CN113784779A - 切向病毒过滤 - Google Patents

切向病毒过滤 Download PDF

Info

Publication number
CN113784779A
CN113784779A CN202080033504.7A CN202080033504A CN113784779A CN 113784779 A CN113784779 A CN 113784779A CN 202080033504 A CN202080033504 A CN 202080033504A CN 113784779 A CN113784779 A CN 113784779A
Authority
CN
China
Prior art keywords
channels
filter
less
cross
sectional area
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080033504.7A
Other languages
English (en)
Inventor
T·维特尔
K·布劳尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genzyme Corp
Original Assignee
Genzyme Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genzyme Corp filed Critical Genzyme Corp
Publication of CN113784779A publication Critical patent/CN113784779A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/08—Hollow fibre membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/145—Ultrafiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/147—Microfiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
    • B01D63/02—Hollow fibre modules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
    • B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
    • B01D67/0088—Physical treatment with compounds, e.g. swelling, coating or impregnation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/12—Composite membranes; Ultra-thin membranes
    • B01D69/1213—Laminated layers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/12—Composite membranes; Ultra-thin membranes
    • B01D69/1216—Three or more layers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/08—Polysaccharides
    • B01D71/10—Cellulose; Modified cellulose
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/26—Polyalkenes
    • B01D71/261—Polyethylene
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/26—Polyalkenes
    • B01D71/262—Polypropylene
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/30—Polyalkenyl halides
    • B01D71/32—Polyalkenyl halides containing fluorine atoms
    • B01D71/34—Polyvinylidene fluoride
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/40—Polymers of unsaturated acids or derivatives thereof, e.g. salts, amides, imides, nitriles, anhydrides, esters
    • B01D71/401—Polymers based on the polymerisation of acrylic acid, e.g. polyacrylate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/40—Polymers of unsaturated acids or derivatives thereof, e.g. salts, amides, imides, nitriles, anhydrides, esters
    • B01D71/401—Polymers based on the polymerisation of acrylic acid, e.g. polyacrylate
    • B01D71/4011—Polymethylmethacrylate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/52—Polyethers
    • B01D71/521—Aliphatic polyethers
    • B01D71/5211—Polyethylene glycol or polyethyleneoxide
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/54—Polyureas; Polyurethanes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/66—Polymers having sulfur in the main chain, with or without nitrogen, oxygen or carbon only
    • B01D71/68—Polysulfones; Polyethersulfones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502753—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by bulk separation arrangements on lab-on-a-chip devices, e.g. for filtration or centrifugation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M33/00—Means for introduction, transport, positioning, extraction, harvesting, peeling or sampling of biological material in or from the apparatus
    • C12M33/14—Means for introduction, transport, positioning, extraction, harvesting, peeling or sampling of biological material in or from the apparatus with filters, sieves or membranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M47/00—Means for after-treatment of the produced biomass or of the fermentation or metabolic products, e.g. storage of biomass
