CN101918114A

CN101918114A - 具有内部污损控制的过滤

Info

Publication number: CN101918114A
Application number: CN2008801069666A
Authority: CN
Inventors: N·T·贝克尔; R·布朗; R·I·克里斯坦森; S·埃克博姆; R·方戈; A·舒勒
Original assignee: Danisco USA Inc
Current assignee: Danisco USA Inc; Danisco US Inc
Priority date: 2007-09-12
Filing date: 2008-09-12
Publication date: 2010-12-15
Anticipated expiration: 2028-09-12
Also published as: EP2641652A2; WO2009035700A2; KR101570546B1; RU2460576C2; HK1151494A1; US20140299532A1; BRPI0817376A2; JP5238815B2; ES2437850T3; KR20100074128A; US20090120873A1; EP2205343A2; MX2010002533A; EP2641652A3; CA2699219A1; JP2010538823A; EP2205343B1; CN101918114B; CA2699219C; PL2205343T3

Abstract

提供了分离可过滤的流体流的过滤方法和系统，这是通过沿着膜具有均一跨膜压和流量的过滤膜组件，以及通过膜污损的内部控制来完成，该污损内部控制通过在从水性流体分离、回收和/或纯化蛋白质、肽、核酸、生物生产的聚合物和其他化合物或材料期间，在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差的间歇式周期性降低和/或回洗循环来实现。

Description

具有内部污损控制的过滤

相关申请的交叉引用

这一申请主张2007年9月12日递交的美国临时申请No.60/971,769的权益，其在此通过整体引用作为参考。

介绍

本文使用的章节标题仅仅用于组织目的，而不应该被解释为以任何方式限制所描述的主题。

本发明涉及具有内部污损控制(internal fouling control)的过滤，并且尤其是使用对液/固分离提供均一跨膜压和内部污损控制的膜的过滤。

背景

微量过滤和超滤已被用于分离生物培养液(broth)或其它液体中的化合物。饮料工业已经使用微量过滤来净化啤酒和酒，而在乳品工业中，微量过滤和超滤可以被用于诸如干酪乳清或乳的加工。微量过滤近来也被应用到生物技术工业，虽然对于产品的分离和纯化略微更加谨慎。

微量过滤原则上是从高固体悬浮液(例如发酵悬浮液，乳或果浆)分离溶质的引人注意的方法。实践中已经使用了多种不同的微量过滤形式，包括板框式、陶瓷管、中空纤维和膜系统。不常使用板框式，但它们能够处理高固体浓度。然而这一形式相对昂贵并且在用于工业规模操作时需要大型仪器台面面积(footprint)。陶瓷管由于高通量、易于操作、易于灭菌/清洁、以及膜寿命长而广泛使用于乳品和食品工业中。然而，陶瓷管系统通常非常昂贵并且需要比其他微量过滤系统更大的力量以便维持使得污损最小所需的极高交叉流(cross flow)。中空纤维是陶瓷管的替代。它们不像陶瓷管那样操作稳健或易于运行和操作，但是成本更低并且比陶瓷管或板框式系统需要更少的设备台面面积。

螺旋形缠绕的膜也已用于某些微量过滤操作。螺旋形缠绕的膜构造通常包括绕渗透物管缠绕的片层膜包覆，其被穿孔以允许收集渗透物。参考图3，示例性的螺旋形缠绕的膜组件设计包括圆柱形外壳(outer housingshell)，和在壳内封装并在其中具有多个孔或缝用作渗透物收集工具的中心收集管。包括两个膜层和加在膜之间的渗透物管道层的片(leaf)绕管螺旋形缠绕，其中进料管道(feed channel)间隔物分开缠绕片的层。渗透物管道层通常是多孔材料，其将每一膜层的渗透物以螺旋路径导向收集管。在操作中，将待分离的进料溶液引入筒体(cylinder)的一端并沿进料管道和进料间隔物直接轴向流动，以及从壳的另一轴端除去渗余物流。膜的边缘和与收集管不相邻的渗透物管道层密封以在膜间的渗透物管道内保留渗透物流并使其导向收集管。流经膜层的渗透物通过渗透物收集工具朝向中心管径向流动，并且在渗透物出口从中心管除去。

螺旋物在商品化规模的应用极大地限于高度稀释(低固体)工艺流体的处理。螺旋形缠绕的膜组件通常单独使用或组合使用以通过高压反渗透(例如从盐水中生产纯水)；或通过低压超滤(例如在乳品领域，例如浓缩乳清蛋白质)来分离相对低的固体内容物物质。理论上，螺旋形缠绕的膜构造提供相比于过滤组件的台面面积相对大的膜表面面积用于分离处理。过滤器系统中膜面积越大，可能获得的渗透速率越大，而其他方面都相同。然而，螺旋形缠绕的膜趋于高速污损。污损导致流量下降(这决定系统通量)和通道(passage)下降(这决定产物产率)。遗憾的是，螺旋形缠绕的膜的入口处的跨膜压(TMP)比出口处的TMP高。这因为膜阻力在渗余物侧产生压力梯度，而渗透物跨过膜的压力均一较低而发生。因此，最佳TMP条件通常只可以在沿着膜的相对短的区域内实现。这一膜的最佳区域的上游过量增压并趋于污损，而这一区域的下游，低TMP导致亚最佳流量。螺旋形缠绕的膜通常连续运转，这加重了污损问题。

反脉动(backpulsing)是通常已知用于恢复流量和降低过滤器污损的技术。反脉动已在螺旋形膜上进行，例如，通过迫使收集到的渗透物从膜的渗透物侧反向到渗透物管道以产生显著的过量增压。在过去，反脉动策略并没有提供延膜的渗透物侧的均一局部跨膜压。在渗透物空间内的压力梯度趋于在渗透物回流入口处相对较高而在渗透物管道中的远离回流源的远端位置相对较低。因此，局部去污损水平和流量恢复沿着膜的轴长度显著且未预期地变化。在以前的反脉动方法中，在渗透物空间内产生不足的低回流压力导致亚最佳清洁，或者在渗透物侧内产生的高回流压力足以诱发一些去污损水平，所述压力将导致通过分层的膜破坏。基于此种渗透物流动反向技术的反脉动可产生流体动力冲击波或水锤效应用于诱发去污损，这对于膜是很难的。另外，任何实现的流量恢复和去污损水平趋于在使用此种反脉动处理的多次过滤循环后逐渐下降。在一些情况下，使用了受压空气以增强反脉动效应。然而，一些螺旋形膜尤其对于耐受气动反脉动不够稳健。一些供应商，例如Trisep和Grahamtek，生产了设计用于处理反脉动压力的螺旋形膜。

Baruah，G.，等人，J Membrane Sci，274(2006)56-63描述了在转基因山羊乳中检测的微量过滤设备，表征为配置有反脉动装置的陶瓷微量过滤膜，并流动渗透物再循环以按报道地实现均一跨膜压(UTMP)，和冷却/温控系统。通过捕获渗透物完成反脉动。这通过关闭反脉动阀和在泵出口后的阀来完成。通过调整反脉动装置的旁路，然后迫使可变量的液体进入系统以实现反脉动。然而，在反脉动期间，预期在过滤物通道中造成非均一反压力的样式是不想要的，因为在膜上实现的任何去污损效果也将趋于非均一的。另外，陶瓷过滤器通常比一些其他MF形式(例如螺旋形膜)更贵，并且比螺旋形形式提供更少的每长度的工作表面区域。Brandsma，R.L.，等人，J Dairy Sci，(1999)82：2063-2069描述了通过在报道具有UTMP能力的MF系统中制造乳酪之前，酸化脱脂乳的微量过滤造成乳清蛋白质和钙的消耗。基于氧化铝的陶瓷膜描述为过滤工具，其使用1.5重量百分数的NaOH和1.5重量百分数的硝酸，用UTMP系统作为回洗机制来进行清洁。如此，如Brandsma等人所述的回洗循环包括使用外部的化学品来清洁陶瓷膜。外部的严苛(harsh)化学品的应用和与使用它来清洁过滤器相关的显著的生产停机时间并非理想的。

需要这样的过滤器策略，其在具有低流经高固体内容物的进料流上进行的液/固分离中可以实现高通道和产率，而这以更连续的、少间断的方式，以降低的设备和操作成本以及有效的去污损而不添加清洁化学品实现。

也可以根据分子量的不同，将交叉流(crossflow)过滤用于类似的溶质或组分的分离。使用纳米过滤的糖分离是一个实例。分离乳蛋白(主要为酪蛋白和乳清)是另一实例，其在乳品工业上有活跃的研究。对于使用高交叉流速度的管状陶瓷膜有一些成功。遗憾的是，由于在操作期间最终形成的极化颗粒层的产生，螺旋形缠绕的膜的流体动力性最初使得这一处理类型由于聚合物螺旋形缠绕的膜效率很差。这一污损层导致降低的流量和溶质特别是乳清蛋白质的拒斥(rejection)。这一污损层产生在TMP和交叉流速度之间的比例增加时更极端。可以从TMP使交叉流去偶联的系统将允许在最小污损条件下的操作。

概述

一方面，本发明提供一种过滤方法，包括提供膜组件，该膜组件包括界定了相对的渗透物侧和渗余物侧的膜、入口和出口、从入口沿该膜的渗余物侧轴向流至出口的进料流、从入口沿该膜的渗透物侧轴向流至出口的渗透物流，以及用于提供向该组件的并流渗透物再循环流的渗透物再循环回路；调整在膜的渗透物侧或渗余物侧的流速或压力以提供在膜的渗透物侧和渗余物侧的入口和出口处的基准压力以致在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的基准压力的差别在入口和出口处基本相同，其中在膜的渗透物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力并且在膜的渗余物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力；以及周期性地调整膜的渗透物侧的压力以使在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处相对于基准压力之间的差别降低至少约50％。在一种实施方式中，膜是螺旋形缠绕的膜。

在一些实施方式中，周期性调整膜的渗透物侧的压力以大约1分钟至6小时的间隔发生，持续大约1至60秒，并且间隔时间周期(intervening timeperiod)包括操作分离期。在一种实施方式中，当膜的渗透物侧的压力周期性降低时，膜的渗透物侧和渗余物侧的压力差在入口和出口处降至基本上为零。

在一些实施方式中，方法还包括周期性进行反向均一跨膜压(rUTMP)工艺，该工艺通过增加渗透物压力或减小渗余物压力，导致在膜的渗透物侧相比于膜的渗余物侧的压力有可控的过量增压以提供跨过膜的回流而在膜的两侧保持从入口到出口的轴向流动，其中在所述rUTMP工艺期间，膜的渗透物侧和渗余物侧的压力差在入口和出口处基本上相同。在一些实施方式中，rUTMP工艺以大约1分钟至6小时的间隔周期性发生，持续大约1至60秒，并且间隔时间周期包括操作分离期。

另一方面，本发明提供一种过滤方法，包括提供螺旋形缠绕的膜组件，该膜组件包括界定了相对的渗透物侧和渗余物侧的膜、入口和出口、从入口沿该膜的渗余物侧轴向流至出口的进料流、从入口沿该膜的渗透物侧轴向流至出口的渗透物流，以及用于提供向该组件的并流渗透物再循环流的再循环回路；并且调整渗透物流的流速以提供在膜的渗透物侧和渗余物侧的入口和出口处的基准压力以致在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的基准压力的差别在入口和出口处基本相同，其中在膜的渗透物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力并且在膜的渗余物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力。在一种实施方式中，膜是螺旋形缠绕的膜。

在一些实施方式中，方法还包括周期性地调整膜的渗透物侧的压力以使在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处相对于基准压力之间的差别被降低至少约50％。在一种实施方式中，当膜的渗透物侧的压力周期性降低时，膜的渗透物侧和渗余物侧的压力差在入口和出口处降至基本上为零。在一些实施方式中，周期性调整膜的渗透物侧的压力以大约1至30分钟的间隔发生，持续大约1至10秒，并且间隔时间周期包括操作分离期。

在一些实施方式中，方法还包括在膜的所述渗透物侧周期性进行rUTMP工艺，该工艺通过增加渗透物压力或减小渗余物压力，导致在膜的渗透物侧相比于膜的渗余物侧的压力有可控的过量增压以提供跨过膜的回流，而在膜的两侧保持从入口到出口的轴向流动，其中在所述rUTMP工艺期间，膜的渗透物侧和渗余物侧的压力差在入口和出口处基本上相同。

另一方面，本发明提供一种过滤方法，包括提供膜组件，该膜组件包括界定了相对的渗透物侧和渗余物侧的膜、入口和出口、从入口沿该膜的渗余物侧轴向流至出口的进料流、从入口沿该膜的渗透物侧流至出口的渗透物流，以及用于提供向该组件的并流渗透物再循环流的渗透物再循环回路；调整渗透物流的流速以致在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处基本相同，其中在膜的渗透物侧的压力在入口处大于在出口处并且在膜的渗余物侧的压力在入口处大于在出口处；以及在膜的所述渗透物侧周期性进行rUTMP工艺，该工艺通过增加渗透物压力或减小渗余物压力，导致在膜的渗透物侧相比于膜的渗余物侧的压力有可控的过量增压以提供跨过膜的回流，而在膜的两侧保持从入口到出口的轴向流动，其中在所述rUTMP工艺期间，膜的渗透物侧和渗余物侧的压力差在入口和出口处基本上相同。在一种实施方式中，膜是螺旋形缠绕的膜。

另一方面，本发明提供通过螺旋形缠绕的过滤膜组件将可过滤的流体流分离成渗透物流和渗余物流的过滤方法，该方法包括：(a)将待分离的进料流以进料流流速流入进料流入口，并且在正压下以通过膜组件的渗余物管道的第一流动方向轴向跨过螺旋形缠绕的膜的渗余物侧；(b)在膜组件的渗余物出口处抽取轴向流动渗余物流；(c)在与渗透物管道流体连通的渗透物收集管中收集在位于膜的渗透物侧(与其渗余物侧相对)上的渗透物管道内径向流动的渗透物流，其中该收集管含有至少一个流阻元件；(d)使收集的渗透物流流动通过中心渗透物收集管流至渗透物出口以从组件排出；(e)使一部分从所述渗透物收集管排出的渗透物以渗透物流速返回该渗透物收集管的渗透物入口；和(f)调整渗透物流的流速以提供在膜的渗透物侧和渗余物侧的入口和出口处的基准压力以致在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的基准压力的差别在入口和出口处基本相同，其中在膜的渗透物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力并且在膜的渗余物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力。

在一种实施方式中，方法还包括(g)周期性地调整膜的渗透物侧的压力以使在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处相对于基准压力之间的差别降低至少约50％。在一些实施方式中，周期性调整膜的渗透物侧的压力以大约1分钟至6小时间隔发生，持续大约1至60秒，并且间隔时间周期包括操作分离期。在一种实施方式中，当膜的渗透物侧的压力周期性降低时，膜的渗透物侧和渗余物侧的压力差在入口和出口处降至基本上为零。

在一种实施方式中，方法还包括(g)在膜的所述渗透物侧周期性进行rUTMP工艺，该工艺通过增加渗透物压力或减小渗余物压力，导致在膜的渗透物侧相比于膜的渗余物侧的压力有可控的过量增压以提供跨过膜的回流，而在膜的两侧保持从入口到出口的轴向流动，其中在所述rUTMP工艺期间，膜的渗透物侧和渗余物侧的压力差在入口和出口处基本上相同。在一些实施方式中，rUTMP工艺以大约1分钟至6小时间隔周期性地发生，持续大约1至60秒，并且间隔时间周期包括操作分离期。在一些实施方式中，在rUTMP工艺期间，相比于在膜的任一轴端的跨膜压(TMP)值，沿膜的整个长度，TMP变化小于40％。在一些实施方式中，在所述rUTMP工艺期间，渗余物和渗透物管道连续维持在约0.1至约10巴的正压下。

本文描述的任意方法的一些实施方式中，在膜的渗透物侧包括流阻元件，其中渗透物流过该流阻元件，并且其中流过该流阻元件的渗透物的流速改变以产生可控压力梯度。在一些实施方式中，流阻元件选自锥形单元式插入物(unitary insert)、在由渗透物流过的收集管所界定的内部空间内填装的多孔介质、在由渗透物流过的收集管内装入的静态混合装置，以及至少一种从渗透物流过的收集管的内壁径向向内延伸的挡板。在一种实施方式中，流阻元件包括锥形单元式插入物。在一种实施方式中，流阻元件包括由位于插入物和收集管的内壁之间的至少一个弹性密封环保持在该收集管内的锥形单元式插入物，并且所述锥形单元式插入物包括至少一个在所述弹性密封环下延伸的凹槽，该凹槽允许流体在密封环下并且沿着锥形单元式插入物的外表面通过。在一些实施方式中，流阻元件包括选自珠和泡沫的多孔介质。在一些实施方式中，流阻元件包括球形聚合物珠(sphericalpolymeric bead)。在一些实施方式中，流阻元件包括静态混合装置。

