)内。 此溶液加入濃硫酸(40滴),密封燒瓶及攪拌中至i00°c加熱 90分鐘。再加入40滴的硫酸’及使該反應再進行90分鐘。 冷卻反應混合物及在真空内移除醋酸。使殘留物分層於 EtOAc(60毫升)和水(40毫升)之間。藉由加入他〇出容液將含 水相中和至pH 6至7。乾燥有機相,在過濾和蒸發後獲得粗 產物其在矽膠上純化而獲得6-甲基三氟甲基)苯 基H,4-二氫°比畊-2,3-二酮(1.1克,74%)的黃色固體。 ]NMR (400MHz, DMSO-d6) ^ 11.24(bs, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.77(t, J=7.8Hz, 1H), 7.67(d, J=7.8Hz, 1H), 6.30(d, J= 5.2Hz, 1H), 1.61(d, J=l.lHz, 3H) APCI-MS m/z : 271.〇[MH+] 將6-甲基-1-[3-(二氟甲基)苯基]'4二氫0比畊_2,3_二嗣 (0.52克,1.92毫莫耳)和12_二氯乙烷(1〇毫升)置入玻璃瓶 (20毫升)内。將草酿漠(〇 53毫升,124克,5 75毫莫耳)小心 地加入形成的懸浮液内。在加入過程中形成泡沫,以及在 泡泳沈澱之後開倾拌 加人DMF(3滴)然後密封玻璃瓶以 及將混合物攪拌隔夜。加入另一部分的草醯溴⑴2毫升, 65 200924770 0.46克,2.23毫莫耳)和DMF(3滴)及反應繼續進行24小時。 混合物分層於DCM(20毫升)和水(20毫升)之間及乾燥有機 層。過濾和蒸發之後產生粗產物,將其於矽膠上純化而獲 得3-溴-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吼啡2(1Η)酮(0.59克, 5 93%)。 1NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.96(s, 1H), 7.92(d, J=7.5Hz, 1H), 7.83(t, J=7.5Hz, 1H), 7.77(d, J=7.5Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 1.84(s, 3H) APCI-MS m/z : 232.9和 234.9[MH+] 10 將3-溴-6-甲基-l-[3-(三氟甲基)苯基]°比畊2(1H)酮(0.25 克 ’ 0.75 毫莫耳)、Pd(OAc)2(0.015 克,0.067 毫莫耳)、 PPh3(0.030克,0.11毫莫耳)和甲醇(25毫升)充填入具有CO 氣入口的高壓鋼製反應器(Parr)内。混合物加入三乙胺(0.5 毫升,0.36克’ 3.6毫莫耳)及以磁棒攪拌。反應器&c〇通氣, 15及將6氣壓CO壓力施予此系統。攪拌中將反應器加熱至9〇 °C ’激烈攪拌該混合物及使反應繼續進行4小時。在真空内 移除揮發物及在石夕膠上純化粗產物而獲得5-甲基-3-氧 -4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫0比0丼-2-甲酸甲g旨(〇.n克, 47%)的固體。 20 'NMRC^OMHz, DMSO-d6) δ 7.96(s, 1H), 7.92(d, J=7.5Hz, 1H), 7.83(t, J=7.5Hz, 1H), 7.77(d, J=7.5Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 3.80(s, 3H), 1.94(s, 3H) APCI-MS m/z : 313.0[MH+] 混合5-曱基-3-氧-4-[3-(三敗甲基)苯基]_3,4_二氫0比0井 66 200924770 -2-甲酸甲酯(1.5克,4.8毫莫耳)、乾燥1)〇^(7 〇毫升)、三氟 醋酸(3.0毫升)和N-碘琥珀醯亞胺(1.〇克,4 5毫莫耳)及在黑 暗(以紹箔包裹燒瓶)的RT下進行攪拌。在5小時之後,加入 水(5毫升)及藉由旋轉蒸發法濃縮該混合物。再一次加入水 5 (3毫升)及如上述方法濃縮混合物。以乙腈將形成混合物稀 釋至50毫升的總體積。藉由以乙腈_水作為洗脫液(中性洗脫 液)的製備級HPLC純化而獲得6-碘-5-甲基-3-氧-4- [3 -(三氟 甲基)苯基]-3,4-二氫吡啡-2-甲酸甲酯(0.905克,46%)的黃色 結晶固體。 〇 !ΝΜΚ(400ΜΗζ, DMSO-d6) δ 7.93(br s, 1H), 7.92(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84(t, J=7.6Hz, 1H), 7.75(d, J=7.6Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.14(s, 3H) APCI-MS m/z : 438.8[MH+] 起始封料SM2