    • C12M47/10—Separation or concentration of fermentation products
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M47/00—Means for after-treatment of the produced biomass or of the fermentation or metabolic products, e.g. storage of biomass
    • C12M47/12—Purification
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2313/00—Details relating to membrane modules or apparatus
    • B01D2313/08—Flow guidance means within the module or the apparatus
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2315/00—Details relating to the membrane module operation
    • B01D2315/10—Cross-flow filtration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
    • B01D2325/04—Characteristic thickness
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/04—Closures and closing means
    • B01L2300/041—Connecting closures to device or container
    • B01L2300/044—Connecting closures to device or container pierceable, e.g. films, membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0681—Filter
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)

Abstract

病毒过滤器包括：过滤器构件，所述过滤器构件的特征为第一表面和第二表面并且具有在第一方向上在所述第一表面与所述第二表面之间延伸的厚度；以及形成在所述过滤器构件中的多个通道，所述通道中的每一个通道具有通道轴线，其中在使用期间，携带病毒负荷的溶液在平行于所述第一表面的方向上流动，并且所述病毒负荷的至少一部分通过所述第一表面进入膜并且在所述第一方向上传播，并且其中对于在所述过滤器构件中的所述通道中的至少50％，所述通道轴线相对于所述第一方向以5度与85度之间的角度定向。

Description

切向病毒过滤
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年3月11日提交的美国临时专利申请第62/816,786号的优先权，其全部内容通过引用并入本文中。
技术领域
本公开文本涉及生物技术及生物制造。
背景技术
含有编码重组蛋白质的核酸的哺乳动物细胞通常用于生产在治疗上或商业上重要的蛋白质。在当前产品线多样化的环境中，生物技术公司越来越多地致力于开发创新的解决方案来高度灵活且成本有效地制造治疗性蛋白质药物物质。
发明内容
为了成生产规模地执行生物制造，多个单元操作被实现为连续过程。在这些过程间，从产物流中去除病毒仍然是要执行的一项挑战性的操作。本公开文本的特征为用于实现切向流病毒过滤(TFVF)的系统和方法。在一些实施方案中，TFVF可以在连续或半连续的基础上执行，以允许各种各样的治疗性蛋白质药物物质(包括重组治疗性蛋白质物质)的在线纯化。在TFVF系统中，流体(例如，包括一种或多种待纯化产物的工艺流体)可以循环通过包括过滤器元件的流体回路，所述过滤器元件捕捉或保留病毒颗粒。一部分流体及其内容物没有穿过过滤器，而是再循环以便在另一次穿过系统。
在一个方面，本公开文本的特征为一种病毒过滤器，所述病毒过滤器包括：过滤器构件，所述过滤器构件的特征为第一表面和第二表面并且具有在第一方向上在所述第一表面与所述第二表面之间延伸的厚度；以及形成在所述过滤器构件中的多个通道，所述通道中的每一个通道具有通道轴线，其中在使用期间，携带病毒负荷的溶液在平行于所述第一表面的方向上流动，并且所述病毒负荷的至少一部分通过所述第一表面进入膜并且在所述第一方向上传播，并且其中对于在所述过滤器构件中的所述通道中的至少50％，所述通道轴线相对于所述第一方向以5度与85度之间的角度定向。
所述过滤器的实施方案可以包括以下特征中的任何一个或多个。
所述通道轴线相对于所述第一方向以5度与75度之间(例如，10度与60度之间)的角度定向。对于在所述过滤器构件中的所述通道中的至少70％(例如，对于所述通道的至少90％)，所述通道轴线相对于所述第一方向以5度与85度之间的角度定向。
所述过滤器构件的厚度可以是150微米或更大(例如，300微米或更大、500微米或更大)。所述多个通道中的每个成员可以在所述第一表面处包括开口，并且所述开口的总面积与所述第一表面的总面积的比率可以是0.10或更大(例如，0.20或更大、0.30或更大)。所述多个通道中的每个成员可以具有体积，并且所述通道的总体积与所述构件的总体积的比率可以是0.05或更大(例如，0.10或更大、0.20或更大)。
对于所述多个通道中的至少一些成员中的每一个成员，所述成员通道在所述第一表面处包括开口，所述开口在所述第一表面中具有第一截面积，并且所述第一截面积可以小于所述成员通道在所述第一表面与所述第二表面之间的位置处的第二截面积。所述第一截面积与所述第二截面积的比率可以是0.95或更小(例如，0.85或更小、0.75或更小)。所述至少一些成员可以包括所述多个通道的所述成员中的至少40％(例如，至少60％、全部)。
所述多个通道的所述通道轴线可以具有相对于所述第一方向的取向分布。所述分布的平均取向可以相对于所述第一方向在10度与30度之间(例如，在30度与50度之间、在50度与80度之间)。所述取向分布的半峰全宽(FWHM)值可以是60度或更小(例如，40度或更小、15度或更小)。
对于所述多个通道的至少一些成员中的每一个成员，所述成员通道可以包括从所述通道轴线延伸的一个或多个次级通道。所述一个或多个次级通道可以沿着次级轴线相对于所述通道轴线以10度与80度之间的角度从所述通道轴线延伸。所述一个或多个次级通道可以沿着次级轴线相对于所述通道轴线以50度与90度之间的角度从所述通道轴线延伸。
所述成员通道中的一个或多个成员通道可以包括3个或更多个(例如，5个或更多个)次级通道。所述成员通道可以平均包括5个或更多个(例如，7个或更多个)次级通道。
对于所述多个通道的至少一些成员中的每一个成员，所述成员通道可以在所述第一表面处包括开口，所述开口在所述第一表面中具有第一截面积、并且在所述第一表面与所述第二表面之间的位置处具有不同于所述第一截面积的最大截面积。所述第一截面积与所述最大截面积的比率可以是0.50或更小(例如，0.30或更小、0.10或更小)。
所述多个通道的所述至少一些成员可以包括所述多个通道中的50％或更多(例如，80％或更多)。对于所述多个通道的至少一些成员中的每一个成员，所述成员通道可以在沿着所述通道轴线的不同位置处包括最大截面积和最小截面积，并且所述最小截面积与所述最大截面积的比率可以是0.75或更小(例如，0.50或更小、0.30或更小)。
所述第一表面可以是平面的并且可以具有在平面中测得的最大尺寸，并且所述最大尺寸与所述厚度的比率可以是10或更大(例如，20或更大)。所述构件的孔隙率可以在0.3与0.9之间。
所述构件可以由第一材料形成，并且所述多个通道的至少一些成员中的每一个成员可以包括第二材料，所述第二材料位于所述成员通道的内表面上。所述第一材料可以选自聚偏二氟乙烯(PVDF)、亲水化PVDF以及再生纤维素。所述第二材料可以选自纤维素、聚醚砜以及聚乙二醇。
所述第二材料在所述成员通道的内表面上的平均厚度与所述成员通道的最大截面尺寸的比率可以是0.2或更小(例如，0.1或更小、0.05或更小、0.02或更小)。
所述多个通道可以是第一多个通道，并且所述过滤器构件可以包括特征为所述第一多个通道的第一层以及特征为第二多个通道的第二层。所述第二层可以接触所述第一层。在所述第一层与所述第二层之间的界面处，所述第一多个通道的至少一些成员可以与所述第二多个通道的至少一些成员处于流体连通。