本文描述的任意方法的一些实施方式中，膜选自PVDF、聚砜或聚醚砜膜，并且所述膜具有孔径为约0.005至约5微米。在一些实施方式中，膜包括具有孔径为约0.005至约2微米的聚砜或聚醚砜膜。

在本文描述的任何方法的一些实施方式中，进料流包括多肽、核酸、糖蛋白或生物聚合物。在一些实施方式中，进料流包括细菌生产生物体的发酵产物。在一些实施方式中，细菌生产生物体选自：芽孢杆菌属物种(Bacillus sp)、埃希氏菌属物种(Escherichia sp)、泛菌属物种(Pantoeasp)、链霉菌属物种(Streptomyces sp)和假单胞菌属物种(Pseudomonassp)。在一些实施方式中，进料流包括来自真菌生产宿主的发酵产物。在一些实施方式中，所述真菌生产宿主选自：曲霉属物种(Aspergillus sp)、木霉属物种(Trichoderma sp)、裂殖酵母属物种(Schizosaccharomyces sp)、酵母属物种(Saccharomyces sp)、镰孢属物种(Fusarium sp)、腐质霉属物种(Humicola sp)、毛霉属物种(Mucor sp)、克鲁维酵母属物种(Kluyveromyces sp)、子囊菌酵母属物种(Yarrowia sp)、支顶孢属物种(Acremonium sp)、脉孢菌属物种(Neurospora sp)、青霉属物种(Penicillium sp)、毁丝霉属物种(Myceliophthora sp)和梭孢壳属物种(Thielavia sp)。在一些实施方式中，进料流包括蛋白酶并且过滤在维持在约15℃或更低的温度下进行。在一些实施方式中，进料流包括淀粉酶并且过滤在维持在约55℃或更低的温度下进行。

另一方面，本发明提供过滤系统，包括：(a)螺旋形缠绕的过滤膜组件，其包括：螺旋形缠绕的膜，沿着膜的渗余物侧延伸的渗余物管道(用于从进料流入口接收进料流以及渗余物轴向跨过膜的渗余物侧至用于从该组件排出的渗余物出口的流动)；位于膜与渗余物侧相对的渗透物侧的渗透物管道，用于渗透物通过膜至与渗透物管道流体连通的中心渗透物收集管的径向流动，所述收集管含有至少一个流阻元件并界定了流体管道用于收集到的渗透物向用于从该组件排出收集到的渗透物的渗透物出口的流动，并且所述收集管具有渗透物入口用于引入至少一部分的被排出的渗透物回到收集管；(b)渗透物泵，用于使从所述渗透物收集管排出的一部分渗透物以可控速度返回到收集管的渗透物入口；(c)进料流泵，用于以可控速度将进料流进料到进料流入口，其中所述渗透物泵和进料流泵是可共同(mutually)控制的；(d)控制器，用于共同控制渗透物泵和进料流泵从而进入膜组件的各进料流和渗透物流动速度是可共同控制的以在生产运转期间有效提供交替的分离期和去污损(defouling)期，其中在两操作期期间沿膜轴向基本维持均一的跨膜压。在一些实施方式中，系统还包括(e)与渗透物管道流体连通的加压水线(pressurized water line)。

在一些实施方式中，过滤系统还包括具有第一和第二轴端且界定了定位有中心渗透物收集管的环状空间的机壳(housing)；绕渗透物收集管成螺旋形缠绕的膜片，所述膜片包括夹在半渗透膜片层之间以界定渗透物通道为径向流动管道的多孔构件(member)，以及布置在膜片的卷绕之间以界定渗余物管道的间隔物，其中膜片的外轴边缘和侧边缘被密封而其内轴边缘与所述渗透物收集管为渗透物流动连通。

在一些实施方式中，渗透物泵和进料流泵还是可控制的，以使膜的渗透物侧相对于渗余物侧周期性过量增压而足以产生跨过该膜从渗透物侧到渗余物侧的回流同时保持在渗余物和渗透物管道中的轴向、共定向正向向前流动。

在一些实施方式中，进料流泵是可控制的以降低进料速度而渗透物泵是可控制的以维持排出的渗透物为恒定的返回速度。在一些实施方式中，渗透物泵是可控制的以增加排出的渗透物向渗透物入口的返回速度而进料流泵是可控制的以维持进料流为恒定速度。

在一些实施方式中，流阻元件选自锥形单元式插入物、在由渗透物流过的收集管所界定的内部空间内填装的多孔介质、在由渗透物流过的收集管内装入的静态混合装置，以及至少一种从渗透物流过的收集管的内壁径向向内延伸的挡板。在一种实施方式中，流阻元件包括锥形单元式插入物。在一种实施方式中，流阻元件包括由位于插入物和收集管的内壁之间的至少一个弹性密封环保持在该收集管内的锥形单元式插入物，并且所述锥形单元式插入物包括至少一个在所述弹性密封环下延伸的凹槽，该凹槽允许流体在密封环下并且沿着锥形单元式插入物的外表面通过。在一种实施方式中，流阻元件包括多孔介质，该多孔介质包括在由收集管界定的内部空间内封装的球体。

在一些实施方式中，膜具有过滤器孔径为约0.005微米至约5微米。在一些实施方式中，膜具有过滤器孔径为约0.05微米至约0.5微米。在一些实施方式中，膜选自PVDF、聚砜或聚醚砜膜，并且所述膜具有孔径为约0.005至约5微米。在一个实施方式中，膜包括具有孔径为约0.005至约2微米的聚砜或聚醚砜膜。

在一些实施方式中，过滤系统进一步包括多个用于调节流体通过系统的流动的阀，多个用于获得当流体流过系统时关于所述流体的数据的传感器，以及能至少接收、传输、处理和记录与所述泵、阀和传感器操作相关的数据的电子数据处理网络，其中在流动过滤处理期间收集的记录数据是充分广泛的，以便允许控制所述流动过滤处理。在一些实施方式中，传感器选自流速传感器、压力传感器、浓度传感器、pH传感器、导电率传感器、温度传感器、浊度传感器、紫外线吸光度传感器、荧光传感器、折射率传感器、渗透性传感器、干固体传感器、近红外光传感器或傅立叶变换红外光传感器的至少一个。

另一方面，本发明提供根据本文所述的任意方法所生产的渗透物产物或渗余物产物。

另一方面，本发明提供螺旋形缠绕的膜过滤器组件，包括界定了渗透物侧和渗余物侧的螺旋形缠绕的膜，与膜的渗透物侧流体连通的渗透物收集管，包括在渗透物收集管内而可操作地降低收集管的入口和排出端之间流动的渗透物的流体压力的至少一种流阻元件。在一种实施方式中，渗透物收集管在组件内大致中心定位。在一些实施方式中，流阻元件选自锥形单元式插入物、在由渗透物流过的收集管所界定的内部空间内填装的多孔介质、在由渗透物流过的收集管内装入的静态混合装置，以及至少一种从渗透物流过的收集管的内壁径向向内延伸的挡板。在一种实施方式中，流阻元件包括锥形单元式插入物。在一种实施方式中，流阻元件包括由位于插入物和收集管的内壁之间的至少一个弹性密封环保持在该收集管内的锥形单元式插入物，并且所述锥形单元式插入物包括至少一个在所述弹性密封环下延伸的凹槽，该凹槽允许流体在密封环下并且沿着锥形单元式插入物的外表面通过。在一种实施方式中，流阻元件包括在由收集管界定的内部空间内封装的多孔介质。在一些实施方式中，流阻元件选自实心或空心聚合物球体、实心聚合物球体、玻璃珠、实心陶瓷球体、实心金属球体、空心金属球体、复合材料球体、和它们的组合。在一种实施方式中，流阻元件包括安装在收集管内的静态混合装置。在一种实施方式中，流阻元件包括适于在收集管内转动的叶轮。在一种实施方式中，流阻元件包括至少一种从收集管内壁径向向内延伸的挡板。

附图简要说明

技术人员将理解下述的附图仅仅用于阐述的目的。附图不拟以任何方式限定本申请教导的范围。除非另有说明，否则不同图中的相似数字表示的特征指相同的特征。附图并不必然按照比例绘制。

图1阐明过滤谱。

图2示出根据本教导多种实施方式，说明微量过滤系统的简图，其中螺旋形膜被布置用于并流渗透物再循环并在渗透物收集管中具有流阻元件。

图3A是螺旋形缠绕的膜的示意表示。

图3B是螺旋形缠绕的膜的局部横截面视图。

图4A是用于微量过滤系统的螺旋形膜的局部横截面视图，其中根据本教导的实施方式，在收集管中安装有锥形单元式插入物作为FRE。

图4B是图4A的锥形单元式插入物组件的端部的透视图。

图4C是根据本教导另一实施方式的图4A的锥形单元式插入物组件的端部的透视图。

图4D是根据本发明另一实施方式的图4A的锥形单元式插入物组件的端部的透视图。

图5是用于微量过滤系统的螺旋形膜的局部横截面视图，其中根据本教导的实施方式，在收集管中安装有中空封装球体作为FRE。

图6是用于微量过滤系统的螺旋形膜的局部横截面视图，其中根据本教导的可选的实施方式，在收集管中安装有叶轮混合器作为FRE。

图7是用于微量过滤系统的螺旋形膜的局部横截面视图，其中根据本教导的另一可选的实施方式，在收集管中安装有挡板作为FRE。

图8是根据图7的螺旋形膜根据本教导的另一可选的实施方式，沿着其纵向方向的局部横截面视图。

图9是具有螺旋形缠绕的膜的比较微量过滤系统的简图。

图10是在根据图9的比较螺旋形缠绕的过滤系统上实施的分离过程中，渗透物侧和渗余物侧流体压力的图表表示。

图11是在根据图2的螺旋形缠绕的过滤系统上实施的UTMP模式中，渗透物侧和渗余物侧流体压力的图表表示。

图12是当在根据图2的螺旋形缠绕的过滤系统上使用比较回洗操作时，渗透物侧和渗余物侧流体压力的图表表示。

图13是在根据图2的螺旋形缠绕的过滤系统上，在比较回洗操作期间，当进料泵关闭时，渗透物侧和渗余物侧流体压力的图表表示。

图14是在根据本教导的实施方式中，在根据图2的螺旋形缠绕的过滤系统上，通过并流渗透物再循环而能够进行的反向UTMP(rUTMP)模式中，渗透物侧和渗余物侧流体压力的图表表示。

图15A-15I是示出具有布置用于不同渗透物和渗余物流动构造的螺旋形膜的微量过滤系统的简图。图15A示出只有进料流的微量过滤系统构造。图15B-15E尤其示出根据本教导的实施方式。图15B示出提供并流渗透物再循环(co-current permeate recirculation，CCPR)条件以在本教导实施方式的螺旋形膜上提供UTMP的微量过滤系统构造。图15C示出在螺旋形膜上提供无效UTMP(null UTMP，nUTMP)条件的微量过滤系统构造。图15D和15E示出用于在螺旋形膜上提供反向UTMP(rUTMP)条件的微量过滤系统的可选的流动构造。图15F示出提供仅自由流动渗滤条件的微量过滤系统构造。图15G示出提供UTMP渗滤条件的微量过滤系统构造。图15H示出提供仅自由流动再循环条件的微量过滤系统构造。图15I示出提供UTMP再循环条件的微量过滤系统构造。

图16是图表，其示出对于图15A-15I所示微量过滤系统构造的多种操作模式的示例性设备设定。

图17是具有用于进行本文提供的实施例所述实验研究的螺旋形膜的微量过滤系统的简图。

图18示出获自研究过滤参数(包括渗透物流量(flux)和VCF)实验的数据，其中进料培养液中的宿主生物体和酶是枯草芽胞杆菌培养液和蛋白酶。“LMH”表示单位L/m²/h。

图19示出获自上面就图18提及的实验的数据，所述实验研究包括时间平均渗透物流量和VCF的过滤参数，其中进料培养液中的宿主生物体和酶是枯草芽胞杆菌(Bacillus subtilis)培养液和蛋白酶。

图20示出获自上面就图18提及的实验的数据，所述实验研究包括累积通道(cumulative)和VCF的过滤参数，其中进料培养液中的宿主生物体和酶是枯草芽胞杆菌培养液和蛋白酶。

图21示出获自另一实验的数据，所述实验研究包括渗透物流量和VCF的过滤参数，其中进料培养液中的宿主生物体和酶是与在图18-20中获得并示出数据的实验不同的枯草芽胞杆菌培养液和蛋白酶。

图22示出获自上面就图21提及的实验的数据，所述实验研究包括时间平均渗透物流量和VCF的过滤参数，其中进料培养液中的宿主生物体和酶是枯草芽胞杆菌培养液和蛋白酶。

图23示出获自上面就图21提及的实验的数据，所述实验研究包括累积通道和VCF(尤其)的过滤参数，其中进料培养液中的宿主生物体和酶是枯草芽胞杆菌培养液和蛋白酶。

图24示出不同操作模式对于从上面就图21提及的实验获得的总通道数据的影响。

图25示出进行检测以研究对于渗透物管系统中的不同总渗透物流动的压力分布影响的实验设定示意图。

图26-30示出在图25的实验设定上获得的数据。

图31是图表，示出根据本发明的方面的非限制性实施方式，其总体处理条件与被表示的每一情形相关联。

图32是如图15A至15I所示的中试规模交叉流过滤系统的示意表示。这一表示中，系统设定为以连续模式运转，进料通过阀41VC60进入，渗余物和渗透物以不连续的速率分别通过阀41VC63和43VC60排出。

图33示出通过测量加料到图32所示系统的稀释培养液的量而确定的净(neat)培养液流量。

图34示出来自与图33相同的实验的瞬时渗透物流量。这证明在运转过程中，通过UTMP/rUTMP系统产生的流量变化。

图35示出由图34所表示的图的放大图，更清楚地示出UTMP/rUTMP循环的流量趋势。当单独在UTMP模式时，观察到流量下降，而随着UTMP降至nUTMP，流量的快速降低意味着rUTMP循环的开始。然后是尖端的rUTMP阶段，随后是随着压力返回设定点时的流量恢复。rUTMP循环后的流量比rUTMP循环前的流量更高。

图36是图表，表示在实施例4所述实验期间，不同时间点的蛋白酶通道。

图37是图表，表示在实施例5所述实验期间，作为交叉流压力(ΔP)的函数的蛋白酶的瞬时通道。一旦方法在特定条件下运行30分钟，就对用于通道计算的样品取样。

图38是图表，表示在实施例5所述实验期间，作为均一跨膜压(UTMP)的函数的蛋白酶的瞬时通道。一旦方法在特定条件下运行30分钟，就对用于通道计算的样品取样。

图39图表，表示在实施例5所述实验期间观察到的净培养液流量。

图40是图表，表示在实施例6所述实验中，在脱脂乳的3X浓缩过程中的渗透物流量。

图41是图表，表示在实施例7所述实验期间观察到的渗透物流量。

图42是图表，表示在实施例8所述实验期间观察到的渗透物流量。

图43示出按实施例6所述，在多种UTMP下(其范围从0.5至4.0巴，如所示)，过滤脱脂乳时收集到的渗透物样品的电泳分析。膜是Microdyn0.05μm PES螺旋形缠绕的膜。过滤中，渗透物流被再循环(recycle)到进料罐。也适用MES缓冲液，在凝胶(Invitrogen(Carlsbad，CA)10％ Bis-Tris凝胶)中分析渗余物样品。在将它们上样到凝胶之前，先用还原剂加热和处理样品。使用考马斯染料染色蛋白带。上样到每一凝胶道中的样品体积(μL)表示每一样品。包括Invitrogen SeeBlue Plus2分子量标准用于蛋白大小参考。

图44描述用于实施例10所述实验的设备设定。

图45描述用于图44所示设备设定的预测压力梯度。

图46示出实施例9所述的实验结果。

多种实施方式的说明

应该理解下列描述仅仅是示例性的和解释性的。附图被引入并且构成本申请的一部分，其与说明书一起阐述了数个示例性实施方式。现在对不同的实施方式进行参考，其实例在附图中阐述。

整个申请中，多种实施方式的描述使用“包括/含”的语言，然而，本领域普通技术人员应该理解，在一些特定的实例中，实施方式可以可选地使用语言“基本上由......组成”或“由......组成”进行描述。