6-(3.3-二乙氳丙-1-炔某VS甲某-3-氩-4-丨3-(三氟甲基)苯 基1-3,4-二氫吡畊-2-甲酸甲酷 攪拌6-碘-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]_3,4_二氫 吡畊-2-甲酸甲酯(SM1,1.2克,2.8毫莫耳)、烯丙基氯化鈀 20 (II)雙體(0.0072克)、已烷(2.1毫升)内的10%重量比三(第三 丁基)膦和無水DMF(3.0毫升)直至獲得透明液體為止。加入 67 200924770 無水01^(2.3¾升)内的丙炔酿二乙基縮酸(〇 44毫升,31毫 莫耳)’接著加入少量的1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(0.63 克,5.6毫莫耳)。以乾燥氬氣將紅色溶液吹拂5分鐘然後攪 拌於RT的氬氣下。於4小時之後,利用油泵浦蒸發除去溶 5劑。於乙腈(10毫升)内萃取殘留物,過濾通過玻璃綿然後以 矽膠濃縮。以醋酸乙酯-庚烷(1 :⑴和丨:2)作為洗脫液的矽 穋上層析而獲得黃色油狀的標題化合物(046克,37%)。 'NMRC^OMHz, CD2Cl2)(5 7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.77(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.49(br s, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 5.47(s, 10 1H), 3.92(s, 3H), 3.80~3.71(m, 2H), 3.68~3.58(m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.23(d, J=7.2Hz, 6H) APCI-MS m/z : 439[MH+], 393(M-45) 人類嗜中性細胞彈性蛋白猝滅螢光共振能詈轉移(FRET)檢測 此檢測係使用純化自血清的人類嗜中性細胞彈性蛋白 15 (HNE) (Calibiochem. Art· 324681 ;參考Baugh, R.J.等人, 1976 ’ Biochemistry 15,836~841)。HNE在-20°C 之下被儲 存於pH 5.5之添加30%甘油的50毫克分子醋酸鈉(NaO Ac)、200毫克分子氣化鈉(NaCl)内。使用彈性蛋白酶基質V 螢光基質MeOSuc-AAPV-AMC作為蛋白酶基質(Calibio-20 chem. Art. 324740 ;參考Castillo, M.J.等人,1979,Anal· Biochem. 99,53~64)。此基質係儲存於-20°C的二曱亞砜 (DMSO)。下列檢測加入:將100% DMSO内1微升的受測化 合物和對照加入黑色96-孔平底板(Greiner 655076),接著加 入含0·01 % Triton(商品名)X-100清潔劑之檢測緩衝液的30 200924770 微升HNE。檢測緩衝液的組成為:ι〇〇毫克分子的四(羥甲 基)甲胺(TRIS)(pH 7.5)和5〇0毫克分子的NaCl。將該酵素和 化合物在室溫下培養15分鐘。然後加入檢測緩衝液内的3〇 微升基質。此檢測為在室溫下培養3〇分鐘。培養期間hne 5酵素和基質的濃度分別為1/7奈克分子和1〇〇微克分子。藉 由加入60微升的中止溶液(14〇毫克分子醋酸、2〇〇毫克分單 氯醋酸納、60毫克分子酷酸鈉,pH 4 3)停止檢測反應。螢 光的測量為在下列設定值的WaUac 142〇 Vict〇r 2儀上進 行.激& 38〇奈米’發射46〇奈米。利用模型的xifit曲線 10 湊配法測定IC5G值。 當利用上述條件測定時,可抑制人類嗜中性細胞彈性 蛋白酶活性之實例中化合物的%。值為低於纖克分子(微 莫耳濃度)it匕表示本發明化合物被預期具有效的治療性 質。下表所示為其光譜測定結果. 化合物 抑制人類嗜中性細胞彈性蛋白酶的IC5〇 ------(奈莫耳:ηλ/Π 實例1或la --—------ 2.2 11 實例3 —ϋ___ -~~~__28 實例4 ----_ 3.5 實例5 --- 4.2 實例6 ..............1.4 【圖式簡單說明】 第1圖為A型6-[1-(4-氰笨基)_1H—吼唑_5_基]一5—甲基_3_ 氧-4-[3-(二氟甲基)苯基]-3,4~二氫„比畊_2_甲醯胺的X射線粉 20 末繞射圖; 69 200924770 第2圖為B型6-[1-(4-氰苯基HH-«比唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3, 4-二氫吡畊-2-甲醯胺的X射線粉 末繞射圖; 第3圖為C型6-[1-(4-氰苯基HH-«比唑-5-基]-5-甲基-3-5 氧-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3, 4-二氫吡畊-2-甲醯胺的X射線粉 末繞射圖; 第4圖為D型6-[1-(4-氰苯基ΜΗ-»比唑-5-基]-5-甲基-3- 氧-4-[3-(三氟曱基)苯基]-3, 4-二氫吡畊-2-甲醯胺的X射線粉 末繞射圖; © 10 第5圖為E型6-[1-(4-氰苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧 -4-[3-(三氟曱基)苯基]_3, 4-二氮。比°井-2-甲酿胺的X射線粉末 繞射圖。 【主要元件符號說明】 (無) 70
Claims (1)