所述第二多个通道中的每一个通道可以包括通道轴线，并且对于在所述第二层中的所述第二多个通道中的至少50％，所述通道轴线可以相对于所述第一方向以5度与90度之间的角度定向。所述第一多个通道相对于所述第一方向的平均取向可以不同于所述第二多个通道相对于所述第一方向的平均取向。
在所述通道轴线与所述第一方向之间的平均角度可以大于对于所述第一多个通道在所述通道轴线与所述第一方向之间的平均角度。对于所述第二多个通道在所述通道轴线与所述第一方向之间的平均角度可以小于对于所述第一多个通道在所述通道轴线与所述第一方向之间的平均角度。
所述第一层可以由选自聚偏二氟乙烯(PVDF)、亲水化PVDF以及再生纤维素的第一材料形成，并且所述第二层可以由选自纤维素和再生纤维素、聚醚砜、聚乙二醇、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙二醇、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯以及聚丙烯酸的第二材料形成。所述第一材料与所述第二材料可以是不同的。
所述第一多个通道中的至少一些通道可以在所述至少一些通道的内表面上包括涂覆材料。所述涂覆材料可以选自纤维素、聚醚砜以及聚乙二醇。所述第二多个通道中的至少一些通道可以在所述至少一些通道的内表面上包括涂覆材料。所述涂覆材料可以选自纤维素、聚醚砜以及聚乙二醇。所述第一多个通道中的至少一些通道可以在所述第一多个通道中的所述至少一些通道的内表面上包括第一涂覆材料，并且所述第二多个通道中的至少一些通道可以在所述第二多个通道中的所述至少一些通道的内表面上包括第二涂覆材料。
所述第一多个通道中的每个成员可以在所述第一表面处包括开口，并且所述第二多个通道中的每个成员可以在所述第一层与所述第二层之间的界面处包括开口，并且其中所述第一多个通道的开口的平均截面积不同于所述第二多个通道的开口的平均截面积。所述第一多个通道的开口的平均截面积可以大于所述第二多个通道的开口的平均截面积。所述第一多个通道在所述第一表面处的开口的总面积与所述第一表面的面积的比率可以大于所述第二多个通道在所述界面处的开口的总面积与所述界面的面积的比率。
所述第一多个通道中的每个成员可以在所述第一层中具有体积，并且所述第二多个通道中的每个成员可以在所述第二层中具有体积，并且所述第一多个通道在所述第一层中的总体积与所述第一层的体积的比率可以大于所述第二多个通道在所述第二层中的总体积与所述第二层的体积的比率。
对于所述第二多个通道的至少一些成员中的每一个成员，所述成员通道可以具有开口，所述开口在所述第一层与所述第二层之间的界面处具有第一截面积并且在从所述界面沿着所述成员通道轴线移位的位置处具有第二截面积，并且其中所述第一截面积可以小于所述第二截面积。所述第一截面积与所述第二截面积的比率可以是0.85或更小(例如，0.50或更小)。所述第二多个通道中的每个成员可以具有相对于所述第一方向由所述成员的通道轴线限定的取向，并且所述第二多个通道的取向分布的半峰全宽(FWHM)可以是20度或更小(例如，10度或更小)。
除非另外明确说明，否则过滤器的实施方案还可以包括本文描述的任何其他特征，包括结合不同实施方案单独描述的特征的任何组合。
如本文所使用的，术语“约”意指“大致”(例如，所指值的正或负10％)。
说明书中对“一个实施方案”、“实施方案”等引用指示所描述的实施方案可以包括特定方面、特征、结构或特性，但不是每个实施方案都必须包括该方面、特征、结构或特性。此外，这样的短语可以但不一定是指在本说明书的其他部分中提及的相同实施方案。进一步地，当结合实施方案描述特定方面、特征、结构或特性时，无论是否明确描述，影响这样的方面、特征、结构或特性或将其与其他实施方案关联在本领域技术人员的知识范围内。
如本文所使用的，名词前的词语“一个(a)”表示一个或多个所述特定名词。例如，短语“一个哺乳动物细胞”表示“一个或多个哺乳动物细胞”。
术语“切向流过滤单元”或“TFF单元”是本领域已知的并且意指一种设备，所述设备包括至少一个壳体(诸如圆柱体)和位于壳体中的至少一个错流(切向)过滤器，使得过滤器的大部分表面被定位成平行于通过单元的流体(例如，细胞培养物)的流动。TFF单元是本领域周知的并且是可商购的。壳体可以包括第一入口/出口和第二入口/出口，其被定位成例如允许流体穿过第一入口/出口、横越至少一个错流过滤器、并且穿过第二入口/出口。在一些例子中，回路系统可以包括例如串联和/或并联连接的多个TFF单元。例如，包括两个或更多个TFF单元的回路系统可以包括流体地连接系统中的相邻TFF单元对的流体导管。在其他例子中，回路系统可以包括由流体导管流体地连接的两组或更多组的两个或更多个TFF单元。本文描述的或本领域已知的任何TFF单元能够接收第一流动方向和第二流动方向上的流体。
术语“切向流病毒过滤单元”或“TFVF单元”是本领域已知的并且意指一种设备，所述设备包括至少一个壳体(诸如圆柱体)和位于壳体中的至少一个错流(切向)病毒过滤器，使得病毒过滤器的大部分表面被定位成平行于通过单元的流体(例如，细胞培养物)的流动。壳体可以包括第一入口/出口和第二入口/出口，其被定位成例如允许流体穿过第一入口/出口、横越至少一个错流病毒过滤器、并且穿过第二入口/出口。在一些例子中，回路系统可以包括例如串联和/或并联连接的多个TFVF单元。例如，包括两个或更多个TFVF单元的回路系统可以包括流体地连接系统中的相邻TFVF单元对的流体导管。在其他例子中，回路系统可以包括由流体导管流体地连接的两组或更多组的两个或更多个TFVF单元。本文描述的或本领域已知的任何TFVF单元能够接收第一流动方向和第二流动方向上的流体。
术语“错流过滤器”或“切向过滤器”是本领域已知的并且意指一种过滤器，所述过滤器被设计成使得它可以被定位在TFF或TFVF单元中，使得过滤器的大部分表面平行于流体(例如，包括重组治疗性蛋白质的流体)的流动(例如，第一流动方向和第二流动方向)。例如，错流过滤器可以具有允许切向流过滤的任何形状，例如，管状或矩形形状。特别有用的错流过滤器被设计成当流体(例如，细胞培养物)在错流过滤器的表面上流动(例如，单向流动到双向流动)时，在流体中产生低量的流体湍流或剪切应力。错流过滤器是例如从Sartorius、MembraPure、Millipore和Pall Corporation可商购的。
术语“低湍流泵”或“LTP”是本领域已知的，并且意指一种设备，所述设备可以使流体(例如，包括重组治疗性蛋白质的流体)在系统或回路内在单个方向(例如，第一流动方向或第二流动方向)上移动，或者使流体(例如，包括重组治疗性蛋白质的流体)在系统内在两个方向(第一流动方向和第二流动方向)上可逆地流动而不在流体(例如，包括重组治疗性蛋白质的流体)中引起大量剪切应力或流体湍流。当LTP用于使流体(例如，包括重组治疗性蛋白质的流体)在交替的第一流动方向和第二流动方向上流动时，第二流动方向与第一流动方向的方向大致相反。LTP的例子是蠕动泵。LTP的其他例子是本领域已知的。
术语“哺乳动物细胞”意指来自或源自任何哺乳动物(例如，人、仓鼠、小鼠、绿猴、大鼠、猪、奶牛或兔)的任何细胞。例如，哺乳动物细胞可以是永生化细胞。在一些实施方案中，哺乳动物细胞是分化细胞。在一些实施方案中，哺乳动物细胞是未分化细胞。本文描述了哺乳动物细胞的非限制性例子。哺乳动物细胞的另外的例子是本领域已知的。
术语“基本上不含”意指组合物(例如，液体培养基)至少或约90％不含(例如，至少或约95％、96％、97％、98％，或者至少或约99％不含，或者约100％不含)指定物质(例如，哺乳动物细胞)。
术语“0.5x体积”意指体积的约50％。术语“0.6x体积”意指体积的约60％。同样，0.7x、0.8x、0.9x和1.0x相应地意指体积的约70％、80％、90％或100％。
术语“培养”或“细胞培养”意指哺乳动物细胞在一组受控的物理条件下维持或增殖。
术语“哺乳动物细胞的培养物”意指含有在一组受控的物理条件下维持或增殖的多个哺乳动物细胞的液体培养基。
术语“液体培养基”意指含有足够营养物以允许细胞(例如，哺乳动物细胞)在体外生长或增殖的流体。例如，液体培养基可以含有以下中的一种或多种：氨基酸(例如，20种氨基酸)、嘌呤(例如，次黄嘌呤)、嘧啶(例如，胸苷)、胆碱、肌醇、硫胺素、叶酸，生物素、钙、烟酰胺、吡哆醇、核黄素、胸苷、氰钴胺、丙酮酸盐、硫辛酸、镁、葡萄糖、钠、钾、铁、铜、锌和碳酸氢钠。在一些实施方案中，液体培养基可以含有来自哺乳动物的血清。在一些实施方案中，液体培养基不含来自哺乳动物的血清或其他提取物(限定液体培养基)。在一些实施方案中，液体培养基可以含有痕量金属、哺乳动物生长激素和/或哺乳动物生长因子。液体培养基的另一个例子是基本培养基(例如，仅含有无机盐、碳源和水的培养基)。本文描述了液体培养基的非限制性例子。液体培养基的另外的例子是本领域已知的并且是可商购的。液体培养基可以含有任何密度的哺乳动物细胞。例如，如本文所使用的，从生物反应器移除的一定体积的液体培养基可以基本上不含哺乳动物细胞。