为了更好地理解本申请并且决不限定本教导的范围，本领域技术人员清楚，使用单数形式包括复数，除非另外明确表明。因此，术语“一”(″a，″″an″)和“至少一”在本申请中可互换使用。

除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的表示量、百分比或比例的所有数字以及其它数值，被理解为在所有情况下被术语“大约”修饰。因此，除非表明相反，在下面说明书和所附权利要求书中提出的数字参数是近似值，其可根据寻求获得的期望特性而变化。在一些实例中，“大约”可被理解为意味着给定值±5％。因此，例如，大约100ml可指95-105ml。起码，每个数字参数应该至少根据报告的有效数字的数目并且通过运用普通的舍入技术来解释。

根据多种实施方式，提供方法——其提及涉及样品制备或其它过程的方法或行为。应该理解在多种实施方式中，方法或过程可以以所提供的过程的顺序实施，然而，在相关的实施方式中，为了完成期望的结果，在认为适当时，本领域普通技术人员可改变顺序。

为了这一申请的目的，应用下面的定义。

回洗(Backwash)指使通过膜的流动方向反向以便移除膜的进料侧或渗余物侧积累的污物(foulant)。在回洗期间，流体流动将是从渗透物侧到进料/渗余物侧。

并流渗透物再循环(Co-Current Permeate Recirculation，CCPR)指将渗透物以与进料相同的方向主动泵(再循环)过膜系统的渗透物侧。在本文的情况下，这是允许遍及膜元件实现UTMP的流动模式。

交叉流速度(Crossflow Velocity)指进料在经过膜系统时的表观(superficial)速度。这通常表示为m/s。

去污损(Defouling)指从过滤膜表面除去造成污损的物质。

进料(Feed)或进料流(Feed stream)指将要被膜所过滤的液体，并且在该过程期间，其也可以指渗余物。

流量(flux)指流体穿过膜的速度。这通常以LMH(每小时每平方米膜面积的升)来表示。

流阻元件(FRE)指任何类型的用于增加渗透物收集空间内渗透物压降速度的结构单元或特征。这可以通过产生对于穿过过滤器组件的收集管的渗透物流动的阻挡(通过限制流动管道区域或产生紊流)来实现。对于流动的阻挡导致比非限制性流动更大的压降，以允许易于在跨过膜过滤单元的大范围的压降的操作。

污损(Fouling)应该被理解指膜中的孔被凝胶层、团决层阻塞，孔被特殊物质所阻断或由于分子与膜孔的内部结合而阻断，或由于不溶物对孔的物理闭塞而阻塞。

通道(passage)是在过滤期间经过膜的溶质的分数。实践中，通道通过计算溶质的渗透物浓度与渗余物浓度之间的比率而确定，并通常表示为百分数。

渗透物是通过(渗透过)过滤膜的液体。其也可以称作过滤物。

渗余物是停留在过滤膜的进料侧的液体，并且在该方法期间，其也称作进料。其也可以被称为浓缩物。

反向均一跨膜压(rUTMP)指跨过过滤膜的压力差别，其中渗透物侧的压力比膜的渗余物侧大，并且该压力差别实质上在跨越膜系统的长度上是均一的。

跨膜压(TMP)指膜的渗余物侧和渗透物侧之间的压差。入口跨膜压(ITMP)指在膜组件或过滤系统的入口处的渗余物流和渗透物流之间的压差。出口跨膜压(OTMP)指在膜组件或过滤系统的出口处的渗余物流和渗透物流之间的压差。

均一跨膜压(UTMP)指膜的渗余物侧和渗透物侧之间的压差，其中压差在跨越过滤膜的长度上实质上是均一的和/或其中在膜的渗透物侧和渗余物侧的基准压力差在入口和出口处是基本上相同的，其中在膜的渗透物侧和渗余物侧两侧的入口处的基准压力大于在出口处的基准压力。

ΔP指在膜系统中，轴向沿着的渗余物侧的液体进料入口和出口之间的液体进料的压降。

渗透物ΔP指轴向沿着膜的渗透物侧，从入口到出口的压降。

体积浓缩因子(VCF)指对于连续系统，流出过滤组件的渗余物的体积除以流入该组件的进料的体积，或者对于分批体系，进料或净培养液的体积除以过滤系统中渗余物的体积。

生物培养液(broth)应该被理解指由生物体培养或发酵产生的原始的生物流体，所述生物体例如细菌、真菌、哺乳动物或昆虫细胞、或植物细胞。生物培养液可包含期望的产物、发酵培养基和细胞、或细胞碎片。生物培养液也可通过从生物样品例如植物物质或动物组织提取而得到，或可以指应用过程中间体，例如沉淀物、晶体或提取物。

细胞分离应该被理解指方法，通过该方法，细胞、细胞碎片和/或颗粒被除去以允许分离和回收期望的化合物并且净化培养液用于进一步的处理。细胞裂解过程可在细胞分离之前进行。

净化应该被理解指从溶液中除去颗粒物。

细胞糊(cell paste)应该被理解指在过滤生物培养液时，过滤组件中渗余物部分中的物质；通常，其指离开过滤体系的渗余物。

浓缩应该被理解指从培养液除去水，并且可以指例如在微量过滤，超滤，纳米过滤或反向渗透方法、色谱法、沉淀法和结晶中使用膜。也可以通过蒸发技术完成浓缩。

浓差极化(Concentration Polarization)应该被理解指在膜表面上保留的分子(凝胶层)的积累，并且可由下列因素的组合造成：跨膜压、交叉流速度、样品粘度和溶质浓度。

渗滤(Diafiltration)应该被理解指分级方法，通过该方法，较小的成分被洗涤穿过膜，在渗余物中留下期望的较大的成分。其可以是用于除去或交换盐、缓冲液、除去洗涤剂、低分子量物质或改变离子或pH环境的有效技术。该方法一般可以使用微量过滤或超滤膜，其被用来从混合物中分离目的产物，同时保持较大成分的浓度不变。渗滤可使用例如过滤渗透物、水或缓冲盐溶液来完成。

流体以一般意义应用，除非在具体上下文中另外表明，可包括含有分散的和/或溶解的种类的液体物质、纯液体或其它可流动的物质。

分级应该被理解指基于物理或化学性质，分子的优先分离。

凝胶层或边界层应该被理解指化合物的微观薄层，其可在膜的渗余物一侧形成。其可通过堵塞或污损膜表面而影响分子的驻留，并因而减小流量。

过滤，例如微量过滤或超滤应该被理解指使用膜分离较大化合物和较小化合物的方法，例如，分离较高分子量化合物和较低分子量化合物。其可用于浓缩混合物，并且其效力通过因素例如分子量截断(cut off)或孔径和过滤介质的类型、处理条件和被分离的混合物的特性来确定。较低分子量化合物可以比通过超滤分离的较低分子量化合物更大。超滤和微量过滤能力之间的相对分离能力可被发现在图1中描述。当然，应该注意在两种过滤方法之间存在一些重叠。然而，本文描述的系统和方法可适用于所有的过滤，包括例如膜系统(例如，MF膜、UF膜)作为纯化系统。在根据本发明教导的实施方式中，微量过滤可被用来从诸如生物流体的流体例如发酵培养液分离大约0.05到大约10微米范围内的、大约0.1到8微米范围内的、大约1到大约5微米范围内或大约0.05到大约100微米，125微米或更大的悬浮颗粒。

分子量截断(MWCO)应该被理解指对超滤膜的尺寸(千道尔顿)的指定。MWCO被定义为被膜保留90％的球状蛋白质的分子量。

渗透速度是每单位时间流过膜的渗透物的流速或体积，其通常被以升/分钟(LPM)表示。

产物产率或产率是在产物流中收集的产物的总量，通常被表示为进料流中总量的百分比。

蛋白质、多肽或生物源聚合物(biologically derived polymer)应该被理解指生物或生物化学来源或体外方法中的分子。这些是由凝聚的氨基酸构件构成的，并且包括酶、结构蛋白和细胞衍生的聚合物例如纤维素、淀粉、多羟基丁酸和聚乳酸酯(盐)。

产物流(product stream)是含有感兴趣的产物的渗透物或渗余物流。例如，在浓缩过程中，由于产物被保留而溶剂(水)被渗透，所以产物流是渗余物。在细胞分离过程中，由于产物通过过滤器而细胞和细胞碎片被保留，所以产物流是渗透物。

产物纯度或纯度是在产物流中产物分离的程度。其可被理解为指与在该流中其它成分的总量相比，分离的期望化合物的量，并且其可被表示为重量百分比。可选地，其可被理解为指产物的浓度相对于产物流中另一种选定的成分的浓度的比值，并且其可被表示为重量百分数。在多种实施方式中，直接或间接地、用仪器或手动测量纯度，例如通过测定酶活性(例如比色测定)；和/或通过吸光度测量、CIELAB公式或美国药典(USP)专著(US Pharmacopeia(USP)Monographs)等测量产物颜色的产物颜色测定；和/或通过杂质水平测量(例如新制产物中微生物杂质的测量或作为贮存期研究的一部分)；和/或总蛋白含量或其它产物成分；和/或通过气味、味道、质地、视觉颜色等感官(例如在新制产物中或作为贮存期研究的一部分)。

拒斥(rejection)应该被理解指化合物不能通过过滤介质，例如因为在膜表面上凝胶、团块或边界层的形成；化合物和膜表面之间的静电电荷相互作用；或膜的孔径小。

切向流过滤(Tangential Flow Filtration，TFF)应该被理解指这样的方法，其中含有待被过滤分离的成分的流体混合物跨过膜平面再循环。

超滤应该被理解指这样的方法，其使用膜分离高分子量化合物和低分子量化合物。其被用来浓缩溶液，其效力通过膜的分子量截断确定。超滤和微量过滤能力之间的相对分离能力可被发现在图1中描述。当然，应该注意在两种过滤方法之间存在一些重叠。超滤可被用来浓缩分子量大于1,000道尔顿、并且尺寸大于大约0.005微米并上至大约0.1微米的悬浮固体和溶质。

主动渗透物收集(Active Permeate Collection)指这样的方法，其中渗透物的压力是受控的并且从渗透物回路收集或移除渗透物的速度受阀或其他计量装置控制。

根据多种实施方式，提供了具有内部污损控制的独特的液体/固体分离方法、操作、系统和组件。除了其他出人意料的结果和优点，根据本教导的多种实施方式的方法和系统使得更加全面地利用螺旋形过滤膜的每长度高表面积和紧凑台面面积可行，尤其用来获得增加的产物通道和产率同时用处理流体的过程中的操作来控制膜污损而没有增加外部清洁化学品或损坏膜。

根据多种实施方式，以膜的形式实施过滤处理，该膜是可操作的以提供对于膜污损控制有效的独特的均一跨膜压(UTMP)组件操作。适合用于本文所述的过滤方法的膜形式包括例如，螺旋形、板框式、平板、陶瓷管和中空纤维系统。

根据多种实施方式，在膜形式中实施过滤方法，包括提供膜组件，该膜组件包括界定了相对的渗透物侧和渗余物侧的膜、入口和出口、从入口沿该膜的渗余物侧轴向流至出口的进料流、从入口沿该膜的渗透物侧轴向流至出口的渗透物流，以及用于提供向该组件的并流渗透物再循环流的渗透物再循环回路。调整渗透物和/或渗余物流的流速和/或压力以提供在膜的渗透物侧和渗余物侧的入口和出口处的基准压力从而在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的基准压力的差别在入口和出口处基本相同，其中在膜的渗透物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力并且在膜的渗余物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力。

在一些实施方式中，周期性调整膜的渗透物侧的压力以使在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处相对于基准压力之间的差别降低任意的至少约50％、60％、70％、80％或90％(“降低的UTMP”)。在进一步的实施方式中，当膜的渗透物侧的压力周期性增加时，膜渗透物侧和渗余物侧之间的压差在入口和出口处降至基本上为零。在这一实施方式中，在膜的相对的渗透物侧和进料侧提供相等且相反的压力以致跨过膜产生零或无效(null)的压力梯度条件。这在组件中提供“无效UTMP”条件，其允许进料交叉流以清洁膜的渗余物侧。在一种实施方式中，在过滤生产运转期间，例如以规则的时间间隔或不规则的时间间隔(如按需)间歇地或周期性地，否则在并流渗透物再循环条件的正常操作流动条件，并且尤其是UTMP条件期间，可以一或多次诱发这一无效UTMP模式的操作。在一些实施方式中，降低的或无效UTMP以1分钟至6小时、4小时至8小时、1分钟至30分钟、1分钟至10分钟、10分钟至30分钟、或10分钟至1小时的间隔发生，持续1秒至1分钟、1秒至30秒、或1秒至10秒。持续指TMP降至想要的水平所延续的时间，并且不包括用于使渗透物达到降低的压力的时间量。在具体实施方式中，这一降低的或无效UTMP模式的操作可以在螺旋形缠绕的膜上实施，但并不限于此。其也可以在多种其他微量过滤形式，板框式、陶瓷管、中空纤维等上来实施。

在一些实施方式中，提供反向均一跨膜压(rUTMP)。在此种实施方式中，周期性地回洗膜的渗透物侧，即通过增加渗透物压力或减少渗余物压力来实现经过膜的反向流动，导致相比于在膜的渗余物侧的压力，在膜的渗透物侧的可控的过量增压。这一可控的过量增压条件提供了跨膜的回流同时在膜的两侧保持从入口到出口的轴向流动。在回洗(rUTMP)期间，在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压差在入口和出口处基本相同。回洗(rUTMP)期从膜除去了污损团块或其他污损物质。在用rUTMP去污损的更具体的实施方式中，可以提供周期性的内部反向流动，这通过相对于彼此增加渗透物的压力和/或减少渗余物的压力，例如通过调整渗透物和/或渗余物的流速，和/或调整渗透物的再循环速率，这导致在渗透物侧的可控过量增压。提供跨膜回流同时在进料和渗透物这两线都维持正向流动。

在一种实施方式中，UTMP过程具有两个去污损期，其中第一期包括提供如本文所述的降低的UTMP或nUTMP条件，然后为后续rUTMP循环期，其包括提供可控的过量增压条件。

根据其他多种实施方式，以螺旋形缠绕的膜形式实施过滤方法，例如上述提及的至少一种方法，其中在螺旋形缠绕的过滤组件的渗透物空间，如收集管中包括至少一种流阻元件(FRE)。在多种实施方式中，FRE与通过渗透物再循环回路到过滤器组件的并流渗透物再循环组合使用。流阻元件部分妨碍或阻塞渗透物通过收集管的向前移动以致可以在收集管内渗透物入口及其出口之间产生压降。通过经FRE改变渗透物流速，可以沿膜的渗透物侧的长度诱发在量值上接近于渗余物压力梯度的渗透物侧的可控压力梯度。通过在过滤组件内的收集管渗余物空间中包括流阻元件(FRE)，组合周期性改变通过收集管内放置的流阻元件的渗透物的流速，可以沿膜的渗透物侧的长度诱发在量值上接近于渗余物压力梯度的渗透物侧的可控压力梯度。因此可以在间歇式降低的或无效的UTMP和/或rUTMP期期间，在渗透物管道中以可控方式建立正的渗透物侧压力，同时保持通过组件的进料流和再循环的渗透物流的向前流动。得到的反压(bakdpressure)和流量沿膜的长度是温和且均一的，避免过度过量增压或压力不足，导致最佳的污损逆转并使膜损坏，例如螺旋形缠绕的膜组件的分层的风险最小。实现的结果是明显更高的流量以及有效处理含高浓度固体的液体的能力，这在螺旋形膜系统中是极大的问题。在降低的或无效UTMP和/或rUTMP期期间，维持经过渗余物通道的正向流动促进了从膜的渗余物侧除去部分排出污损物质，所述物质可以在回洗压力减轻时它们沉降回渗余物侧之前被冲走。由于沿膜的长度实现了基本均一的去污损，沿膜的长度基本均一地恢复流量。这是温和的去污损方案，其使得对于聚合物膜(例如螺旋形缠绕的设计)的机械损害风险最小同时维持足够的交叉流和回流以通过冲掉颗粒且破坏膜上的团块层来逆转污损。此外，避免了由于过量增压的污损。

流阻元件可以采用多种形式。在多种实施方式中，它们是被动式工具，例如锥形单元式插入物、多孔介质如珠或泡沫。在其他多种实施方式中，它们是主动式工具，例如静态混合器或其他诱发对于通过收集管的流体流动阻挡的工具，该收集管对于在管的入口和出口之间产生压降是有效的。通过流阻元件的线性阻挡或孔隙率以及再循环流动的速率来确定渗透物侧的压力梯度大小，这允许独立控制TMP和交叉流速率。当膜的渗余物侧和渗透物侧的压力梯度被恒定压差所抵消时，产生均一的跨膜压(UTMP)。通过沿膜的整个长度将TMP调整到最佳水平，整个膜都有效地使用，而不像未限制渗透物压力时一部分膜有效。此外，避免了由于过量增压而在渗余物侧的污损。这导致明显更高的产物通道。