- 200924770 七、申請專利範圍: L —種選自下列的化合物: 6-[1-(4-氰苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-曱基-3-氧 -4-[3-(三氟甲基)苯基]_3 4二氫吡畊_2甲醯胺; ^[Η4-氣苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氣 •4-[3-(三氟甲基)苯基;|_3,4_二氫吡啡_2_甲醯胺; 氯吡啶-2-基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧 ❹ -4-[3-(三氟甲基)苯基]_3 4_二氫吡啡_2甲醯胺; 6-[1-(4-氰苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-5-曱基·3-氧 _4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺; 4-(3 -氰本基)-6-[1-(4-亂苯基)-1Η-β比η坐-5-基]-Ν-環 丙基-5-甲基-3-氧-3,4-二氫吡畊-2-甲醯胺;以及 6-(1-(4-氰苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-1Η-咪唑 基)-5-甲基-3-氧-4-(3-(三氟曱基)苯基)-3,4-二氫〇比嘴_2_ 甲醯胺; ® 或其任何一種的醫藥上可接受鹽類。 2·如申請專利範圍第丨項之化合物,其係為6_[1_(4氰笨 基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯 基]-3,4-二氫β比嘴_2-甲醯胺或其醫藥上可接受鹽類。 3·如申請專利範圍第2項之化合物’其係為a型6-[1-(4-氰 笨基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟甲基)苯 基]-3,4-二氫吡啡-2-甲醯胺。 4·如申請專利範圍第i項之化合物,其係為6 [1(4氯苯 基)-1Η-。比嗤_5_基]_5_甲基_3_氧_4_[3 (三氟甲基)苯 71 200924770 基]-3,4-二氫η比啡-2-曱醯胺或其醫藥上可接受鹽類。 5·如申請專利範圍第1項之化合物,其係為6-[1-(5-氣吡唆 -2-基比唑-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三氟曱基)苯 基]-3,4-二氫吼〇井-2-曱醯胺或其醫藥上可接受鹽類。 6·如申請專利範圍第1項之化合物,其係為氛苯 基)-3-甲基-1Η-π比唾-5-基]-5-甲基-3-氧-4-[3-(三I甲基) 苯基]-3,4-二氫吡啡·2-曱醯胺或其醫藥上可接受鹽類。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物,其係為4(3氰苯 基)-6-[1-(4-氰苯基)_1Η_吼唑·5-基]-Ν-環丙基-5,甲基-3_ © 氧-3,4-二氫》比畊_2_甲醯胺或其醫藥上可接受鹽類。 8. 如申請專利範圍第i項之化合物,其係為6_(1_(4氰苯 基)-4’4-二甲基·4,5_二氫咪唑_2_基)5甲基_3氧 . -4-(3-(三氟甲基)苯基)_3 4_二氫吡畊_2曱醯胺或其醫藥 上可接受鹽類。 9. 一種製備根據如申請專利範圍第2至8項中任一項之化 合物的方法。 1〇. 一種包含如申請專利範圍第1至8項中任-項之化合㉗ ° 或其醫藥上可接受鹽類結合醫藥上可接受佐劑、稀釋劑 或載劑的醫藥組成物。 U. 一種製備如申請專利範圍第10項之醫藥組成物的方法 其包含混合如申請專利範圍第1至8項中任-項之化合 物或其醫藥上可接受鹽類與醫藥上可接受佐劑、稀釋劑 或載劑。 12·—種用於治療之如巾請專職㈣1至8射任-項的 72 200924770 化合物或其醫藥上可接受鹽類。 13. —種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其 醫藥上可接受鹽類於製造用於治療能受益於調節嗜中 性細胞彈性蛋白酶活性之人類疾病或病症之藥物的用 途。 —種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其 醫藥上可接受鹽類於製造用於治療成人急性呼吸窘迫 ❹ 症候群(ARDS)、纖維囊腫、肺氣腫、支氣管炎包括慢 性支氣管炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺炎(c〇PD)、 肺部高血壓、氣喘包括頑固性氣喘、鼻炎、牛皮癬、缺 血再灌注損傷、類風濕關節炎、骨關節炎、全身性炎症 反應综合症(SIRS)、慢性傷口、癌症、動脈粥樣硬化症、 消化性潰瘍、克隆氏症、潰瘍性結腸炎和胃黏膜損傷之 藥物的用途。 15.—種用於治療或降低罹患受益於抑制嗜中性細胞彈性 © 蛋白酶活性之疾病或病症危險的方法,其包含將如申請 專利範圍第1至8項中任一項之有效量化合物或其醫藥 上可接受鹽類投予至需要的病人。 16·—種用於治療或降低炎症性疾病或病症危險的方法,其 包含將如申請專利範圍第1至8項中任一項之有效量化 。物或其醫藥上可接受鹽頬投予至需要的病人。 73
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