术语“无动物源性组分的液体培养基”意指不含任何源自哺乳动物的组分(例如，蛋白质或血清)的液体培养基。
术语“无血清液体培养基”意指不含哺乳动物血清的液体培养基。
术语“含血清的液体培养基”意指含有哺乳动物血清的液体培养基。
术语“化学限定液体培养基”是本领域的术语，并且意指其中所有化学组分都已知的液体培养基。例如，化学限定液体培养基不含胎牛血清、牛血清白蛋白或人血清白蛋白，因为这些制剂典型地含有白蛋白与脂质的复杂混合物。
术语“无蛋白质液体培养基”意指不含任何蛋白质(例如，任何可检测的蛋白质)的液体培养基。
术语“搅动”意指在生物反应器中搅拌或以其他方式移动液体培养基的一部分。这是为了例如增加生物反应器中液体培养基中溶解的O2浓度而执行的。可以使用任何本领域已知的方法(例如，仪器或螺旋桨)来执行搅动。可以用于对生物反应器中的液体培养基的一部分执行搅动的示例性设备和方法是本领域已知的。
术语“治疗性蛋白质药物物质”意指以下重组蛋白质(例如，免疫球蛋白、蛋白质片段、工程化蛋白质或酶)，其已经从污染性蛋白质、脂质和核酸(例如，液体培养基中存在的或来自宿主细胞(例如，来自哺乳动物、酵母或细菌宿主细胞)的污染性蛋白质、脂质和核酸)以及生物污染物(例如，病毒和细菌污染物)充分纯化或分离，并且可以在无任何进一步的实质性纯化和/或去污染步骤下被配制成药剂。
术语“整合过程”意指使用结构元件执行的过程，所述结构元件协作地起作用以实现特定结果(例如，从液体培养基生成治疗性蛋白质药物物质)。
术语“连续过程”意指将流体连续地馈送通过系统的至少一部分的过程。例如，在本文描述的任何示例性连续生物制造系统中，含有重组治疗性蛋白质的液体培养基在其运行时被连续馈送到系统中，并且治疗性蛋白质药物物质被馈送出系统。在另一个例子中，连续过程是将来自生物反应器的含有重组治疗性蛋白质的液体培养基连续馈送通过第一MCCS的过程。连续过程的另一个例子是将来自生物反应器的含有重组治疗性蛋白质的液体培养基连续馈送通过第一和第二MCCS的过程。另外的例子包括将含有重组治疗性蛋白质的液体培养基连续馈送通过第一MCCS的过程、将含有重组治疗性蛋白质的液体培养基连续馈送通过第一和第二MCCS的过程、或将含有重组治疗性蛋白质的流体连续馈送通过第二MCCS的过程。
术语“免疫球蛋白”意指含有至少15个氨基酸(例如，至少20、30、40、50、60、70、80、90或100个氨基酸)的氨基酸序列(例如，可变结构域序列、框架序列或恒定结构域序列)的免疫球蛋白蛋白质的多肽。免疫球蛋白可以例如包括至少15个氨基酸的轻链免疫球蛋白，例如至少15个氨基酸的重链免疫球蛋白。免疫球蛋白可以是分离抗体(例如，IgG、IgE、IgD、IgA或IgM)。免疫球蛋白可以是IgG的亚类(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)。免疫球蛋白可以是抗体片段，例如，Fab片段、F(ab')2片段或scFv片段。免疫球蛋白还可以是双特异性抗体或三特异性抗体，或二聚体、三聚体或多聚体抗体，或双抗体，
Figure BDA0003336785030000091
或
Figure BDA0003336785030000092
免疫球蛋白还可以是含有至少一个免疫球蛋白结构域的工程化蛋白质(例如，融合蛋白质)。本文描述了免疫球蛋白的非限制性例子，并且免疫球蛋白的另外的例子是本领域已知的。
术语“蛋白质片段”或“多肽片段”意指多肽序列的一部分，其长度为至少或约4个氨基酸、至少或约5个氨基酸、至少或约6个氨基酸、至少或约7个氨基酸、至少或约8个氨基酸、至少或约9个氨基酸、至少或约10个氨基酸、至少或约11个氨基酸、至少或约12个氨基酸、至少或约13个氨基酸、至少或约14个氨基酸、至少或约15个氨基酸、至少或约16个氨基酸、至少或约17个氨基酸、至少或约18个氨基酸、至少或约19个氨基酸、或者至少或约20个氨基酸，或长度为多于20个氨基酸。可以使用本文描述的任何过程来生产重组蛋白质片段。
术语“工程化蛋白质”意指不是由生物体(例如，哺乳动物)内存在的内源性核酸天然编码的多肽。工程化蛋白质的例子包括酶(例如，具有使工程化酶的稳定性和/或催化活性增加的一个或多个氨基酸取代、缺失、插入或添加)、融合蛋白质、抗体(例如，二价抗体、三价抗体或双抗体)和含有至少一个重组支架序列的抗原结合蛋白质。
术语“多柱色谱系统”或“MCCS”意指具有总共两个或更多个互连或切换的色谱柱和/或色谱膜的系统。多柱色谱系统的非限制性例子是周期性逆流色谱系统(PCC)，其含有总共两个或更多个互连或切换的色谱柱和/或色谱膜。多柱色谱系统的另外的例子在本文进行描述并且是本领域已知的。
术语“捕获”意指执行以从液体培养基或稀释的液体培养基中存在的一种或多种其他组分(例如，培养基蛋白质或哺乳动物细胞中存在或从哺乳动物细胞分泌的一种或多种其他组分(例如，DNA、RNA或其他蛋白质))部分纯化或分离(例如，按重量计至少或约5％(例如，至少或约10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或者至少或约95％)纯度)、浓缩和稳定重组治疗性蛋白质的步骤。典型地，使用结合重组治疗性蛋白质的树脂(例如，通过使用亲和色谱)来执行捕获。用于从液体培养基或稀释的液体培养基捕获重组治疗性蛋白质的非限制性方法在本文进行描述，并且其他方法是本领域已知的。可以使用至少一个色谱柱和/或色谱膜(例如，本文描述的任何色谱柱和/或色谱膜)从液体培养基捕获重组治疗性蛋白质。
术语“纯化”意指执行以使重组治疗性蛋白质与含有重组治疗性蛋白质的流体中存在的一种或多种其他杂质(例如，主要杂质)或组分(例如，液体培养基蛋白质或哺乳动物细胞中存在或从哺乳动物细胞分泌的一种或多种其他组分(例如，DNA、RNA、其他蛋白质、内毒素、病毒等))分离的步骤。例如，纯化可以在初始捕获步骤期间或之后执行。可以使用树脂、膜或者结合重组治疗性蛋白质或污染物的任何其他固体支持物(例如，通过使用亲和色谱、疏水相互作用色谱、阴离子或阳离子交换色谱、或分子筛色谱)执行纯化。可以使用至少一个色谱柱和/或色谱膜(例如，本文描述的任何色谱柱或色谱膜)从含有重组治疗性蛋白质的流体纯化重组治疗性蛋白质。
术语“精制”是本领域的术语，并且意指执行以从含有接近最终期望纯度的重组治疗性蛋白质的流体去除残留的痕量或少量污染物或杂质的步骤。例如，可以通过使含有重组治疗性蛋白质的流体通过一个或多个色谱柱或者一个或多个膜吸收器来执行精制，所述色谱柱或膜吸收器选择性地结合在含有重组治疗性蛋白质的流体中存在的靶重组治疗性蛋白质或者少量的污染物或杂质。在这样的例子中，一个或多个色谱柱或者一个或多个膜吸收器的洗脱物/滤液含有重组治疗性蛋白质。
术语“洗脱物/滤液”是本领域的术语，并且意指从色谱柱或色谱膜释放出的流体，所述流体含有可检测量的重组治疗性蛋白质。
术语“过滤”意指从液体(例如，本文描述的任何系统或过程中存在的液体培养基或流体)去除至少部分(例如，至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)不期望的生物污染物(例如，哺乳动物细胞、细菌、酵母细胞、病毒或分枝杆菌)和/或颗粒物(例如，沉淀的蛋白质)。
术语“分泌的蛋白质”或“分泌的重组蛋白质”意指如下蛋白质(例如，重组蛋白质)，其在哺乳动物细胞内转译时最初含有至少一个分泌信号序列，并且在哺乳动物细胞中至少部分通过酶促切割分泌信号序列而至少部分分泌到细胞外空间(例如，液体培养基)中。技术人员将理解“分泌的”蛋白质不需要完全从细胞中解离以被认为是分泌的蛋白质。
术语“灌注生物反应器”意指在第一液体培养基中含有多个细胞(例如，哺乳动物细胞)的生物反应器，其中存在于所述生物反应器中的细胞的培养包括定期或连续去除第一液体培养基并且同时或此后不久将基本上相同体积的第二液体培养基添加至所述生物反应器。在一些例子中，在培养时段期间经递增的时段(例如，约24小时的时段、在约1分钟与约24小时之间的时段或大于24小时的时段)去除和添加的第一液体培养基的体积存在递增变化(例如，增加或减少)(例如，培养基的每天再馈送速率)。每天去除和更换的培养基分数可以根据培养的特定细胞、初始接种密度和特定时间的细胞密度而变化。“RV”或“反应器体积”意指培养过程开始时存在的培养基的体积(例如，接种后存在的培养基的总体积)。
术语“补料分批生物反应器”是本领域的术语，并且意指在第一液体培养基中含有多个细胞(例如，哺乳动物细胞)的生物反应器，其中存在于所述生物反应器中的细胞的培养包括在不从细胞培养物大量或显著地去除第一液体培养基或第二液体培养基的情况下将第二液体培养基定期或连续添加至第一液体培养基中。第二液体培养基可以与第一液体培养基相同。在补料分批培养的一些例子中，第二液体培养基是第一液体培养基的浓缩形式。在补料分批培养的一些例子中，将第二液体培养基作为干粉添加。