在多种实施方式中，在螺旋形膜过滤系统中实现并维持了明显降低的膜污损，从而允许在跨越相当大的生产时间期间的多次过滤循环(即分离/去污损循环)后，改善的回收以及高流量和通道的维持。根据本教导的实施方式可以产生在应用到高固体含量进料的分离处理中使用基于螺旋形膜的过滤的新机会。在多种实施方式中，对于具有高固体浓度的液体，以螺旋形膜形式获得来自UTMP的显著流量优点。不同于用于水纯化系统的微咸水等等，本文实施方式的方法也可以在具有比许多螺旋形膜的常规应用大若干数量级的固体负载的进料混合物上实施。

在多种实施方式中，待分离的进料流包括至少25％，例如至少15％，以及例如至少5％分散的固体含量。出人意料地，在本教导的多种实施方式中，当过滤某些高浓度培养液时，例如枯草芽孢杆菌培养液，较低的交叉流导致初始较高的流量。这一结果是出人意料地且未预期的，因为在膜领域经常将高交叉流速度作为建立高流量的重要因素，认为较高的速度对于打扫膜表面使其清洁以及维持流量是必需的。

在多种实施方式中，根据本教导的实施方式(降低的或无效的UTMP，和/或rUTMP)，方法的去污损期受控以周期性地发生，例如以近似1分钟至6小时、4小时至8小时、1分钟至30分钟、1分钟至10分钟、10分钟至30分钟、或10分钟至1小时的间隔，持续1秒至1分钟、1秒至30秒、或1秒至10秒。在去污损循环期间，在约0.1至约10巴的正压下，连续维持渗余物和渗透物通道或管道。在多种实施方式中，在去污损期间，沿膜的整个轴长度的跨膜压(TMP)相比于在膜的任一轴端的TMP值，变化小于40％，例如小于20％，以及例如小于10％。如所示，在回洗方案中使用处理流体，从而对于过滤膜清洁不需要外部化学品和明显的过程中断。

可以从根据本教导实施方式配置和操作的过滤系统的膜组件中存在的渗透物、渗余物或两种流来回收产物。根据多种实施方式，在多种实施方式中提供了可以回收蛋白质(例如酶)的工业规模的，成本有效的方法。进料流可以包括蛋白质、多肽、核酸、糖蛋白或生物聚合物。进料流可以包括细菌生产生物体的发酵产物，所述细菌生产生物体如芽孢杆菌属物种(Bacillus sp)、埃希氏菌属物种(Escherichia sp)、泛菌属物种(Pantoeasp)、链霉菌属物种(Streptomyces sp)和/或假单胞菌属物种(Pseudomonassp)。进料流可以包括来自真菌生产宿主的发酵产物，所述真菌生产宿主例如曲霉属物种(Aspergillus sp)、木霉属物种(Trichoderma sp)、裂殖酵母属物种(Schizosaccharomyces sp)、酵母属物种(Saccharomyces sp)、镰孢属物种(Fusarium sp)、腐质霉属物种(Humicola sp)、毛霉属物种(Mucor sp)、克鲁维酵母属物种(Kluyveromyces sp)、子囊菌酵母属物种(Yarrowia sp)、支顶孢属物种(Acremonium sp)、脉孢菌属物种(Neurospora sp)、青霉属物种(Penicillium sp)、毁丝霉属物种(Myceliophthora sp)和/或梭孢壳属物种(Thielavia sp)。进料流可以包括丝氨酸蛋白酶并且过滤在维持在约12℃至约18℃的温度下进行，或者包括淀粉酶并且过滤在维持在约20℃或35℃至约45℃或约60℃的温度下进行。在一些实施方式中，进料流是乳品进料流，例如乳(例如未加工的全脂乳、全脂乳、脱脂乳)、乳清、乳清水解物、酪乳(buttermilk)、凝结的干酪素(casein)(酸或酶)等。

在多种其它实施方式中，也提供用于实践该方法的过滤系统。该过滤系统可以包括螺旋形缠绕的过滤膜组件、用于使一部分从所述渗透物收集管(包含至少一种流阻元件)排出的渗透物以可控速度返回到收集管的渗透物入口的渗透物泵；以及用于以可控速度将进料流进料到进料流入口的进料流泵。提供了控制器(手动的或自动的或其组合)用于联合控制渗透物泵和进料流泵，从而进入膜组件的各进料流和渗透物流动速度是可共同(mutually)控制的以在生产运转期间有效提供交替的分离期和去污损期，其中在两操作期期间，轴向沿膜基本维持均一的跨膜压。或者，可独立地控制泵和/或阀。过滤系统可以包括多个用于调节流体通过系统的流动的阀、多个用于获得当流体流过系统时关于所述流体的数据的传感器，以及能至少接收、传输、处理和记录与所述泵、阀和传感器操作相关的数据的电子数据处理网络，其中在流动过滤处理期间收集的记录数据是充分广泛的，以便允许自动控制过滤处理。在多种实施方式中，膜可以包括具有孔径为约0.005至约5微米，或约0.005至约20微米的PVDF、聚砜或聚醚砜膜。

操作系统的渗透物回路可包括允许从循环回路除去渗透物的阀。渗透物回路包括位于渗透物泵上游的阀，其与加压水线(pressurized water line)相连。阀是可控的。当将水压设定为比回路内部的渗透物压力更高时，打开这一阀，允许相对于渗余物侧对渗透物回路过量增压，其足以产生从渗透物侧跨过膜到渗余物侧的回流，同时维持在渗余物和渗透物管道内的轴向、同向正向前进流动。

在多种其它实施方式中提供螺旋形缠绕的膜过滤组件，包括界定了渗透物侧和渗余物侧的螺旋形缠绕的膜、与膜的渗透物侧流体连通的渗透物收集管、包括在渗透物收集管内的至少一个流阻元件，所述元件可操作地降低在收集管入口和排出端之间流动的渗透物的流体压力。

根据本教导的多种实施方式的过滤方法和系统也可以提供显著的成本降低以及改善的产物质量。在多种实施方式中，它们可应用于微量过滤、超滤、纳米过滤，单独或以其重叠方案。成本降低来自从高固体悬浮液有效分离和/或浓缩溶液和/或溶质的高产率以及来自消除在其它过滤操作中使用的原材料。本教导的多种实施方式还使得能够通过降低膜成本和相关设备来节约成本，这是由于每单位膜面积的较高渗透物流量并且潜在由于改进的清洁、以及在去污损期间对膜损坏的风险降低。本教导的多种实施方式，在多种实施方式中，应用于发酵培养液、药物、化学品、乳品、酱油(soy)以及其它食品工业，例如果汁、蔬菜汁、酿造、蒸馏等。多种实施方式包括从发酵培养液回收并纯化酶或其它大分子、果汁澄清、和乳的净化或浓缩和/或分离乳成分等。

根据多种实施方式，提供一种过滤方法来通过螺旋形缠绕的过滤膜组件将可过滤的流体流分离成渗透物流和渗余物流，其中该方法包括将待分离的进料流流入进料流入口并且在正压下以通过膜组件的渗余物通道的第一流动方向轴向跨过螺旋形缠绕的膜的渗余物侧。在膜组件的渗余物出口处收回轴向流动渗余物流。在与渗透物通道流体连通的中心渗透物收集管中收集在位于膜组件的渗透物侧(与渗余物侧相对)上的渗透物通道内径向流动的渗透物流。所述该收集管含有至少一个流阻元件，其部分妨碍但是不封闭渗透物通过管的向前流动。使收集的渗透物流通过中心渗透物收集管流至渗透物出口以排出该组件。使一部分排出所述渗透物收集管的渗透物通过渗透物入口返回该管，以提供在分离处理期间通过膜组件的并流渗透物再循环。共同控制进入膜组件的渗透物和进料流流动速率以在生产运转期间有效提供包括交替的分离期和去污损期的连续的过滤循环，在该生产运转期间，在操作的两期都维持沿膜的轴向长度的均一跨膜压。在多种实施方式中，周期性调整膜的渗透物侧的压力以使在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处相对于基准压力之间的差别降低至少约50％。

参见图2，示意性地示出实践根据本教导多种实施方式的概述性微量过滤系统100。过滤系统100包括螺旋形膜101、渗透物泵103、进料流泵109和其它组件，如阀、压力计、温度计、流量计、进料/收集罐等，用于提供集成的操作分离系统。螺旋形缠绕的过滤器成员组件101被布置为提供通过包括控制阀106和渗透物泵103的渗透物再循环回路104的并流渗透物流动。渗透物泵103是可控的以使得在组件101的渗透物出口105(即渗透物收集管的出口端)处排出的一部分渗透物以可控速率返回放置在过滤器组件101内的渗透物收集管的渗透物入口107。下面更详细地说明组件101的特征。提供进料流泵109用于将待分离的进料流以可控速率进料至过滤器组件101的进料流入口111。进料流在引入过滤器组件101之前流经热交换器115。渗余物在位于过滤器组件101相对的轴端的出口113处离开该组件。以下文更具体描述的方式来共同控制阀106、渗透物泵103以及进料流泵109以提供UTMP、无效UTMP和rUTMP模式的操作。在多种实施方式中，通过下述方法提供均一跨膜压(UTMP)：在作为正常操作条件的分离期期间，提供通过螺旋形过滤组件的收集管的并流渗透物再循环，在进料分离期间，通过将一部分渗透物再循环至收集管入口用于通过管的逆流。可以控制螺旋形膜101、渗透物泵103、进料流泵109和阀106以便在生产运转的分离期期间提供UTMP形式，该分离期与无效UTMP(nUTMP)或反向UTMP(rUTMP)期交替，后者以规则的时间间隔提供作为沿膜全部轴向长度而应用于它的间歇式的去污损期。为了本文的目的，将轴向长度确定为平行于过滤器组件101的轴向维度110。

在多种实施方式中，螺旋形膜101具有与图3A所示过滤器组件相同的特征，但并不限于此。图3B示出根据本教导的一个非限制性实施方式的螺旋形膜101的横截面。然而，根据本教导其它多种实施方式，螺旋形膜也可以具有明显修改，如图4-8所示以及在下面更具体描述。如图3B所示，螺旋形膜101通常包括穿孔的中心收集管10，其具有开口11用于将渗透物从渗透物管道12引入管10的内部空间13。管10可以是半刚性或刚性材料，例如塑料、金属、陶瓷构造等。渗透物管道12夹在膜14和15之间以形成绕管10螺旋包裹一次或多次的膜片16。膜边缘以及与收集管不相邻的渗透物管道层通常被密封，例如，以利用粘附或其它密封工具的常规方式，以在膜间的渗透物管道内保留渗透物流并将其导向管10。渗透物管道12可以是多孔介质层或材料，例如多孔布料的片或条、毛毡、丝布或其它多孔材料。根据分散材料的尺寸，膜14和15可以是对分散不连续的固体材料半渗透的柔性片层材料。膜可以是微孔聚合物片层材料，例如热塑性薄膜微孔片层。进料管道间隔物17使多层缠绕片(layers of thewound leaf)16分离，并且用于将待分离的流体材料引入螺旋形膜101。为了简化这一说明，只示出了绕管10的膜片16的一部分包装。为了本文的目的，过滤器组件101的径向维度112与轴向维度110正交。

参考图4-8，在本教导的多种实施方式中，可以在渗透物空间13中提供流阻元件。为了本文的目的，流阻元件或“FRE”可以是单独的组件或多个组件同时使用，这将从下面的非限制性说明中更好地理解。

参考图4A，锥形单元式插入物102定位在收集管10内。在过滤操作期间，渗透物通过管开口11(该图中所示)从螺旋形膜101引入管10的内部空间13，其中图中示出的管开口11仅仅是示例性的，因为可以在实践中改变和变化其数量和频率以及尺寸。锥形插入物102具有一个临近管入口107的轴端114，该轴端114的横截面直径比更接近管出口105的相对轴端116的直径更大。在这一图示中，锥形插入物102通常在其端114和116之间具有负(减小的)斜率。锥形插入物102可以具有金属、塑料、陶瓷或者在渗透物环境下稳定且耐久的其它类型的构造。由于通过膜的渗透有助于沿渗透物收集管的轴向长度的总体渗透物流动，因此插入物102的锥形设计促进更加均匀的压降梯度。弹性密封环或垫圈117、118，例如O-环，定位在插入物102和收集管10的内壁119之间，在插入物102的每个轴端，以在管10的内部空间13内将插入物保持在侧位。防伸缩装置(ATD)108示出为使得插入物102的相对纵向端部121之一保持在适当位置以防止其纵向移动。

如图4B更详细地示出，在锥形插入物102的表面，于其每个轴端114和116处提供多个凹槽120，其在应用时安装了弹性密封环117或118的位置下面延伸，以允许在密封环之下以及沿密封环下面的锥形单元式插入物102的外表面121的渗透物流体的通过。这一图示示出了在锥形插入物102入口侧端114处的凹槽，然而应理解类似的凹槽构造可用于插入物102的相对轴端以允许通过使用密封环118的区域的渗透物流动，所述密封环118被用来将轴端116保留在相对于内壁119的固定侧位中。如图4A所示，ATD也可以包括弹性环108A密封工具，其安装在管10的内部空间13的入口107内。凹槽(未示出)可以在ATD的表面部分上提供，所述ATD延伸到管10的入口中，类似于提供在插入物102上，以允许渗透物流入管空间13。可以在插入物102的相对端使用类似的ATD保留系统以稳定插入物102的两相对端。

图4C示出用于锥形插入物102的可选的轴端114A，其配置为与ATD108(未示出)的相应部分机械互锁。为了降低跨过ATD的压降，改变插入物的端部。将60度切口(cuts)放在端部中心以帮助将流动分配到插入物的周边。

图4D示出可选的锥形插入物102轴端114B，其配置为与ATD(未示出)的相应部分机械互锁。移动插入物102的相对轴端并在接收O-环117的位置下增加凹槽117A。为了在这一实施方式中保持插入物102，在其端部钉上大头针(centered thin fin)114B。

锥形插入物102对于渗透物再循环流速具有显著影响，降低流速来维持跨过膜的显著的压降，例如约2巴。相比于恒定直径插入物，锥形插入物102具有极相似的结果。增加插入物的直径，即减少渗透物管内的流动面积，导致所需流速的减少以维持显著的压降，例如大约2巴。尽管不期望被理论所限，但认为负锥形轴或插入物导致流动面积的逐渐增加，这造成在渗透物收集管的入口处的较高压力和在出口处的较低压力。锥形插入物设计为适应顺着渗透物管向下的添加的渗透物流动以及造成期望的显著压降，例如大约2巴压降。

参考图5，在另一实施方式中，球体19在渗透物收集管空间13内封装到相对固定的位置，该位置界定了用于将渗透物输送通过管的间隙空间。收集管中的流阻元件具有在渗透物空间中其入口和出口之间诱发压降的作用。在反向流动期期间，FRE抑制针对膜的渗透物侧施加的流体反压力，允许沿膜的长度施加正的但温和且更加均一的反压力。球体可以是不连续固体或空心塑料球、玻璃珠、固体陶瓷球体、固体或空心金属球体、复合球体等。流阻元件不限于球体几何形状。流阻材料应是对于流体环境稳定且为惰性的。在封装的管10中保留足够的间隙空的空间以便可以维持向前的渗透物流动。

参考图6，可选地，流阻元件可以是静态混合器20，例如，径向延伸的叶轮，其被固定用来在轴向插入空间13内的可转动的杆上转动，并且可以由位于管10外部的马达或其他驱动工具(未示出)机械驱动以转动，从而在管10内搅动渗透物流体。可以以这种方式将一或多个静态混合器布置在管10内部以沿管10的长度以规则或不规则的间隔在单个位置或多个位置中断渗透物通过管10的层状流动。

参考图7和8，可选地，流阻元件可以是一或多个挡板201和202，其从收集管10的内壁119径向内部延伸至由收集管界定的渗透物空间13。如图8所示，在多种实施方式中，多个挡板201和202等可以沿收集管10内壁119以交错的、间隔开(以沿着管10的纵长方向规则或不规则的间隔)的形式布置，以诱发渗透物通过管10的非线性流动，例如蛇形方向的流动。挡板可以具有其他形状和构造。挡板可以在渗透物收集管10的内壁处完整形成，或者可选地，它们可以被改装成现有的收集管结构。例如，可以提供在其内表面具有挡板的一般性冠状插入物，其具有相对于现有收集管内径估量尺寸的外径以允许将插入物插入或压缩到现有收集管内部。