术语“澄清的液体培养基”意指从细菌或酵母细胞培养物获得的基本上不含(例如，至少80％、85％、90％、92％、94％、96％、98％或99％不含)细菌或酵母细胞的液体培养基。
术语“单元操作”是本领域的术语，并且意指可以在从液体培养基制造治疗性蛋白质药物物质的过程中执行的功能步骤。例如，操作单元可以是过滤(例如，从含有重组治疗性蛋白质的流体中去除污染细菌、酵母、病毒和/或分枝杆菌和/或颗粒物)、捕获、去除表位标签、纯化、保持或储存、精制、病毒灭活、调整含有重组治疗性蛋白质的流体的离子浓度和/或pH以及去除不需要的盐。
“比生产率”或“SPR”是本领域的术语，并且如本文所使用的，是指每天每个哺乳动物细胞产生的重组治疗性蛋白质的质量或酶活性。重组治疗性抗体的SPR通常以质量/细胞/日来测量。重组治疗性酶的SPR通常以单位/细胞/日或(单位/质量)/细胞/日来测量。
“体积生产率”或“VPR”是本领域的术语，并且如本文所使用的，是指每天每体积的培养物(例如，每L的生物反应器、容器、或管体积)生产的重组治疗性蛋白质的质量或酶活性。重组治疗性抗体的VPR通常以质量/L/日来测量。重组治疗性酶的VPR通常以单位/L/日或质量/L/日来测量。
除非另外限定，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管与本文描述的方法和材料类似或等同的那些方法和材料可以用于本方法和系统的实践，但以下描述了合适的方法和系统。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用以其全部内容而并入。在发生冲突的情况下，以包括定义在内的本说明书为准。此外，方法和例子仅是说明性的，而并不旨在是限制性的。
附图说明
图1是压力驱动的病毒过滤子系统的例子的示意图。
图2是切向流病毒过滤子系统的例子的示意图。
图3是压力驱动和泵驱动的切向流病毒过滤子系统的例子的示意图。
图4是恒定压力、恒定切向流病毒过滤子系统的例子的示意图。
图5是过滤器构件的例子的示意图。
图6是过滤器构件的示意性截面图。
图7A至图7E是第一表面与第二表面之间的厚度变化的过滤器构件的例子的示意图。
图8A是过滤器构件的例子的示意性截面图。
图8B是过滤器构件的另一个例子的示意性截面图。
图8C是过滤器构件的表面的一部分的示意图。
图9A是具有倾斜通道的过滤器构件的例子的示意性截面图。
图9B是具有倾斜通道的过滤器构件的另一个例子的示意性截面图。
图10是过滤器构件的另外的例子的示意性截面图。
图11是过滤器构件的例子的示意性截面图，所述过滤器构件具有包括侧向突出部的通道。
图12是包括具有涂层的通道的过滤器构件的例子的示意性截面图。
图13是包括多层通道的过滤器构件的例子的示意性截面图。
图14是层状切向病毒过滤单元的例子的示意图。
相同的附图标记指示相同的元件。
具体实施方式
引言
生物制造系统对于大规模制造各种不同的生物产品(包括治疗性药物种类，诸如重组蛋白质物质)具有极大前景。在许多这样的系统中，合适的细胞培养物在生物反应器(例如，灌注反应器)中与生长培养基、缓冲液和其他输入试剂流组合以生成产物物质。工艺流体是从生物反应器中提取并且典型地经由一个或多个多柱色谱纯化单元进行纯化，以从工艺流体中分离期望的产物。生物制造系统的方面及其相关部件例如在PCT专利申请公开第WO2018/035116号中描述，其全部内容通过引用并入本文。
生物制造系统还典型地包括用于从工艺流体中去除病毒颗粒的病毒过滤级或子系统。病毒过滤子系统总体上可以多种不同的配置来实现。例如，某些生物制造系统包括压力驱动的病毒过滤子系统。图1是压力驱动的病毒过滤子系统100的示意图。子系统100包括馈料容器102、输送导管106和具有内部过滤膜110的过滤器单元108。在子系统100的操作期间，流体104(诸如从生物反应器或从生物反应器下游的生物制造系统的另一部件提取的工艺流体)被连续地或分批地引入馈料容器102中。馈料容器102被加压，使得馈料容器102内的气体压力显著大于大气压力，从而产生相对于子系统的出口的压力梯度，所述压力梯度驱动流体104通过管道106流出馈料容器102并且进入过滤器单元108。一旦在过滤器单元108内，流体104就穿过过滤器构件110，所述过滤器构件过滤出病毒颗粒。
子系统100中的流体104的流动完全是压力驱动的，其中单个参数(馈料容器气体压力)确定通过过滤器单元108的通量。压力下降仅在跨过过滤器构件110时出现，因为含有产物流112的过滤器构件110的下游侧上的气体压力实际上是大气压力。产物流112对应于去除了病毒颗粒的流体104。
应注意，在子系统100中，病毒颗粒或其他工艺杂质(诸如宿主细胞蛋白质、显微镜下可见的颗粒或蛋白质产物本身)积聚在过滤器构件110中。因此，过滤器构件110的使用寿命受限于病毒穿透或过滤器堵塞发生之前经过的时间，并且过滤器构件110的上游侧上的流体104中的病毒颗粒没有完全被过滤器构件110捕捉(即，一定数量的颗粒穿过过滤器构件110并且出现在产物流112中)。因此，虽然子系统100可以以相当简单的配置实现并且提供对病毒颗粒的有效过滤，但过滤器构件110在操作期间可能易于结垢，这可能限制这种类型的病毒过滤的有效性并且增加其成本。由于在过滤器构件110改变之前相对短的操作窗口，所以与作为连续生物制造过程的一部分的连续病毒过滤操作相比，子系统100可以更适合于分批操作。
图2是切向流过滤子系统200的示意图。子系统200包括保留流体220(例如，含有来自生物反应器的一种或多种产物的工艺流体)的馈料容器202。子系统200是泵驱动的，并且包括泵206。在操作期间，泵206驱动流体220从馈料容器202通过导管204和208并进入包括过滤器构件212的过滤器单元210。例如，过滤器构件212典型地是平面膜，并且与过滤器单元210内的流体220的流动方向大致切向地定向。具体地，在过滤器单元210内，流体220在大致沿着过滤器单元210的长度的方向上(如箭头228所指示)从入口224流动到出口226。当流体在方向228上主动流动时，流体的一部分在出口230的方向上切向地移动通过构件212。切向移动的流体被构件212过滤以去除病毒颗粒，使得从出口230出现的产物流222不含病毒颗粒。未移动通过过滤器构件212的流体220作为渗余物通过出口226离开过滤器单元210，并且通过导管214和218再循环回到馈料容器202中。流动控制设备216可以用于调节渗余物压力。
实际上，两个过程变量控制在子系统200中的经过滤产物流的生成速率：由泵206控制的流体220的流速；以及由流动控制设备216控制的渗余物压力。压力下降出现在子系统200中的多个位置处(即，入口224与出口230和226之间、以及出口226与馈料容器202之间)。
相对于常规的“死端”过滤系统(诸如图1中)，切向流病毒过滤(TFVF)子系统具有许多优点。在TFVF中，经由流体220的“清扫”流动运动来维持构件212上流体220的通量，这可以产生更高的每单位面积过滤膜通过量。因此，TFVF子系统更适合于在连续生物制造系统中实现，因为它们可以适应来自生物反应器的工艺流体的连续流入并且生成产物流的连续流出以用于进一步的纯化和/或分析。TFVF子系统还可以在分批生物制造系统中实现，以增加病毒滤膜的寿命，这是由于通过切向操作模式而造成的过滤器结垢量相对较低。对TFVF子系统的限制有时可能包括总体上较窄的可用过滤器构件组、以及再循环泵的使用，所述再循环泵可能对子系统强加某些操作限制。
实现压力驱动和泵驱动的TFVF子系统是可能的。图3是这样的子系统300的示意图，其包括馈料容器302、过滤器单元304和再循环泵306。这些部件以类似于以上图2的对应部件的方式起作用。在操作期间，馈料容器302通过经由入口312递送空气或另一种气体而加压。流体308从馈料容器302流动到过滤器单元304，所述过滤器单元包括切向定向的过滤器构件314。当流体308在构件314上流动时，所述流体的一部分移动穿过膜314，所述膜从流体中去除病毒颗粒，使得从过滤器单元304出现的产物流310不含病毒颗粒。没有扩散通过过滤器构件314的流体作为渗余物从过滤器单元304出现，并且被泵306再循环回到馈料容器302中。因此，在子系统300中，加压的馈料容器302和泵306两者驱动流体308循环通过子系统。
如上所述，可以调整两个操作参数以控制流体308通过子系统300的循环：再循环流速(由泵306确定)和系统流体压力(经由馈料容器302的加压)。子系统300的一个优点是，在子系统的再循环部分中，流体压力有效地保持恒定。即，馈料容器302中在过滤器构件314的入口处的流体压力以及从过滤器构件314出现的渗余物的流体压力是大致相同的。在子系统300中，显著的压力下降仅在跨过过滤器构件314时出现。因此，产物流从过滤器构件314出现的速率相对直接地控制。
子系统300是恒压系统的一个例子。通过适当地调整泵306，子系统300还可以在恒定的切向流速下操作，从而确保连续的产物流310以恒定的速率从过滤器单元304出现。恒定压力、恒定切向流过滤子系统还可以以不同的方式实现。图4是示出过滤子系统400的另一个例子的示意图，所述过滤子系统包括馈料容器402、连接在馈料容器402与过滤器单元406之间的导管404、连接在过滤器单元406与泵410之间的导管408、以及连接在泵410与馈料容器402的入口414之间的导管412。
在子系统400的操作期间，空气或另一种气体通过入口424递送到馈料容器402，对馈料容器的内部加压。馈料容器402内的流体压力驱动存在于馈料容器中的流体426(例如，源自生物反应器或生物制造系统的中间纯化级的工艺流体)通过导管404输送出馈料容器并进入过滤器单元406。过滤器单元406包括过滤器构件(图4中未示出)，所述过滤器构件被定向成使得过滤器单元406内的流体426在与过滤器构件的表面相切(或大致相切)的方向上流动。流体426的一部分移动通过过滤器构件并且作为产物流428通过出口430从过滤器单元406出现，具有很少病毒负荷或没有病毒负荷。剩余的流体426作为渗余物通过出口432从过滤器单元406出现并且经由导管408和412循环通过泵410。泵410驱动渗余物通过入口414流回到馈料容器402中。因此，子系统400能够连续地过滤流体426，其中流体426的一部分作为经过滤产物流428从子系统中去除，并且剩余的流体426再循环以便在另一次穿过过滤器单元406。额外的流体426可以在操作之前或期间经由导管416和单向阀418引入子系统400中；额外的流体426通过入口420引入馈料容器402中。
过滤器单元406的结构和其中的过滤器构件不同于图3中的对应过滤器单元。在图4中，过滤器单元406包括基于中空纤维的过滤器构件。图5是示出过滤器构件406的例子的示意性截面图。过滤器单元406包括过滤器本体502、过滤器构件504和出口430。导管404和408被连接到过滤器本体502内的内部通道。如从图5中明显的，过滤器本体502是由中空纤维形成的，其中在所述纤维的侧壁中形成孔口。过滤器构件504接触纤维的侧壁，并且有效地具有管形结构。流体426进入过滤器本体520并且在图5中箭头所示的方向上流动。流体426的一部分穿过过滤器构件504并且作为产物流从出口430出现。剩余的流体426作为渗余物进入导管408中并且由泵(例如，泵410)再循环。
在死端过滤器单元中(如例如图1中所示)，过滤器单元内的流体压力(其驱动流体流动通过过滤器)也将固体材料压靠在过滤器的前表面上，这由于过滤器构件内的开放体积减小而导致通过量减小。对于具有明显悬浮的固体物的流体，过滤器构件的结垢可能相对快速地发生。
过滤器单元406与这样的死端过滤器单元相比具有许多优点。因为流体426在相对于过滤器本体502和过滤器构件504的侧壁的切向方向上流动，流体426的错流有助于将固体颗粒从过滤器构件504的表面“扫除”，这有助于减小过滤器构件表面的结垢速率。
进一步地，流体426在过滤器构件504的表面上的流速(被称为“错流速率”)和过滤器构件504内的流体压力两者可以相应地通过调整泵410和馈料容器402内的压力来调节。当流体426流动通过过滤器构件504和过滤器本体502时，跨膜压力(TMP)施加在过滤器构件504的厚度上。可以通过改变错流速率(例如，经由泵410)和/或通过改变容器402中的流体压力来调整TMP。TMP压力驱动流体426的一部分穿过过滤器构件504，从流体中过滤出病毒颗粒并生成产物流428。由于流体426的错流清扫作用以及错流速率和TMP的可调整性，相对于可比较的死端过滤器单元，过滤器单元406典型地可以在结垢发生并且需要更换之前运行显著更长的时间段。
典型地，病毒过滤器构件不用于切向流过滤系统中，而是用于死端过滤系统中(诸如图1中)。对于死端系统中的病毒过滤，病毒过滤器构件典型地是相对薄的以确保流体通过过滤器构件的高流速(例如，高通量)。如以上所讨论的，这样的病毒过滤器构件趋于相对快速地结垢，并且因此并不很好地适合于在几天或几周的时段内的连续过滤操作。
连续病毒过滤
为了在连续的基础上对直接从生物反应器或从生物制造系统的中间纯化级提取的工艺流体进行病毒过滤，发明人已经实现了一种切向流病毒过滤子系统，如图4和图5中所示。进一步地，发明人已经发现，这样的子系统(并且特别是病毒过滤器构件)可以按各种方式配置以减小过滤器构件结垢的速率，从而允许连续操作时段延长。
在一些实施方案中，切向流病毒过滤子系统被配置成使得施加到过滤器构件上的侧向流体压力(即，跨膜压力)在0psi与50psi之间(例如，在0psi与45psi之间、在0psi与40psi之间、在0psi与35psi之间、在0psi与30psi之间、在0psi与25psi之间、在0psi与20psi之间、在0psi与15psi之间、在0psi与10psi之间、在5psi与50psi之间、在5psi与40psi之间、在5psi与30psi之间、在5psi与20psi之间、在10psi与50psi之间、在10psi与40psi之间、在10psi与30psi之间、在10psi与20psi之间、在15psi与50psi之间、在15psi与40psi之间、在15psi与30psi之间、在20psi与50psi之间、在20psi与40psi之间、在25psi与50psi之间、或者在0psi与50psi之间的任何压力范围)。在某些实施方案中，施加到过滤器构件的侧向流体压力为50psi或更小(例如，45psi或更小、40psi或更小、35psi或更小、30psi或更小、25psi或更小、20psi或更小、15psi或更小、10psi或更小、5psi或更小、4psi或更小、3psi或更小、2psi或更小、1psi或更小、0.5psi或更小、0.25psi或更小、或甚至更小)。
一般而言，通过选择较低的侧向流体压力，过滤器构件上的通量减小，这降低了生成产物流的速率。然而，发明人已经观察到，通过增加在过滤器构件的外表面处病毒穿透之前经过的时间，较低的后者流体压力增加了病毒过滤器构件的使用寿命。
图6是病毒过滤器构件602的示意性截面图。过滤器构件602包括第一表面604和第二表面606。多个通道612从第一表面604穿过过滤器构件延伸至第二表面606。包括病毒颗粒610的流体608遇到过滤器构件的第一表面604，并且从第一表面604通过通道612流动至第二表面606。当流体608流动通过通道612时，病毒颗粒610吸附到通道壁上，它们被保留在该处，使得在过滤器元件结垢之前，从第二表面606出现的产物流基本上不含病毒颗粒。
不希望受理论束缚，据信一旦病毒颗粒处于通道612内，流体输送就将病毒颗粒携带朝向第二表面606。此外，甚至吸附的病毒颗粒也可以通过布朗运动或流体输送朝向第二表面606解吸并传播。通过减小施加到过滤器构件的侧向流体压力，通过膜的流体流速减小，由此减小病毒颗粒朝向第二表面606输送的速率，并且延长在第二表面处病毒穿透之前的过滤器构件的寿命。
在一些实施方案中，过滤器构件的厚度(在图6中示出为过滤器构件的第一表面与第二表面之间的“d”)显著地大于标准切向过滤膜的厚度。例如，用于切向过滤操作的常规过滤膜的厚度范围为约20微米至140微米。本文描述的切向流病毒过滤子系统中使用的过滤器构件602可以具有150微米或更大(例如，160微米或更大、170微米或更大、180微米或更大、190微米或更大、200微米或更大、220微米或更大、240微米或更大、260微米或更大、280微米或更大、300微米或更大、320微米或更大、340微米或更大、350微米或更大、370微米或更大、400微米或更大、450微米或更大、或甚至更大)的厚度d。
在某些实施方案中，过滤器构件在第一表面与第二表面之间的厚度是变化的。例如，过滤器构件在所述表面之间的最小厚度可以是50微米或更大(例如，60微米或更大、70微米或更大、80微米或更大、90微米或更大、100微米或更大、110微米或更大、120微米或更大、130微米或更大、140微米或更大、150微米或更大、160微米或更大、170微米或更大、180微米或更大、190微米或更大、200微米或更大)，并且过滤器构件在所述表面之间的最大厚度可以是1000微米或更小(例如，900微米或更小、800微米或更小、700微米或更小、600微米或更小、500微米或更小、475微米或更小、450微米或更小、425微米或更小、400微米或更小、375微米或更小、350微米或更小、325微米或更小、300微米或更小、或甚至更小)。