流阻元件18、20、201、202等部分地阻碍或阻塞渗透物通过收集管10的向前移动并且中断渗透物通过收集管的层状流动，从而可以在收集管内沿收集管的长度在其入口和出口间产生压降。可以在间歇式去污损期期间在渗透物管道12中以可控方式建立正的渗透物侧压力，同时维持进料流和再循环渗透物流的向前轴向流动。这些作用帮助在反向流动期间，在膜的渗透物侧提供温和且均一的正的反压力，这可以移除膜的渗余物侧上的团块建立并且允许通过进料流的持续向前流动而清除它。

在多种实施方式中，并参考图2，渗透物泵103和进料流泵109是可控的以致可沿着膜的整个轴向长度在组件的入口和出口之间在过滤器的渗余物侧和渗透物侧之间可维持基本均一的跨膜压。过滤系统包括用来调节流体通过该系统的流动的阀。过滤系统可以还包括多个用于获得当流体流过系统时关于所述流体的数据的传感器，能至少接收、传输、处理和记录与所述泵、阀和传感器操作相关的数据的电子数据处理网络，其中在流动过滤处理期间收集的记录数据是充分广泛的，以便允许自动控制所述流动过滤过程。

图9是没有并流渗透物再循环的比较微量过滤系统的简图。图10是根据图9的螺旋形缠绕的过滤系统中流体压力的图表表示。进料侧具有通过系统的明显压降，因为在流经膜元件内的窄进料管道时遇到流动阻碍。在具有不可忽略的阻碍的空心中心管中收集渗透物。除了渗透物流速为渗余物流速的分数的事实，因而没有可测量到的ΔP。另外，渗透物通常排出到大气压，因此在系统的渗透物侧没有明显的流体压力。这一系统的典型现象是TMP在系统入口(TMP1)和出口(TMP2)之间的巨大差别。

图11是以UTMP模式应用于根据图2的螺旋形缠绕的过滤系统的流体压力的图表表示。由于渗透物再循环通过具有流阻元件(FRE)的渗透物管，例如，该管容纳锥形插入物或塑料球体填充物，而将可测量的且可控的流体压力引入膜系统的渗透物侧。这允许跨过膜的长度的基本上恒定的TMP，独立于交叉流速度。

图12是在根据图2的螺旋形缠绕的过滤系统(只是不包括流阻元件)上使用回洗操作时的流体压力的图表表示。渗透物从出口侧泵回渗透物管。由于在渗透物管中没有可测量到的压降，渗透物压力将跨过膜系统的长度快速均衡。当继续渗余物进料时，在沿着系统的长度的多点处发生回洗压力大小的很大变化。在这一情况下，将不会在入口侧见到有效除去污损物的足够的回洗，并且出口侧经受反向流动压力，这对于螺旋形缠绕的膜尤其有害。

图13是在回洗期间关闭进料时，在根据图2的螺旋形缠绕的过滤系统上使用当回洗操作时的流体压力的图表表示。这一模式的优点在于实现了均一反向压力，所以膜的所有点得到基本上相同的回洗速率并且可以避免极端的反向压力。然而，由于在回洗期间没有正的向前进料流动，在渗余物侧没有交叉流，所以即使可以从表面移去污损物，也不能从液-膜界面有效地除去它们。所以迅速再污损是非常可能的，因为一旦重新开始正的进料压，在该界面处有高的污损物浓度。另外，因为这一模式需要停止进料泵并使用渗透物反压泵或其他反压装置，所以其操作效率低。根据如何操作，将有缓慢的回洗间隔(这导致较长的处理时间)或压力的突然改变(这导致膜故障)。

尽管不希望限于任何理论，但是当由于跨膜压(TMP)而使得将颗粒推到膜上的驱动力大于切向流体流动以清除掉表面颗粒的能力时，污损增加。最佳的微量过滤流量和通道需要在很窄范围内控制TMP。当TMP过低，流量未达最优，而在高TMP，可以发生快速且不可逆的污损。在这方面，通过参考图12所示的比较系统不能于膜的基本轴向长度上实现正确平衡。

图14是由在根据图2的螺旋形缠绕的过滤系统上使用的CCPR所允许的rUTMP模式的流体压力的图表表示。进料泵可以减慢，或者渗透物再循环泵可以加速以使得膜系统的渗透物侧过量增压。这一情况下，遍及膜系统实现基本相当的回洗流动，而没有过多的反向压力并且实现了反向流动的快速温和的方法。维持充足的渗余物交叉流以除掉从膜表面渗余物侧排出的污损物。

发现将并流渗透物再循环和在螺旋形缠绕的膜组件的渗透物空间内包括流阻元件组合允许独立控制交叉流速度和跨膜压，从而使得能够在螺旋形模内的均一跨膜压操作。该组合也允许通过反向均一跨膜压(rUTMP)的反冲(backflushing)，该rUTMP是沿膜维持出奇高的流量和通道的操作模式。rUTMP流动条件导致跨过膜的回流，同时在进料和渗透物两线都维持轴向流动。得到的反压和流量沿膜的长度是温和且均一的，避免了过量增压或压力不足，导致最佳的污损去除。这导致明显更高的流量以及有效处理含高固体的液体的能力，这在典型的螺旋形系统中是极大的问题。此外，出人意料地发现，在对于某些高固体发酵培养液或其他进料物质而言，较低的交叉流可以得到流量方面改进的结果。

根据本教导的多种实施方式的方法可以通过增加渗透物泵的泵速或减少渗余物泵速来实现均一反压。

用于操作图2的工艺布局的另一实施方式包括将渗透物限于在循环回路中，其中回路中包括泵，并通过将压力容器与回路相连来产生压力覆盖。这通过关闭对渗透物溢出的循环回路的连接来完成。通过关闭渗透物溢出连接，渗透物被限制到循环回路中并且压力平衡。然后，打开在泵入口前连接的压力容器。渗透物循环持续不减弱而渗透物侧的压力通过加压容器而增加。这允许沿膜的均一TMP，甚至在渗透物侧的压力超过渗余物侧的压力时，该情况在此称作rUTMP。参考图15A-15I，对微量过滤系统的这些以及其它有用的模式操作提供其它细节。

图15A-15I示出在本教导的微量过滤系统上可进行的操作模式期间，渗余物和渗透物的不同流动路径。尽管本教导的处理操作可包括这些附图中的任何一或多种模式，但图15B-15E示出的模式是根据本发明的多种实施方式而尤其感兴趣的。在这些附图中，较重的线表示主动流动，例如向图15B所示的过滤组件SWM的进料流，和离开SWM的渗透物和渗余物流。还在这些图中，深影阀如图15B的阀43HV45对流动关闭，而浅影阀如图15B的阀43VC60对流动开启。

图16是概述用来提供图15A-15I所示多种操作条件的基础设备设定的图表。在开启过滤系统之前，用于热交换器的乙二醇供给和返回线阀、用于过滤系统的渗滤供给水阀、以及压缩空气供给阀都开启作为一部分的启动操作。将设备设定为如图16所示的启动默认值。当开启过滤系统时，所有自动部件(阀、泵等)都设定为预设默认设定。在一种实施方式中，过滤系统可通过首先以水再循环模式运行而为处理作准备。水再循环模式是所有其他操作模式的起始点。所有其他模式转换自水再循环。因此，对于两种主要处理模式，只有进料流(Feed Flow Only，FFO)和并流渗透物流(Co-current Permeate Flow，CCPR)，默认设定用于再循环模式。一旦准备好进行处理(稀释和混合、在温度下进料等)，操作器将默认设定改变成适当的实验处理设定从而以另一种模式(分批、渗滤或补料分批)来操作。

图15A-15I的过滤系统，例如包括螺旋形膜SWM、渗透物泵41PF40、进料流泵41PF30和其它组件，例如阀(43HV41、43HV45、43VA40、43VC60、43HV42、42VC60、41VC62、72VC60)、压力计(PI)、压力-阀控制器(PIC)、压力传送器(PT)、温度传送器(TT)、温度-阀控制器(TIC)、流量计(FI)、流动指示传送器(FIT)、流动-阀控制器(FIC)、进料/收集罐(罐(TANK))、热交换器(HE)、罐水平传送器(LT)、进料-阀控制器(LICZ)等，用于提供集成的操作分离系统。在若干种所示构造中，螺旋形缠绕的过滤膜组件SWM被布置用于提供经过渗透物再循环回路1501的并流渗透物流动(例如参见图15B-15E)。在这些实施方式中，一部分在组件SWM渗透物出口(即渗透物收集管的出口端)处排出的渗透物以可控速率返回设置在过滤器组件SWM内的渗透物收集管的渗透物入口。上面说明了组件SWM的特征。将进料流1502以可控速率泵入过滤器组件SWM的进料流入口。进料流在引入过滤器组件SWM之前流经热交换器HE。渗余物在位于SWM组件的相对轴端的出口处离开过滤器组件SWM。

更具体地，图15A示出向前进料条件(FFO模式)而没提供CCPR条件。这一构造下，没有提供并流渗透物再循环。

参考图15B，示出CCPR流动构造，用于提供在螺旋形膜上的UTMP条件作为在根据本教导实施方式的方法的正常操作条件下。下面更详细地讨论的图15G和15I也示出这一流动模式的变化。

参考图15C，可以将具有所示工艺布局的螺旋形缠绕的膜系统用于实施根据本教导的无效UTMP(nUTMP)实施方式。在这一操作模式中没有收集渗透物。阀42VC60、渗透物再循环泵和进料泵保持为其已建立的设定以便维持进料侧压力设定点以及渗透物和渗余物的交叉流速率。在这一操作模式期间，阀43VC60关闭。提供足够的并流渗透物再循环以与进料流均衡从而在轴向沿膜的每处，TMP基本上为零。图15C-15E示出的nUTMP和rUTMP流动构造表示那些只是nUTMP和/或rUTMP工艺的特定期，并且对于其余的处理时间，由例如如图15B所示的CCPR模式表示工艺流。

参考图15D，可选地，可以将具有所示工艺布局的螺旋形缠绕的膜系统用于实施根据本教导的反向UTMP(rUTMP)实施方式。根据图15D或15E的rUTMP的第一期为提供例如如图15C所示的nUTMP条件。在第二期中，提供图16所示的设备设定以使系统的渗透物侧过量增压。特别地，可打开脉冲阀43VA40以过量增压渗透物侧直到FD4261的净流达到零，表明在组件SWM的膜上建立了回洗条件。

参考图15E，这是向图15D所示提供rUTMP条件的可选的模式。根据图15E的rUTMP第一期也是提供例如如图15C所示的nUTMP条件。然后，使用例如如图16所示的设备设定使系统的进料侧压力不足，表明在组件SWM的膜上建立了回洗条件。特别地，打开阀41VC62以允许进料流从进料泵的出口到入口的旁路，从而降低到膜的进料流动。

用于提供图15C-E的微量过滤系统操作的nUTMP或rUTMP模式的示例性控制逻辑包括下面的步骤，以下面的定时器(timer)定义：

T20＝在重新允许自动控制前的锁定时间。

T21＝nUTMP循环时间。

T22＝rUTMP模式1循环时间。

T23＝rUTMP模式2循环时间。

T24＝循环终止到下一循环开始的时间。

控制逻辑步骤：

1.nUTMP顺序开始。

2.进料泵(41PF30)的锁闭速度(lock speed)。

3.渗透物再循环泵(41PF40)的锁闭速度。

4.渗余物出口控制阀(42VC60)的锁闭位置。

5.渗透物回路控制阀(43VC60)关闭。

6.流动差异值(FD 4261)降至低于0.05 LPM。

7.如果T22＝0，去步骤9。

8.如果T22＝X秒，开始rUTMP1子程序。

1.打开rUTMP脉冲阀(43VA40)。

2.开始T22倒计时。

3.一旦T22过去，则关闭rUTMP脉冲阀(43VA40)。

4.去步骤11。

9.如果T23＝0，去步骤11。

10.如果T23＝X秒，开始rUTMP2子程序。

1.允许渗余物旁路阀(41VC62)。

2.打开阀直到流动差异值(FD 4261)达到SP值。注意：SP不为负净流。

3.一旦达到SP，开始T23倒计时。

4.一旦T23过去，则关闭渗余物旁路阀(41VC62)。

5.去步骤11。

11.一旦循环时间过去，重新允许渗透物回路控制阀(43VC60)的自动控制。

12.开始T20倒计时。

13.一旦T20时间过去，重新允许进料泵(41PF30)、渗透物再循环泵(41PF40)和渗余物出口控制阀(42VC60)的自动控制。

14.nUTMP或rUTMP顺序结束。

15.开始T24倒计时至下一循环。

图15F(像图15A)示出了向前进料条件(FFO模式)而没提供CCPR条件。这一构造中没有提供并流渗透物再循环。不同于图15A，阀41VC60和41VH41打开以允许引入在这一图示中的渗滤水。

图15G(像图15B)示出了提供的CCPR。作为图15B的变化，在图15G中，阀41VC60和41VH41打开以允许引入在这一图示中的渗滤水。

图15H(像图15A)示出了只有向前进料条件而没有并流渗透物再循环(FFO模式)。这一构造中没有提供并流渗透物再循环。不同于图15A，渗透物阀43VA42打开以允许一部分渗透物转向渗余物容纳罐41B20用于回收渗透物至系统渗余物侧。

图15I(像图15B)示出了提供的CCPR。作为图15C的变化，在图15I中，渗透物阀43VA42打开以允许一部分渗透物转向渗余物容纳罐41B20用于渗透物通过系统的渗余物侧的再循环。

根据本教导的多种实施方式，例如如图15B所示，在CCPR(UTMP)流动模式期间维持流量在约0.1至约200 L/m²/hr，例如在过滤循环的分离期期间，沿螺旋形膜约10至约60 L/m²/hr。

在多种实施方式中，根据本教导实施方式方法的去污损期(降低的或无效UTMP和/或rUTMP)是受控的，从而，例如，在约1分钟至12分钟的间隔周期性发生，持续约1至60秒。被处理的进料流类型可以影响这些变量的选择。例如，对于一些进料流，去污损期可每几分钟应用(例如一些蛋白酶)，而对于更多的稀释流，其应用较不频繁，包括例如约每小时或几小时(例如微咸水)。在多种实施方式中，在去污损期间，相比于在膜的任一轴向端部的跨膜压(TMP)值，沿膜的整个轴向长度，TMP变化小于40％，例如小于20％，和例如小于10％。在多种实施方式中，在回洗循环期间，渗余物和渗透物通道连续维持在约0.1至约60巴的正压下，尤其在约0.1至约10巴。根据多种实施方式，过滤方法可以在下述范围的跨膜压下操作：0.1巴至约60巴的范围，例如从约0.1至约10巴，例如从约0.1至约5巴，例如从约0.1至约1.0巴。TMP范围的下限可以由对膜系统的选择来决定。术语“巴”定义为对应于10⁵Pa的压力单位。常规压力可以被认为在约0.1至约1.5巴的范围；然而，这一范围可以根据例如待过滤的蛋白质或使用的过滤介质而改变。高压可以被认为在高于约1.5至约2.0巴开始。本文描述的装置和方法可以在常规和/或高压下操作。

在根据本发明教导任选的另一实施方式中，气体冲刷可以用作处理增强。可以通过在过滤组件入口前向渗透物再循环回路周期性注射超微气泡来使用气体冲刷。该气泡将提供除去可能积累在膜的渗余物侧的污损物的额外力量。这样的优点在于更有效的去污损或减少提供相当水平的去污损所需的反向渗透物流动。对于这一包括气体冲刷的任选的实施方式，优选垂直取向的系统，其中液流向上取向。这将促进从系统驱除空气。

可被用于系统或方法的膜中的多种膜材料的实例可包括：聚砜(PS)、聚醚砜(PES)、聚偏二氟乙烯(polyvinylidene difluoride，PVDF)、聚芳基砜、再生纤维素、聚酰胺、聚丙烯、聚乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、乙酸纤维素、聚丙烯腈、乙烯基共聚物、聚酰胺、聚碳酸酯、或它们的混合物等。膜的孔径可以根据膜材料和应用来改变。在多种实施方式中，膜可具有从大约0.005微米至大约0.05微米、从大约0.05微米至大约0.5微米、从大约0.5微米至大约1微米、从大约1微米至大约5微米、从大约5微米至大约10微米或从大约10微米至大约100微米的过滤孔径。在一种示例性实施方式中，膜包括具有孔径为约0.005至约5微米，并且尤其是例如约0.005至约2微米的PVDF、聚砜或聚醚砜膜。

尽管本教导在此示出为由螺旋形片层膜来实施(其实现了尤其出人意料且有益的效果)，但应理解，本教导包括以其他过滤器形式，例如板框式、陶瓷管、中空纤维、不锈钢过滤器或其他过滤器构造的实施方式。

在多种实施方式中，可由控制器来控制过滤系统。控制器可以起调节过滤处理的多个参数(例如TMP、CF、净渗透物速率、流量、纯度和产率)的作用。系统也可以包括辅助系统调节的阀。可以根据感性趣的过滤或纯化化合物的需要来确定适当的控制方案。

根据多种实施方式，过滤系统可以包括多个用于获得当流体样品流过流体过程途径时关于所述流体样品的数据的传感器。在多种实施方式中，过滤系统可以包括能至少接收、传输、处理和记录与所述泵、阀和传感器操作相关的数据的电子数据处理网络，并且在流动过滤方法期间收集的记录数据是充分广泛的以便确定对过滤处理的控制。

根据多种实施方式，传感器可以包括测量流速、压力、浓度、pH、导电率、温度、浊度、紫外线吸光度、荧光、折射率、渗透性、干固体、近红外光、或傅立叶变换红外光的检测器。此种检测器可以用于监控或控制过滤步骤的进展和安全性。

根据多种实施方式，系统可以包括微量过滤系统，其设计为或适于使该过滤系统在生产运行期间服从于部分或完全自动自控的自动化操作。

本领域熟练技术人员基于特定进料物质以及产物化合物在多种操作条件下如何表现的知识，应理解该系统的最佳操作，这一知识通常通过中试和生产规模的研究而收集。

对于给定的工艺条件和装备结构的设定，制造系统可被预抽样用以经验性地知晓特定的进料和产物会如何响应本文示例系统中应用的不同工艺条件设定。例如，这样的经验性研究可被用来开发预测模型，其包括检测的参数值之间的关系的数学算法、改变一个操作参数值的期望调节、和在其它操作参数下待被进行以保持它们在其它参数调节期间不变的调节的选择和程度。为了完成这样的预测模型，控制器可包括可编程的逻辑控制器(PLC)——其可获取计算机编码，其被体现在安装于母板或类似物上的微电子硬件中，和/或位于远程计算机(未示出)上的软件中，所述远程计算机经由界面下的图形与其通信。基于本文提供的教导和指导，商业可得的PLC组件可被修改以支持这些功能。控制器系统可具有硬件组件和软件二者，其可被改变以适应于开发和实施用于如本文示例的工艺控制的这种算法。

根据多种实施方式，本文描述的所有方法、设备和系统可应用于发酵培养液、药物、化学品、乳品、酱油和其它食品工业等中。根据多种实施方式，本文描述的所有方法、设备和系统可应用于在蛋白质、多肽和生物学产生的聚合物以及小分子化合物的水溶液上进行的液/固分离，该水溶液可以处于下列物质的混合物中：病毒或细胞(细菌、真菌、两栖动物、爬行动物、鸟类、哺乳动物、昆虫、植物或嵌合体)、细胞碎片、残留培养基成分、宿主细胞产生的不期望的生物聚合物、和在培养液处理期间引入系统的污染物——其可以在微量过滤准备中发生。方法、设备和系统也可用于加工在期望分子的回收期间产生的进料流，例如沉淀物、水性提取物的溶剂和晶体浆(crystal slurries)。在多种实施方式中，过滤系统可以包括过滤设备，然而，在一些实施方式中，对过滤系统的提及可以与对过滤设备或过滤机器/装置的提及相互交换使用。

在多种实施方式中，化合物或感兴趣的成分可以是蛋白质、多肽、核酸、糖蛋白、另一生物聚合物或小分子化合物。在多种实施方式中，化合物可以包括治疗性蛋白质，例如，抗体、酶活性蛋白治疗剂(酶)和激素。它们也可以包括，例如，结构蛋白例如胶原、弹性蛋白和相关分子。激素可以包括但不限于促卵胞激素、黄体生成素、促肾上腺皮质激素释放因子、生长抑素、促性腺激素、加压素、催产素、促红细胞生成素、胰岛素等。治疗性蛋白质可以包括但不限于生长因子，其为与细胞表面上受体结合的蛋白质，主要结果为活化细胞增殖和/或分化、血小板衍生生长因子、表皮生长因子、神经生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子等。

根据多种实施方式，可以通过工业规模的方法生产酶。可以使用任何酶，酶的非限定性列表包括植酸酶、木聚糖酶、β-葡聚糖酶、磷酸酶、蛋白酶、淀粉酶(α或β)、葡糖淀粉酶、纤维素酶、植酸酶、脂肪酶、角质酶、氧化酶、转移酶、还原酶、半纤维素酶、甘露聚糖酶、酯酶、异构酶、果胶酶、乳糖酶、过氧化物酶、漆酶、其它氧化还原酶和它们的混合物。

在一些实施方式中，回收的酶是水解酶，其包括但不限于蛋白酶(细菌、真菌，酸性、中性或碱性)、淀粉酶(α或β)、脂肪酶、纤维素酶和它们的混合物，例如，以下列商品名出售的酶：Genencor Division，DaniscoUS，Inc.(USP 4,760,025和WO 91/06637)出售的

和

Novo Industries A/S(Denmark)出售的

和

纤维素酶是水解纤维素中β-D-糖苷键的酶。纤维素分解酶传统上被分为三个主要类型：内切葡聚糖酶、外切葡聚糖酶或纤维二糖水解酶和β-葡糖苷酶(J.Knowles等人，TIBTECH(1987)5：255-261)。纤维素酶的实例是

BGL，其可从Genencor Division，Danisco US，Inc.获得。纤维素酶可以从下述的物种中制得：例如曲霉属(Aspergillus)、木霉属(Trichoderma)、青霉属(Penicillium)、腐质霉属(Humicola)、芽孢杆菌属(Bacillus)、纤维单胞菌属(Cellulomonas)、热单孢菌属(Thermomonospore)、梭状芽孢杆菌属(Clostridium)和肉座菌属(Hypocrea)。多种纤维素酶已被描述于科学文献中，其实例包括：来自里氏木霉(Trichoderma reesei)，S.Shoemaker等人，Bio/Technology(1983)1：691-696，其公开CBHI；T.Teeri等人，Gene(1987)51：43-52，其公开CBHII；M.Penttila等人，Gene(1986)45：253-263，其公开EGI；M.Saloheimo等人，Gene(1988)63：11-22，其公开EGII；M.Okada等人，Appl Environ Microbiol(1988)64：555-563，其公开EGIII；M.Saloheimo等人，Eur J Biochem(1997)249：584-591，其公开EGIV；和A.Saloheimo等人，Molecular Microbiology(1994)13：219-228，其公开EGV。来自非木霉属的物种的外切纤维二糖水解酶和内切葡聚糖酶也被描述，例如，Ooi等人，1990，其公开编码棘孢曲霉(Aspergillus aculeatus)产生的内切葡聚糖酶Fl-CMC的cDNA序列；T.Kawaguchi等人，1996，其公开克隆和测序编码来自棘孢曲霉的β-葡糖苷酶1的cDNA；Sakamoto等人，1995，其公开编码来自白曲霉(Aspergillus kawachii)IFO 4308的内切葡聚糖酶CMCase-1的cDNA序列；和Saarilahti等人，1990，其公开来自胡萝卜欧文菌(Erwinia carotovara)的内切葡聚糖酶。

蛋白酶包括但不限于丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、巯基蛋白酶或酸性蛋白酶。在一些实施方式中，蛋白酶将是丝氨酸蛋白酶(例如枯草杆菌蛋白酶)。丝氨酸蛋白酶在本领域是公知的，并对下面的文献进行参考：Markland等人，Honne-Seyler′s Z Physiol.Chem(1983)364：1537-1540；J.Drenth等人Eur J Biochem(1972)26：177-181；美国专利号4,760,025(RE 34,606)、5,182,204和6,312,936，以及EP 0 323,299。测量蛋白水解活性的方法公开于K.M.Kalisz，″Microbial Proteinases″Advances inBiochemical Engineering and Biotechnology，A.Fiecht编著，1988。

木聚糖酶包括但不限于来自里氏木霉的木聚糖酶和来自里氏木霉的变体木聚糖酶，它们都可从Danisco A/S，Denmark和/或Genencor Division，Danisco US Inc.，Palo Alto，California获得；以及来自黑曲霉(Aspergillusniger)、白曲霉(Aspergillus kawachii)、塔宾曲霉(Aspergillus tubigensis)、环状芽孢杆菌(Bacillus circulans)、短小芽孢杆菌(Bacillus pumilus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、Neocallimastix patriciarum、浅青紫链酶菌(Streptomyces lividans)、热紫链酶菌(Streptomyces thermoviolaceus)、褐色热单孢菌(Thermomonospora fusca)、哈茨木霉(Trichodermaharzianum)、里氏木霉、绿色木酶(Trichoderma viride)的其它木聚糖酶。

植酸酶的实例是Finase

来自曲霉属物种的植酸酶，可从ABEnzymes，Darmstadt，Germany获得；Phyzyme^TM XP，来自大肠杆菌(E.coli)的植酸酶，可从Danisco，Copenhagen，Denmark获得，和来自例如下列物种的其它植酸酶：木霉属、青霉属、镰孢属(Fusarium)、布丘氏菌属(Buttiauxella)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、肠杆菌属(Enterobacter)、青霉属、腐质霉属、芽孢杆菌属和隔孢伏革菌属(Peniophora)。

淀粉酶例如可以来自物种如曲霉属、木霉属、青霉属、芽孢杆菌属例如枯草芽孢杆菌、嗜热脂肪芽孢杆菌(B.stearothermophilus)、迟缓芽孢杆菌(B.lentus)、地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)、凝结芽孢杆菌(B.coagulans)和解淀粉芽孢杆菌(B.amyloliquefaciens)。适合的真菌淀粉酶衍生自曲霉属例如米曲霉(A.oryzae)和黑曲霉(A.niger)。蛋白酶可以来自解淀粉芽孢杆菌(Bacillus.amyloliquefaciens)、迟缓芽孢杆菌(Bacillus.lentus)、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌(Bacillus.licheniformis)以及曲霉属和木霉属物种。

上述酶名录仅仅是实例，而不拟为全部的。例如，其它产酶宿主生物可包括毛霉属物种(Mucor sp)、克鲁维酵母属物种(Kluyveromyces sp)、子囊菌酵母属物种(Yarrowia sp)、支顶孢属物种(Acremonium sp)、脉孢菌属物种(Neurospora sp)、毁丝霉属物种(Myceliophthora sp)和梭孢壳属物种(Thielavia sp)。任何酶可被用于本发明的实施方案中，包括细菌、真菌、植物和动物源的野生型、重组和变体酶，以及酸性、中性或碱性pH-活化酶。

根据多种实施方式，本方法也可被用于纯化生物学产生的聚合物，例如聚乳酸、多羟基丁酸(polyhydroxybutiric acid)和相似的化合物。然而，方法或设备决不拟被限定于上述聚合物的制备或加工。

根据多种实施方式，本方法也可被用于纯化生物学产生的小分子化合物，例如维生素(例如维生素C)、乙醇、丙二醇、氨基酸、有机染料(例如靛青染料)、营养品(例如甜菜碱和肉碱)、调料(flavor)(例如丁酸丁酯)、香料(fragrance)(例如萜类)、有机酸(例如草酸、柠檬酸和琥珀酸)、抗生素(例如红霉素)、药物(例如抑制素和紫杉烷类)、抗氧化剂(例如类胡萝卜素)、固醇和脂肪酸。然而，方法或设备决不拟被限定于上述小分子化合物的制备或加工。

渗透物、渗余物或细胞糊中目的成分或化合物的期望纯度可以例如从大约1％至大约100％。在多种实施方式中，目的成分的纯度可以从大约1％至大约25％纯，例如从大约25％至大约50％纯、例如从大约50％至大约75％纯、例如从大约75％至大约90％纯、例如从大约90％至大约95％纯、例如从大约95％至大约97％纯或从大约97％至大约99％纯。

根据多种实施方式，方法的进料液体可以从生产生物体或生产细胞获得。生产生物体可以是病毒、细菌或真菌。生产细胞可以包括原核或真核细胞。在多种实施方式中，生产细胞可以包括细菌细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞、真菌细胞、植物细胞或来自先前提到细胞的细胞系。细胞系可以包括哺乳动物、鸟、两栖动物或昆虫的细胞。可用目的DNA或其它核酸转化或转染细胞，以便细胞表达目的生物聚合物。细胞转化和/或转染的方法是本领域公知的，并且可见于例如美国专利号7,005,291，其整体被引入本文作为参考。

在多种实施方式中，进料液体可以从非转化或非转染细胞或其它来源获得，所述其它来源例如动物或植物组织，这样从来源获得的进料液体可流过多级-过滤设备。在多种其它实施方式中，进料液体可以从转基因细胞或生物体获得，例如转基因哺乳动物。方法的结果可独立于作为进料液体进入方法的起始材料或原料。可将方法应用于从植物或动物物质和过程中间物得到的培养液，或最终的产物形式——可包括晶体浆、沉淀物、渗透物、渗余物、细胞糊或提取物。在多种实施方式中，待分离的进料流可以包括例如至少25％，例如至少15％，和例如至少5％的分散的固体内容物。

根据多种实施方式，细菌生产生物体可以来自任何细菌物种，例如芽孢杆菌属、链霉菌属(Streptomyces)物种或假单胞菌属(Pseudomonas)物种，例如得自枯草芽孢杆菌、克劳氏芽孢杆菌(Bacillus clausii)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、嗜碱芽孢杆菌(Bacillus alkalophilus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、柠檬泛菌(Pantoea citrea)、浅青紫链霉菌(Streptomyces lividans)、锈赤链霉菌(Streptomyces rubiginosus)或产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)。

根据多种实施方式，过滤系统可以包括与进料和渗余物流流体连通的热交换器以将在活化温度以下的酶促物种冷却至此活化温度低于处理区域的环境温度的程度。在这一方式下，可以在处理期间防止或抑制酶的自动裂解。例如，可以以维持在约15℃或更低的温度范围的处理温度来处理包括血清蛋白酶的进料流。出于这一目的，热交换器可以沿膜组件的进料流线上游和组件的渗透物线下游来放置。

在商品化实践中，通常在单个机壳中系列设置一组膜元件是非常有价值的。例如，可以在单个机壳中以端对端来设置数个(例如4、6、或更多)个膜元件。这通过降低需要的设备量、总体台面面积、管件(piping)、控制阀和仪器来提供节省(savings)vs.单个元件机壳。然而，这产生了低压过滤(微量过滤和超率)的问题。由于通过每个元件的压降相比于上游元件的跨膜压通常是显著的，10％或更高，跨膜压可以在下游元件中显著降低。这通常导致在上游元件处高于TMP最佳来运行的系统，并且也由于得到的TMP升高来限制可以使用多少交叉流。这在微量过滤中尤其严重，该微量过滤中为了使污损最小化而通常优选较低TMP和高交叉流。这也对清洁有严重的后果，其中通过上游元件的渗透可变得很高以致于膜变得清洁并回收其清洁水流量，从而其实质上使得清洁进料的下游元件匮乏，从而防止暴露于有效清洁所需的清洁溶液交叉流。该结果可能是不完整的清洁或较长的清洁循环时间。

再循环渗透物以控制跨膜压解决了这些问题。由于可以独立控制TMP和交叉流，可以升高或降低进料的交叉流速度而不负面影响TMP。这在单元件中具有优势，但是这一优势在系列元件中得以强调。进料路径长度越长，在过滤系统的任一端的高和低TMP之间的差异越大。另外，对于通过上游元件的过滤足够高至影响下游元件的进料交叉流的清洁或其他方法，可以降低用于系统的UTMP以减小渗透速率，从而保证对于所有元件的足够交叉流。

另外，可以操作某些FRE设计以用于系列系统。由于连续地一组膜的渗透物收集管全部内连，渗透物流随着流动从渗透系统入口进展到出口时增加。根据渗透物再循环速率和来自过滤的渗透贡献，可以想到在出口处的总渗透物流动远超过入口处的总渗透物流(单独的再循环速率)。这种情况下，每单位长度的压降将遍及系统而改变，因为压降是流动速度的平方的函数。为了维持遍及长过滤系统的更线性压降，需要在流动向下进入渗透物收集管时提供较小阻挡的FRE。可以调节任何FRE以提供更多或更少的阻挡，例如，球状轴承的尺寸可以增加以降低流动阻挡。管状锥形插入物具有两个优点，其不仅易于改造以在元件内提供预测的流动范围内的预定压降，而且也具有调节的锥形直径以用于增加若干连续的元件的流动速率。例如，通过减少渗透物管插入物的直径，可增加下游元件的渗透物流动面积，从而降低对流动的阻挡，这是由于通过过滤器的渗透的流速增加的原因。