过滤器构件在第一表面和第二表面之间的厚度可以以随机方式或以规则方式变化。图7A至图7E是示出在第一表面604与第二表面606之间具有变化厚度的过滤器构件602的例子的示意图。在图7A中，过滤器构件的厚度沿着部件的长度不规则地变化。在图7B中，过滤器构件的厚度规则地变化，其中第二表面606具有峰和谷的波浪形、振荡型或正弦波图案。在图7C中，过滤器构件的厚度规则地变化，其中第二表面具有锯齿形状，形成峰和谷的图案，构件的厚度在峰与谷之间线性地变化。在图7D中，过滤器构件的厚度沿着构件的长度单调地变化。厚度可以沿着构件的长度线性地或非线性地变化。在图7E中，过滤器构件的厚度以阶梯方式变化。
一般而言，在切向病毒过滤操作期间，选择通过过滤器构件的流体的流速以确保产物流通量足够高以维持连续制造操作，而同时足够低以确保病毒颗粒不穿透过滤器构件并出现在产物流中。例如，每单位面积的过滤器构件，流速可以是至少0.5L/m2/hr。(例如，至少1.0L/m2/hr、至少2.0L/m2/hr、至少5.0L/m2/hr、至少10.0L/m2/hr、至少15.0L/m2/hr、至少20.0L/m2/hr、至少30.0L/m2/hr、至少40.0L/m2/hr。)流速还可以(或可替代地)为100L/m2/hr或更小(例如，90L/m2/hr或更小、80L/m2/hr或更小、70L/m2/hr或更小、60L/m2/hr或更小)。
过滤器构件的整体孔隙率总体上被选择为平衡通过构件的流体的流速、构件的病毒颗粒滞留能力、以及构件的机械强度。在一些实施方案中，过滤器构件的孔隙率(即，过滤器构件的孔体积分数)为0.05或更大(例如，0.10或更大、0.15或更大、0.20或更大、0.25或更大、0.30或更大、0.35或更大、0.40或更大、0.45或更大、0.50或更大、0.55或更大、0.60或更大、或甚至更大)。在某些实施方案中，过滤器构件的孔隙率为0.90或更小(例如，0.88或更小、0.86或更小、0.84或更小、0.82或更小、0.80或更小、0.78或更小、0.76或更小、0.74或更小、0.72或更小、0.70或更小、或甚至更小)。过滤器构件的孔隙率可以例如在0.30与0.90之间、或者在这个范围内的任何更小的范围。
在一些实施方案中，过滤器构件的厚度可以相对于过滤器构件的侧向尺寸较小。例如，当在平面中延伸时，过滤器构件可以具有最大侧向尺寸，并且过滤器构件的最大侧向尺寸与过滤器构件的厚度的比率可以是5或更大(例如，10或更大、15或更大、20或更大、30或更大、40或更大、50或更大、75或更大、100或更大)。
过滤器构件总体上可以由各种各样的材料形成。合适的材料的例子包括但不限于聚偏二氟乙烯(PVDF)、亲水化PVDF、再生纤维素、以及用于构造化学合成膜的其他材料。可以使用和/或修改本领域中通常已知的过滤器制造方法来制造本文描述的过滤器构件。
通道架构
过滤器构件包括在构件的第一表面与第二表面之间延伸并允许流体穿过过滤器构件的孔或通道。同时，病毒颗粒被捕捉在孔内(例如，通过吸附)，并且由此防止在产物流中出现。以下讨论将涉及过滤器构件中的“通道”，但应理解，术语“孔”也可以用于描述相同的特征。
图8A是包括通道802的过滤器构件602的示意性截面图。过滤器构件602的第一表面604上每单位通道的数量密度可以例如在100/cm2与10,000/cm2之间。即，通道的数量密度可以是100/cm2或更大(例如，200/cm2或更大、300/cm2或更大、400/cm2或更大、500/cm2或更大、600/cm2或更大、700/cm2或更大、800/cm2或更大、900/cm2或更大、1000/cm2或更大、1500/cm2或更大、2000/cm2或更大、2500/cm2或更大、3000/cm2或更大、3500/cm2或更大、4000/cm2或更大、4500/cm2或更大、或者甚至更大)。通道的数量密度可以是10,000/cm2或更小(例如，9500/cm2或更小、9000/cm2或更小、8500/cm2或更小、8000/cm2或更小、7500/cm2或更小、7000/cm2或更小、6500/cm2或更小、6000/cm2或更小、5500/cm2或更小、或甚至更小)。
在一些实施方案中，形成在第一表面604和第二表面606中的过滤器构件602中的一个或多个通道的开口大小大致相同(即，表面中的开口的截面积在10％内相同)。然而，在某些实施方案中，开口大小不同。特别地，过滤器构件602可以被制造成使得对于单独的通道，第一表面604中的通道开口的截面积大于第二表面中的通道开口的截面积，使得通道的有效直径穿过过滤器构件的本体而变窄。已经发现，通过使用这样的渐缩通道，阻止了病毒颗粒在第二表面606处的穿透。不希望受理论束缚，据信这是由于较小的通道开口，并且还由于通过通道的流体的流速减小。
图8B是包括多个渐缩通道808(为清楚起见，图8B中仅示出一个通道)的过滤器构件602的示意图。在过滤器构件的第一表面604处的通道804的开口806具有比在过滤器构件的第二表面606处的通道804的开口更大的截面积。开口806的截面积A1通常可以在0.1μm2与10μm2之间。例如，截面积可以是0.1μm2或更大(例如，0.2μm2或更大、0.3μm2或更大、0.4μm2或更大、0.5μm2或更大、0.6μm2或更大、0.7μm2或更大、0.8μm2或更大、0.9μm2或更大、1.0μm2或更大、2.0μm2或更大、3.0μm2或更大、4.0μm2或更大、5.0μm2或更大、或甚至更大)。可替代地或另外，截面积可以是10μm2或更小(例如，9.5μm2或更小、9.0μm2或更小、8.5μm2或更小、8.0μm2或更小、7.5μm2或更小、7.0μm2或更小、6.5μm2或更小、6.0μm2或更小、或甚至更小)。
通道804的开口808的截面积为A2。一般而言，比率A2/A1可以是1.0或更小(例如，0.95或更小、0.90或更小、0.85或更小、0.80或更小、0.75或更小、0.70或更小、0.65或更小、0.60或更小、0.55或更小、0.50或更小、0.45或更小、0.40或更小、0.35或更小、0.30或更小、或甚至更小)。在过滤器构件602中的多个通道间，任何通道可以具有如上所讨论的截面积A1和A2。此外，在单个过滤器构件内，多个通道的截面积A1和/或A2可以相同，或者截面积A1和/或A2可以不同。
对于具有多个通道804的过滤器构件602，通道可以具有截面积A1的分布。截面积A1的分布的平均值可以在0.1μm2与10μm2之间。例如，截面积的平均值可以是0.1μm2或更大(例如，0.2μm2或更大、0.3μm2或更大、0.4μm2或更大、0.5μm2或更大、0.6μm2或更大、0.7μm2或更大、0.8μm2或更大、0.9μm2或更大、1.0μm2或更大、2.0μm2或更大、3.0μm2或更大、4.0μm2或更大、5.0μm2或更大、或甚至更大)。可替代地或另外，截面积的平均值可以是10μm2或更小(例如，9.5μm2或更小、9.0μm2或更小、8.5μm2或更小、8.0μm2或更小、7.5μm2或更小、7.0μm2或更小、6.5μm2或更小、6.0μm2或更小、或甚至更小)。
截面积A1的分布的半峰全宽(FWHM)值可以在0.05μm2与5.0μm2之间。例如，分布的FWHM值可以是0.05μm2或更大(0.1μm2或更大、0.2μm2或更大、0.3μm2或更大、0.5μm2或更大、1.0μm2或更大、2.0μm2或更大、或甚至更大)和/或5.0μm2或更小(例如，4.5μm2或更小、4.0μm2或更小、3.5μm2或更小、3.0μm2或更小、或甚至更小)。
在第一表面604中的每个通道804的开口806具有对应于跨越开口并通过开口的质心的最短距离的最小开口尺寸。对于每个开口806，最小开口尺寸可以是20nm或更大(例如，25nm或更大、30nm或更大、35nm或更大、40nm或更大、45nm或更大、50nm或更大、60nm或更大、70nm或更大、80nm或更大、90nm或更大、100nm或更大、120nm或更大、140nm或更大、160nm或更大、180nm或更大、200nm或更大、250nm或更大、或甚至更大)。对于每个开口806，最小开口尺寸可以是1微米或更小(例如，900nm或更小、850nm或更小、800nm或更小、750nm或更小、700nm或更小、650nm或更小、600nm或更小、550nm或更小、500nm或更小、450nm或更小、400nm或更小、或甚至更小)。
开口806间的最小开口尺寸的分布可以具有500nm或更小(例如，450nm或更小、400nm或更小、350nm或更小、300nm或更小、250nm或更小、200nm或更小、150nm或更小、100nm或更小、75nm或更小、50nm或更小、40nm或更小、30nm或更小、20nm或更小、15nm或更小、10nm或更小、或甚至更小)的半峰全宽(FWHM)值。