实施例

下列实施例仅仅代表本教导的多种实施方式。无论如何，实施例不拟以任何方式限定本发明。

在实施例1-3中，进行实验以确定在具有图17所示工艺布局的螺旋形系统中不同芽孢杆菌属培养液的流量和通道，所述布局与图15B-15E所述的布局相似，只是有若干改变。在这一过滤系统中试验不同的供应商供给膜元件和不同的发酵培养液。参考图17，使用具有所示工艺布局的螺旋形缠绕的膜系统来实施根据本教导的CCPR和间歇式反向UTMP(rUTMP)流动模式。图17所示的过滤系统包括螺旋形膜1701(SWM)、渗透物泵1703、进料流泵1709和其它组件，例如阀(1706、1720-1723)、压力计(PI)、压力传送器(PT)、阀控制器、温度传送器(TT)、流量计(FI)、流动指示传送器(FIT)、流动-阀控制器(FIC)、进料/收集罐(TANK)、热交换器1715(HE)、温度-阀控制器(TIC)、罐级传送器(LT)、进料-阀控制器(LICZ)等，用于提供集成的操作分离系统。螺旋形缠绕的过滤器膜组件1701被布置为提供通过包括限制阀1706和渗透物泵1703的渗透物再循环回路1704的并流渗透物流动。渗透物泵1703是可控的以使得一部分在组件1701的渗透物出口1705(即渗透物收集管的出口端)处排出的渗透物以可控速率返回放置在过滤器组件1701内的渗透物收集管的渗透物入口1707。下面更详细地说明组件1701的特征。提供进料流泵1709用于将待分离的进料流以可控速率进料至过滤器组件1701的进料流入口1711。进料流在引入过滤器组件1701之前流经热交换器1715。渗余物在位于过滤器组件1701相对的轴端出口1713处离开该组件。以本文描述的方式来共同控制渗透物泵1703、进料流泵1709以及控制阀以提供UTMP和rUTMP模式的操作。

实施例1

在运转(Run)1-4中，在发酵培养液上使用Alfa Laval 0.2μm标称孔径聚砜(PS)膜进行VCF实验。进料培养液中的宿主细胞和酶是枯草芽孢杆菌培养液和蛋白酶，其作为FNA培养液获自Genencor Division，Danisco US，Inc.。操作温度为15℃，培养液pH为5.8，并且使用3mm直径实心塑料球作为流阻元件(FRE)。将FRE封装到螺旋形缠绕的膜的收集管中直到它们在管的轴端之间填充管并且将它们放在管的每端具有穿孔的盘板(disc plate)的位置。评估过滤操作的UTMP和UTMP/rUTMP模式。首先评估减慢进料泵或加速渗透物再循环泵这两种不同的过量增压渗透物的方式。

在下面的条件下进行运转1-4。运转1是对照运转，其中没有应用UTMP。平均TMP是1.5巴并且进料流为9.9m³/hr。在运转2中，应用只有UTMP模式而没有rUTMP。在渗透物收集管中包括FRE但没有应用去污损期。UTMP是1巴并且进料流为11.8m³/hr。在运转3中，以UTMP在1巴并且进料流为12m³/hr进行UTMP/rUTMP模式。通过降低进料泵速度，每10分钟进行rUTMP 1分钟。泵速度降低直到观察到净负的渗透物流动。这表明通过膜的反向流动。在运转4，以UTMP是1巴并且进料流为12m³/hr进行UTMP/rUTMP模式。通过增加渗透物泵速度，每10分钟进行rUTMP 1分钟。泵速度增加直到观察到净负的渗透物流动。这表明通过膜的反向流动。

运转1-4的结果如表1-4所示。对于不同VCF结果的流量结果绘于图18和19，并且通道结果绘于图15。除了其他发现外，图18和19的结果表明除非与rUTMP结合，否则增加UTMP导致减缓的流量。在运转3(其中进行包括调整进料泵速度的UTMP/rUTMP模式)中观察到最小的流量衰退。图20示出使用UTMP的所有运转都对总通道具有显著改善。

表1

表2

表3

表4.

在下表5中，总结了运转1-4的达到的VCF、总通道和通过UF的浓度。“C”指溶质浓度，“C_o”指初始溶质浓度，“V_o”指初始进料体积，“V”指渗余物体积，而“σ”指拒斥(rejection)，其中C＝C_o(V_o/V)^σ。

表5

运转	达到的VCF	总通道	C	C_o	V_o	V	σ
								1	0.80	73％	7.57	6	120.6	50.6	0.267657
2	0.76	91％	2.92	2.70	121	51	0.090674
								3	0.81	95％	3.1	2.96	122.6	52.6	0.054653
4	0.86	93％	2.91	2.72	111.8	41.8	0.068637

实施例2

在运转5-11中，在不同发酵培养液上使用与实施例1所示相似的工艺布局进行VCF实验，其中也评估了不同的膜，包括Koch 1.2μm标称孔径螺旋形膜作为对照，Alfa Laval 0.2μm标称孔径聚砜(PS)膜作为对照并且也用于主动渗透物收集，以及Microdyn 0.05μm标称孔径聚醚砜膜作为对照并且也用于主动渗透物收集。用于产生进料培养液的宿主生物体是枯草芽孢杆菌培养液而酶是蛋白酶，其作为FN3培养液获自GenencorDivision，Danisco US，Inc.。操作温度为15℃。

在下面的条件下进行运转5-11。运转5是使用Koch螺旋形膜(KochMembrane Systems，Inc.)的对照，其中只有渗透物的被动收集，意味着既没有UTMP也没有并流渗透物再循环(即没有主动渗透物收集)。平均TMP是1.5巴并且进料流为9m³/hr。运转6是使用0.2μm聚砜(PS)膜的对照，其中只有渗透物的被动收集，意味着既没有UTMP也没有并流渗透物再循环。平均TMP是1.5巴并且进料流为9m³/hr。在运转7中使用Alfa Laval 0.2μm聚砜(PS)膜，其中以UTMP为1巴并且进料流为8.4m³/hr进行UTMP/rUTMP模式。通过降低进料泵速度，每10分钟进行rUTMP 30秒。泵速度降低直到观察到净负的渗透物流动。这表明通过膜的反向流动。在运转8中使用Alfa Laval 0.2μm聚砜(PS)膜，其中以UTMP为1巴并且进料流为8.2m³/hr进行UTMP/rUTMP模式。通过降低进料泵速度，每2分钟进行rUTMP 5秒。泵速度降低直到观察到净负的渗透物流动。这表明通过膜的反向流动。在运转9中使用Microdyn 0.05μm聚醚砜(PES)膜，其中只有渗透物的被动收集，意味着既没有UTMP也没有并流渗透物再循环。TMP是1.5巴并且进料流为9.8m³/hr。在运转10中使用Microdyn 0.05μm聚醚砜(PES)膜，其中以UTMP为0.9巴并且进料流为8.1m³/hr进行UTMP/rUTMP模式。通过降低进料泵速度，每2分钟进行rUTMP5秒。泵速度降低直到观察到净负的渗透物流动。这表明通过膜的反向流动。在运转11中使用Microdyn 0.05μm聚醚砜(PES)膜，其中以UTMP为0.8巴并且进料流为8.1m³/hr进行UTMP/rUTMP模式。通过降低进料泵速度，每2分钟进行rUTMP5秒。泵速度降低直到观察到净负的渗透物流动。这表明通过膜的反向流动。

运转5-11的结果如表6-12所示。对于不同VCF结果的流量结果绘于图21和22，并且通道结果绘于图23。除了其他发现外，图21-22的结果表明除非与UTMP结合，否则增加UTMP导致减缓的流量。图23表明使用UTMP的所有运转都对总通道具有显著改善。在运转7、8、10和11(其中进行UTMP/rUTMP模式)中观察到最小的流量衰退。

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

在下表13中，总结对于运转6-11的达到的VCF、总通道和通过UF的浓度。

表13

运转	达到的VCF	总通道	C	C_o	V_o	V	σ
								6	0.80	55％	3.5	2.38	121	51	0.44641
7	0.78	83％	4.68	4.00	116.2	46.2	0.17023
								8	0.75	90％	4.54	4.2	108	48	0.096029
9	0.81	42％	6.2	3.7	101.64	41.64	0.578474

10	0.81	83	5.3	4.6	122.2	52.2	0.166539
								11	0.80	81	5.06	4.3	120.65	50.65	0.187514

实施例3

进行实验研究以调查在渗透物收集管的入口到出口的压降分布，所述收集管装配有在收集管内安装的锥形插入物作为流阻元件。为了实现准确的结果，展开螺旋形膜系统(Koch Membrane Systems，Inc.)的实际膜并除去它，而将内部渗透物收集管单独用作这些实验。更新渗透物收集管以便可以以密封方式沿着管的长度以规则间隔注射水，并在注射位点测量局部压力和流速，同时沿着管的长度的另一个管开口则封闭。管在其相对端具有入口和出口开口用于引入再循环水或其它渗透物，并且排出在特定管内收集的且流过该管的渗透物/水。参考图25，出于这一实验的目的，以这一方式获得两个渗透物管251和252并修饰它们以便在每个渗透物管上安装8个注射位点、压力计和流量计。图25只示意性地示出管251以便简化说明，因为管252与其相同。将具有图4A和4D所示大体构造的锥形插入物安装到每个渗透物收集管中。使用防伸缩装置(Alfa Laval)将两个渗透物管互连。防伸缩装置也安装到渗透物管的每个外部端。安装该设备以提供图25所示的大体整个构造，其中可以控制并监控并流渗透物再循环和渗透物注射速率。

在若干不同ΔP(3.4、3.2、3.0、2.5、2.0巴)和渗透物流速(8LPM、22LPM、32LPM)进行检测。锥形插入物具有直径为.91”至.90”和.90”至.89”(对于两个管得两个插入物)的锥形设计。结果如图26-30所示。这些图指安装在渗透物管251(从其入口到出口)的压力计1-8和安装在渗透物管252(从其入口到出口)的压力计9-16。如图26-30的数据所示，观察到从渗透物管的开始入口到最终出口发生了显著且相对均匀分布的压降。此外，观察到压降对位于两渗透物管251和252之间(即压力计8和9之间)的ATD影响最小。

实施例4

使用图32所列设备和方法进行实验。这一实验的目的是证明UTMP/rUTMP系统在工业类型的连续工艺上的效率。

将含有碱性蛋白酶的37.5kg枯草芽胞杆菌发酵培养液和22.5kg水一起成批加入进料罐。开启系统并允许建立下面的操作条件：

进料入口压力 2.8巴

进料出口压力 1.3巴

渗透物入口压力 1.8巴

渗透物出口压力 0.3巴

进料温度 15℃

这些设定导致在进料侧和渗透物侧的UTMP为1.0巴而ΔP为1.5巴。在开启期间进料和渗透物都再循环。用于这一实验的膜是具有80mil间隔物的Koch MFK 601 3838。

一旦系统稳定，就开始实验。将渗透物送到收集罐。以4.7部分渗透物比1部分渗余物的比率排出渗余物。来自外部容纳(holding)罐的进料被送料至系统进料罐以维持总系统液重为60kg。来自外部容纳罐的进料通过混合166.6kg的含有碱性蛋白酶的枯草芽胞杆菌发酵培养液和633kg水来制成。这一进料保持在10℃。

将系统设定为使用周期性rUTMP特征。rUTMP设定为：

rUTMP循环次数之间的间隔 3分钟

rUTMP持续期 5秒

rUTMP强度 -0.5 LPM净渗透物流(0.1巴渗透物过量增压)进行实验6小时，结果如图32-36所示。

实施例5

使用如图15.I列出的设备和方法进行实验。

这是临界流量实验，设计为示出操作不同UTMP和ΔP的影响。

实验方案如下：

1.在期望得到最高污损程度的条件下，对膜进行预污损1小时。这一情况下，是1.5巴的UTMP且ΔP为0.8巴。

2.共同进行rUTMP循环以除去污损物。这将膜重设为半污损状态。

3.进行第一检测条件30分钟，在30分钟循环的最后取样以检查酶通道。

4.对所有检测条件，重复步骤2和3。

将含有碱性蛋白酶的40kg枯草芽胞杆菌发酵培养液和40kg水成批加入到进料罐。启动系统并允许在下面的工艺条件下稳定：

进料入口压力 2.8巴

进料出口压力 2.0巴

渗透物入口压力 1.3巴

渗透物出口压力 0.5巴

进料温度 15℃

进行这一条件1小时以使膜预污损，然后按上面所列进行下面的条件：

用于这一实验的膜为具有80mil间隔物的Koch MFK 601 3838。结果如图37-39所示。

实施例6脱脂乳浓缩

在500L罐中，加入252kg水并加热到50℃。一旦水处于该温度，缓慢加入25kg干脱脂乳粉并允许搅拌下混合。允许乳溶液在50℃水合90分钟。

将92kg的进料泵入含有3838 0.05um PES微量过滤膜组件(Microdyn Technologies Inc.提供)的引导(pilot)MF导轨(skid)(图15A至15I示出的螺旋形系统)。向渗透物管填入用作FRE的8mm塑料球。开启系统并允许在非常低的UTMP条件(0.2巴)下达到温度。一旦温热系统并且将进料稳定在50℃，开始浓缩处理。对于乳浓缩，将系统设定为下面的操作参数：

温度 50℃

进料入口压力 2.5巴

进料出口压力 1.5巴

渗透物入口压力 1.5巴

渗透物出口压力 0.5巴

从500L罐恒定供给进料以补偿离开系统的渗透物的体积损失，因此遍及这一实验，将系统进料水平保持在92kg。进行处理直到所有的277kg脱脂乳都被加料而残留体积为92kg，导致3X浓缩。

结果示于图40。

实施例7脱脂乳浓缩物上的临界流量

将如实施例6所述产生的3X乳浓缩物用于实验以评估不同UTMP的通道和流量。对于所有条件，交叉流压力为0.8巴而进料温度为50℃。向进料罐连续再循环渗透物和渗余物，因此遍及实验，进料组成相当。在每一条件下，再循环乳30分钟。

结果示于图41和43。

实施例8 3X乳浓缩物的渗滤

在上述临界流量实验后，将去离子水供应线接通至MF导轨进料罐。允许系统在下面操作参数下稳定：

温度 50℃

进料入口压力 2.3巴

进料出口压力 1.3巴

渗透物入口压力 1.5巴

渗透物出口压力 0.5巴

然后将渗透物送至渗透物收集罐并连续将水送料至进料罐以维持系统的进料重92kg。运转这一过程直到收集185kg渗透物。

结果示于图42。

实施例9

在图15I所示设备中，用来自地衣芽胞杆菌的α-淀粉酶培养液进行临界流量实验。用来自Innovapure的溶菌酶裂解细胞。用NaOH将培养液的pH调至10。将40升培养液与40升水混合以允许达到50℃的温度。以DP为1.0巴和UTMP为1.5巴对膜进行预污损化1小时。然后在开始实验前使膜经受手动rUTMP期10秒。在每一条件之间进行10秒的手动rUTMP期。所用膜为具有80mil间隔物的Koch MFK 601，1.2um PES膜。

运转下述操作条件：(所有压力为巴)

	Temp	进料P_进	进料P_出	Perm P_进	Perm P_出	ΔP	UTMP
								1	50℃	4.3	2.8	3.8	2.3	1.5	0.5
2	50℃	4.3	2.8	3.3	1.8	1.5	1.0
								3	50℃	4.3	2.8	2.8	1.3	1.5	1.5
4	50℃	4.3	2.8	2.3	0.8	1.5	2.0
								5	50℃	4.3	2.8	3.8	2.3	1.5	0.5
6	50℃	4.3	2.8	3.3	1.8	1.5	1.0
								7	50℃	4.3	2.8	2.8	1.3	1.5	1.5
8	50℃	4.3	2.8	2.3	0.8	1.5	2.0

进行每一条件20分钟，在每一点取渗余物和渗透物样品进行分析。结果示于图46。

实施例10

图24示出不同操作模式对在VCF 1使用Laval 0.2μm聚砜(PS)膜运转的总通道的影响。

在图44所示的设备上运行4个实验以检测四种不同操作模式的相对性能：正常(无FRE或渗透物再循环)、只有UTMP、UTMP/nUTMP和UTMP/rUTMP。在所有情况下使用来自枯草芽胞杆菌的碱性蛋白酶发酵培养液。对于所有四个运转，批次体积和稀释相同。对所有四个实验，使用来自Alfa Laval的相同的0.2μm聚砜MF组件。

使用下面的操作条件

正常 UTMP nUTMP rUTMP

进料P_进 2.0 2.0 2.0 2.0

进料P_出 1.0 1.0 1.0 1.0

Perm P_进 0 1.0 1.0 1.0

Perm P_出 0 0.1 0.1 0.1

温度 15C 15C 15C 15C

进料ΔP 1.0 1.0 1.0 1.0

TMP 1.5 0.95 0.95 0.95

对于每一实验，将40kg培养液与80kg水混合并允许达到15℃。然后开始实验。在单独的罐中收集渗透物并且进行处理直到系统中保留的进料重量为40kg，其相当于VCF＝1.0。测定收集的渗透物的碱性蛋白酶，并且对每个实验，确定总通道。

每3分钟运行nUTMP循环5秒。通过简单地关闭图44所示的渗透物减压阀来执行nUTMP。这允许渗透物压力与进料侧压力相等，这是因为从进料到渗透物的连续渗透，所述渗透一旦再循环回路变成闭合回路，将在渗透物侧建立压力。每2分钟运行rUTMP5秒。当降低进料泵速度时，按前述进行rUTMP模式。

图24也包括来自实施例2的运转7(F down 30s/10m)的数据。

实施例11

在开发方法和设备的过程期间，在设备上进行了一些设计改变，导致改善的流体动力和控制特征。主要的改变如下面附图所示。

图17：这是为UTMP和rUTMP设定的示意性原始过滤设备。

图44：这示出对图17所示设备的改变。代替在渗透物再循环回路中具有渗透物罐，其再循环回路关闭。这通过关闭渗透物减压阀来允许nUTMP。

图15A-15I：这表示重新设计的设备，其包括UTMP、nUTMP和2模式的rUTMP的自动控制。原始模式的rUTMP(降低进料泵速度或增加渗透物泵速度)仍可以使用，只是rUTMP循环不是自动的。

图15所示全自动系统的可能的主要优点在于真正的rUTMP循环。在原始设定中，如果进料泵速度降低，这将降低进料通过过滤器组件时的压降，因此进料的入口和出口压力将不会降低相同的量。假设在这一循环期间渗透物以接近恒定速率再循环，那么在组件入口处的反向流动将大于出口处。

相反，当渗透物泵速度增加时，通过渗透物收集管的压降增加。假定进料再循环速率为接近恒定速率，再次，在组件入口处的反向流动将大于出口处。预测的压力梯度如图45所示。

图15所示系统具有泵和压力控制阀(43VC60和42VC60)的完全自动化控制。这允许在rUTMP循环期间，维持过滤器组件的入口和出口之间相当的压力差，如图14所示。

用于实施例的设备图例：

实施例1 图17

实施例2 图17

实施例3 图25

实施例4 图32

实施例5 图15I

实施例6至8 图15

实施例9 图15

实施例10 图44

图31是流程图，示出说明性的非限制性实施方式，如系列1至4，和系列10至15，这是根据本发明的上面或其他方面，示出与每一情形相关的总体工艺条件。

考虑到本文公开的本说明书的本教导的实践，本教导的其它实施方式对本领域普通技术人员将是显而易见的。说明书和实施例拟仅被考虑为示例性的，不限定权利要求书。所有引用的参考文献、专利和专利申请以其全部被引入本文作为参考。

Claims

1.过滤方法，其包括：

提供膜组件，该膜组件包括界定了相对的渗透物侧和渗余物侧的膜、入口和出口、从入口沿该膜的渗余物侧轴向流至出口的进料流、从入口沿该膜的渗透物侧轴向流至出口的渗透物流，以及用于提供向该组件的并流渗透物再循环流的渗透物再循环回路；

调整在膜的渗透物侧或渗余物侧的流速或压力以提供在膜的渗透物侧和渗余物侧的入口和出口处的基准压力以致在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的基准压力的差别在入口和出口处基本相同，其中在膜的渗透物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力并且在膜的渗余物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力；和

周期性地调整膜的渗透物侧的压力以使在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处相对于基准压力之间的差别降低至少约50％。

2.根据权利要求1的过滤方法，其中所述周期性调整膜的渗透物侧的压力以大约1分钟至6小时的间隔发生，持续大约1至60秒，并且间隔时间周期包括操作分离期。

3.根据权利要求1的过滤方法，其中当膜的渗透物侧的压力周期性降低时，膜的渗透物侧和渗余物侧的压力差在入口和出口处降至基本上为零。

4.根据权利要求1的过滤方法，其中膜是螺旋形缠绕的膜。

5.根据权利要求1的过滤方法，其还包括周期性进行反向均一跨膜压(rUTMP)工艺，该工艺通过增加渗透物压力或减小渗余物压力，导致在膜的渗透物侧相比于膜的渗余物侧的压力有可控的过量增压以提供跨过膜的回流，而在膜的两侧保持从入口到出口的轴向流动，其中在所述rUTMP工艺期间，膜的渗透物侧和渗余物侧的压力差在入口和出口处基本上相同。

6.权利要求5的过滤方法，其中所述rUTMP工艺以大约1分钟至6小时的间隔周期性发生，持续大约1至60秒，并且间隔时间周期包括操作分离期。

7.根据权利要求6的过滤方法，其中膜是螺旋形缠绕的膜。

8.过滤方法，其包括：

提供螺旋形缠绕的膜组件，该膜组件包括界定了相对的渗透物侧和渗余物侧的膜、入口和出口、从入口沿该膜的渗余物侧轴向流至出口的进料流、从入口沿该膜的渗透物侧轴向流至出口的渗透物流，以及用于提供向该组件的并流渗透物再循环流的再循环回路；和

调整渗透物流的流速以提供在膜的渗透物侧和渗余物侧的入口和出口处的基准压力以致在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的基准压力的差别在入口和出口处基本相同，其中在膜的渗透物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力并且在膜的渗余物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力。

9.根据权利要求8的过滤方法，其中组件包括至少一个在膜的渗透物侧的流阻元件，其中渗透物流过该流阻元件，并且其中流过该流阻元件的渗透物的流速改变以产生可控压力梯度。

10.根据权利要求8的过滤方法，其还包括周期性地调整膜的渗透物侧的压力以使在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处相对于基准压力之间的差别降低至少约50％。

11.根据权利要求10的过滤方法，其中所述周期性调整膜的渗透物侧的压力以大约1至30分钟的间隔发生，持续大约1至10秒，并且间隔时间周期包括操作分离期。

12.根据权利要求10的过滤方法，其中当渗透物侧的压力周期性降低时，膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处降至基本上为零。

13.根据权利要求8的过滤方法，其还包括在膜的所述渗透物侧周期性进行rUTMP工艺，该工艺通过增加渗透物压力或减小渗余物压力，导致在膜的渗透物侧相比于膜的渗余物侧的压力有可控的过量增压以提供跨过膜的回流，而在膜的两侧保持从入口到出口的轴向流动，其中在所述rUTMP工艺期间，膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处基本上相同。

14.根据权利要求9的过滤方法，其中流阻元件选自锥形单元式插入物、在由渗透物流过的收集管所界定的内部空间内填装的多孔介质、在由渗透物流过的收集管内装入的静态混合装置，以及至少一种从渗透物流过的收集管的内壁径向向内延伸的挡板。

15.根据权利要求9的过滤方法，其中流阻元件包括锥形单元式插入物。

16.权利要求9的过滤方法，其中流阻元件包括由位于插入物和收集管的内壁之间的至少一个弹性密封环保持在该收集管内的锥形单元式插入物，并且所述锥形单元式插入物包括至少一个在所述弹性密封环下延伸的凹槽，该凹槽允许流体在密封环下并且沿着锥形单元式插入物的外表面通过。

17.过滤方法，其包括：

提供膜组件，该膜组件包括界定了相对的渗透物侧和渗余物侧的膜、入口和出口、从入口沿该膜的渗余物侧轴向流至出口的进料流、从入口沿该膜的渗透物侧流至出口的渗透物流，以及用于提供向该组件的并流渗透物再循环流的渗透物再循环回路；

调整渗透物流的流速以致在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处基本相同，其中在膜的渗透物侧的压力在入口处大于出口处并且在膜的渗余物侧的压力在入口处大于在出口处；和

在膜的所述渗透物侧周期性进行rUTMP工艺，该工艺通过增加渗透物压力或减小渗余物压力，导致在膜的渗透物侧相比于膜的渗余物侧的压力有可控的过量增压以提供跨过膜的回流，而在膜的两侧保持从入口到出口的轴向流动，其中在所述rUTMP工艺期间，膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处基本上相同。

18.根据权利要求17的过滤方法，其中膜是螺旋形缠绕的膜。

19.通过螺旋形缠绕的过滤膜组件将可过滤的流体流分离成渗透物流和渗余物流的过滤方法，该方法包括：

(a)将待分离的进料流以进料流流速流入进料流入口，并且在正压下以通过膜组件的渗余物管道的第一流动方向轴向跨过螺旋形缠绕的膜的渗余物侧；

(b)在膜组件的渗余物出口处抽取轴向流动渗余物流；

(c)在与渗透物管道流体连通的渗透物收集管中收集在渗透物管道内径向流动的渗透物流，所述渗透物管道位于膜的与其渗余物侧相对的渗透物侧，其中该收集管含有至少一个流阻元件；

(d)使收集的渗透物流流动通过中心渗透物收集管流至渗透物出口以从组件排出；

(e)使一部分从所述渗透物收集管排出的渗透物以渗透物流速返回该渗透物收集管的渗透物入口；和

(f)调整渗透物流的流速以提供在膜的渗透物侧和渗余物侧的入口和出口处的基准压力以致在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的基准压力的差别在入口和出口处基本相同，其中在膜的渗透物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力并且在膜的渗余物侧的基准压力在入口处大于在出口处的基准压力。

20.根据权利要求19的方法，其还包括：

(g)周期性地调整膜的渗透物侧的压力以使在膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处相对于基准压力之间的差别降低至少约50％。

21.根据权利要求20的过滤方法，其中所述周期性调整膜的渗透物侧的压力以大约1分钟至6小时间隔发生，持续大约1至60秒，并且间隔时间周期包括操作分离期。

22.根据权利要求20的过滤方法，其中当膜的渗透物侧的压力周期性降低时，膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处降至基本上为零。

23.根据权利要求19的方法，其还包括：

(g)在膜的所述渗透物侧周期性进行rUTMP工艺，该工艺通过增加渗透物压力或减小渗余物压力，导致在膜的渗透物侧相比于膜的渗余物侧的压力有可控的过量增压以提供跨过膜的回流，而在膜的两侧保持从入口到出口的轴向流动，其中在所述rUTMP工艺期间，膜的渗透物侧和渗余物侧之间的压力差在入口和出口处基本上相同。

24.权利要求23的过滤方法，其中所述rUTMP工艺以大约1分钟至6小时间隔周期性地发生，持续大约1至60秒，并且间隔时间周期包括操作分离期。

25.权利要求23的过滤方法，其中在所述rUTMP工艺期间，相比于在膜的任一轴端的跨膜压(TMP)值，沿膜的整个长度，TMP变化小于40％。

26.权利要求23的过滤方法，其中在所述rUTMP工艺期间，渗余物和渗透物管道连续维持在约0.1至约10巴的正压下。

27.权利要求19的过滤方法，其中流阻元件包括选自珠和泡沫的多孔介质。

28.权利要求19的过滤方法，其中流阻元件包括球形聚合物珠。

29.权利要求19的过滤方法，其中流阻元件包括静态混合装置。

30.权利要求19的过滤方法，其中膜选自PVDF、聚砜或聚醚砜膜，并且所述膜具有孔径为约0.005至约5微米。

31.权利要求19的过滤方法，其中膜包括具有孔径为约0.005至约2微米的聚砜或聚醚砜膜。

32.权利要求19的过滤方法，其中进料流包括多肽、核酸、糖蛋白或生物聚合物。

33.权利要求19的过滤方法，其中进料流包括细菌生产生物体的发酵产物。

34.权利要求33的过滤方法，其中细菌生产生物体选自：芽孢杆菌属物种(Bacillus sp)、埃希氏菌属物种(Escherichia sp)、泛菌属物种(Pantoeasp)、链霉菌属物种(Streptomyces sp)和假单胞菌属物种(Pseudomonassp)。

35.权利要求19的过滤方法，其中进料流包括来自真菌生产宿主的发酵产物。

36.权利要求35的过滤方法，其中真菌生产宿主选自：曲霉属物种(Aspergillus sp)、木霉属物种(Trichoderma sp)、裂殖酵母属物种(Schizosaccharomyces sp)、酵母属物种(Saccharomyces sp)、镰孢属物种(Fusarium sp)、腐质霉属物种(Humicola sp)、毛霉属物种(Mucorsp)、克鲁维酵母属物种(Kluyveromyces sp)、子囊菌酵母属物种(Yarrowiasp)、支顶孢属物种(Acremonium sp)、脉孢菌属物种(Neurospora sp)、青霉属物种(Penicillium sp)、毁丝霉属物种(Myceliophthora sp)和梭孢壳属物种(Thielavia sp)。

37.权利要求19的过滤方法，其中进料流包括蛋白酶并且过滤在维持在约15℃或更低的温度下进行。

38.权利要求19的过滤方法，其中进料流包括淀粉酶并且过滤在维持在约55℃或更低的温度下进行。

39.过滤系统，其包括：

a)螺旋形缠绕的过滤膜组件，其包括：

螺旋形缠绕的膜，

沿着膜的渗余物侧延伸的渗余物管道，其用于从进料流入口接收进料流以及渗余物轴向跨过膜的渗余物侧至用于从该组件排出的渗余物出口的流动；

位于膜与渗余物侧相对的渗透物侧的渗透物管道，其用于渗透物通过膜至与渗透物管道流体连通的中心渗透物收集管的径向流动，

所述收集管含有至少一个流阻元件并界定了流体管道用于收集到的渗透物向用于从该组件排出收集到的渗透物的渗透物出口的流动，并且所述收集管具有渗透物入口用于引入至少一部分的被排出的渗透物回到收集管；

b)渗透物泵，其用于使从所述渗透物收集管排出的一部分渗透物以可控速度返回到收集管的渗透物入口；

c)进料流泵，其用于以可控速度将进料流进料到进料流入口，其中所述渗透物泵和进料流泵是可共同控制的；

d)控制器，其用于共同控制渗透物泵和进料流泵从而进入膜组件的各进料流和渗透物流动速度是可共同控制的以在生产运转期间有效提供交替的分离期和去污损期，其中在两操作期期间沿膜轴向基本维持均一的跨膜压。

40.根据权利要求39的过滤系统，其还包括：

(e)与渗透物管道流体连通的加压水线。

41.权利要求39的过滤系统，其中所述螺旋形缠绕的过滤膜组件还包括：

具有第一和第二轴端且界定了定位有中心渗透物收集管的环状空间的机壳；

绕渗透物收集管成螺旋形缠绕的膜片，所述膜片包括夹在半渗透膜片层之间以界定渗透物通道为径向流动管道的多孔构件，以及布置在膜片的卷绕之间以界定渗余物管道的间隔物，其中膜片的外轴边缘和侧边缘被密封而其内轴边缘与所述渗透物收集管为渗透物流动连通。

42.权利要求39的过滤系统，其中所述渗透物泵和进料流泵还是可控制的，以使膜的渗透物侧相对于渗余物侧周期性过量增压而足以产生跨过该膜从渗透物侧到渗余物侧的回流同时保持在渗余物和渗透物管道中的轴向、共定向正向向前流动。

43.权利要求42的过滤系统，其中所述渗透物泵是可控制的以增加排出的渗透物向渗透物入口的返回速度而进料流泵是可控制的以维持进料流为恒定速度。

44.权利要求39的过滤系统，其中所述流阻元件选自锥形单元式插入物、在由渗透物流过的收集管所界定的内部空间内填装的多孔介质、在由渗透物流过的收集管内装入的静态混合装置，以及至少一种从渗透物流过的收集管的内壁径向向内延伸的挡板。

45.权利要求39的过滤系统，其中所述流阻元件包括锥形单元式插入物。

46.权利要求39的过滤系统，其中所述流阻元件包括由位于插入物和收集管的内壁之间的至少一个弹性密封环保持在该收集管内的锥形单元式插入物，并且所述锥形单元式插入物包括至少一个在所述弹性密封环下延伸的凹槽，该凹槽允许流体在密封环下并且沿着锥形单元式插入物的外表面通过。

47.权利要求39的过滤系统，其中膜具有过滤器孔径为约0.005微米至约5微米。

48.权利要求39的过滤系统，其中膜选自PVDF、聚砜或聚醚砜膜。