一般而言，在第二表面606中的每个通道804的开口808具有对应于跨越开口并通过开口的质心的最短距离的最小开口尺寸。对于每个开口808，最小开口尺寸可以在以上结合开口806描述的任何限制和范围内。类似地，开口808间的最小开口尺寸的分布可以具有在以上结合开口806描述的任何限制或范围内的半峰全宽(FWHM)值。
在一些实施方案中，过滤器构件602中的通道804的开口806不规则地分布在过滤器构件602的第一表面604上。在某些实施方案中，开口806以更加规则的方式分布。例如，开口806可以根据规则图案分布，并且可以在第一表面604上形成矩形阵列、六角形阵列或任何其他类型的阵列图案。在一些实施方案中，在第一表面604中的开口806的质心之间的平均间距在20nm与5微米之间(例如，在30nm与5微米之间、在40nm与5微米之间、在50nm与5微米之间、在75nm与5微米之间、在100nm与5微米之间、在50nm与4微米之间、在50nm与3微米之间、在50nm与2微米之间、在100nm与4微米之间、在100nm与3微米之间、在100nm与2微米之间、在250nm与4微米之间、在250nm与3微米之间、在250nm与2微米之间、在250nm与1微米之间、在500nm与4微米之间、在500nm与3微米之间、在500nm与2微米之间、在1micron与4微米之间、在1micron与3微米之间、或在前述范围内的任何其他范围)。
图8C是示出第一表面604的一部分的示意图，所述第一表面包括用于形成在过滤器构件中的多个通道804的开口806。开口806聚集在多个组820中，每个组由包围所述组的成员的虚线指示。对于具有多个开口806的第一表面604，每个开口具有对应于跨越开口并通过开口的质心的最短距离的最小开口尺寸。对于第一表面604中的多个开口806，存在最小开口尺寸的平均值。
一般而言，如果开口的质心与组中的另一个开口的质心之间的距离小于第一表面604的平均最小开口尺寸的值的两倍，则给定开口806是组的一部分。对于第一表面604中的开口806的组820，每一组的中心可以被限定为表示到所述组中的每个开口的质心的距离之和最短的点。在组820间，最近邻组间的平均中心到中心间距可以比第一表面604的平均最小开口尺寸大2.5倍或更多(例如，3.0倍或更多、3.5倍或更多、4.0倍或更多、4.5倍或更多、5.0倍或更多、5.5倍或更多、6.0倍或更多、7.0倍或更多、8.0倍或更多、8.5倍或更多、9.0倍或更多、10.0倍或更多、12.0倍或更多、15.0倍或更多、或甚至更多)。
在一些实施方案中，例如，如图8B所示，一个或多个通道804被定向成使得通道804的轴线被定向成大致平行于流体流动通过过滤器构件602的方向。然而，已经发现，通过将至少一些通道804定向成使得其相应的通道轴线相对于通过过滤器构件602的整体流体流动方向倾斜，可以显著减小过滤器构件的结垢速率，并且因此可以显著延长在过滤器构件到期更换之前的经过时间。不希望受理论束缚，据信通过使通道轴线相对于整体流体流动方向倾斜，由于沿着通道长度与病毒颗粒的相互作用增加，增强了对病毒颗粒的捕捉。
图9A是具有倾斜通道的过滤器构件602的示意图。在图9A中，错流方向(即，在过滤器单元内)由箭头902指示，并且过滤器构件602内的整体流体流动的方向(与错流方向902相切)由箭头904指示。整体流体流动的方向名义上与过滤器构件602的第一表面604和第二表面606正交。
通道906形成在过滤器构件602中，并且在表面604和606中相应地具有开口910和912。通道轴线908在开口910和912的质心之间延伸。通道轴线908相对于整体流体流动904的方向成角度α倾斜。
在一些实施方案中，过滤器构件602内的相对于整体流体流动的方向倾斜的通道的分数为20％或更多(例如，30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、97％或更多、98％或更多、99％或更多、或甚至100％)。对于给定的通道906，角度α可以是5度或更大(例如，10度或更大、15度或更大、20度或更大、25度或更大、30度或更大、35度或更大、40度或更大、45度或更大、50度或更大、或甚至更大)。可替代地或另外，角度α可以是90度或更小(例如，89度或更小、88度或更小、87度或更小、86度或更小、85度或更小、80度或更小、75度或更小、70度或更小、65度或更小、60度或更小、或甚至更小)。角度α可以在1度与90度之间(或在这个范围内的任何更小的范围)。
在某些实施方案中，在过滤器构件内的通道906间，通道相对于整体流体流动904的方向的倾斜角度α的平均值是5度或更大(例如，10度或更大、15度或更大、20度或更大、25度或更大、30度或更大、35度或更大、40度或更大、45度或更大、50度或更大、或甚至更大)。可替代地或另外，角度α可以是90度或更小(例如，89度或更小、88度或更小、87度或更小、86度或更小、85度或更小、80度或更小、75度或更小、70度或更小、65度或更小、60度或更小、或甚至更小)。角度α可以在1度与90度之间(或在这个范围内的任何更小的范围)。
在一些实施方案中，对于相对于整体流体流动904的方向倾斜的通道906，角度α的分布的半峰全宽(FWHM)可以在0度与60度之间。例如，所述分布的FWHM可以是60度或更小(例如，50度或更小、40度或更小、30度或更小、20度或更小、15度或更小、10度或更小、5度或更小)。
在图9A中，通道906朝向错流方向902倾斜。然而，在某些实施方案中，形成在过滤器构件602中的通道中的一个或多个通道可以相对于整体流体流动方向904远离错流方向902(即，在图9A中的逆时针方向上)倾斜。图9B是示出具有远离错流方向902倾斜的通道906的过滤器构件602的示意图。整体流体流动方向904与通道轴线908之间的夹角是α。以上结合图9A讨论的各种特征以类似的方式应用于图9B中的通道906。
在一些实施方案中，过滤器构件602中的远离错流方向倾斜的通道的分数为20％或更多(例如，25％或更多、30％或更多、35％或更多、40％或更多、45％或更多、50％或更多、55％或更多、60％或更多、65％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、97％或更多、98％或更多、99％或更多、或甚至更多)。已经发现，在一些实施方案中，将过滤器构件602定向成使得所述通道中的一些或全部通道远离错流方向倾斜可以通过降低病毒颗粒从通道内的内部结合位点解吸和穿透过滤器构件的第二表面606的速率来进一步增加过滤器构件的使用寿命。
应注意，在图9A中，通道906没有来回起伏或迂回地穿过过滤器构件602。然而，在一些实施方案中，过滤器构件中的通道可以相对于整体流体流动的方向在多个方向上延伸(例如，通过来回起伏)。然而，前述考虑也适用于这样的通道，其中通道轴线和倾角以相同的方式限定。
在一些实施方案中，对于具有倾斜或平行于整体流体流动方向的通道轴线的特定通道，所述通道可以在通道开口处或附近被部分遮蔽或闭塞。图10是包括通道1006的过滤器构件602的示意图。通道1006具有如图所示的最大截面尺寸w。然而，在开口1010处，最大截面尺寸为w0，其小于w。总体上可以根据需要来选择wo/w的比率，以产生遮蔽的通道1006。在一些实施方案中，例如，比率w0/w为0.98或更小(例如，0.97或更小、0.96或更小、0.95或更小、0.94或更小、0.93或更小、0.92或更小、0.91或更小、0.90或更小、0.85或更小、0.80或更小、0.75或更小、0.70或更小、0.65或更小、0.60或更小、0.55或更小、0.50或更小、0.45或更小、0.40或更小、0.35或更小、0.30或更小、0.25或更小、0.20或更小、或甚至更小)。
在某些实施方案中，第一表面604中的通道开口的遮蔽是相对于第一表面604正下方的位置来测量的。例如，再次参考图10，wn是通道1006在第一表面604与第二表面606之间距离的10％的位置处的最大截面尺寸。对于部分遮蔽的通道1006，wn可以大于w0。在一些实施方案中，例如，比率w0/wn为0.99或更小(例如，0.97或更小、0.96或更小、0.95或更小、0.94或更小、0.93或更小、0.92或更小、0.91或更小、0.90或更小、0.85或更小、0.80或更小、0.75或更小、0.70或更小、0.65或更小、0.60或更小、0.55或更小、0.50或更小、0.45或更小、0.40或更小、0.35或更小、0.30或更小、0.25或更小、0.20或更小、或甚至更小)。
为了改进病毒颗粒的滞留，通道的内表面可以被构造成增加其表面积，从而为病毒颗粒提供吸附位点。已经发现，开口的平均截面积与通道的内表面的平均表面积的比率可以是降低第二表面606处的病毒穿透的可能性的重要因素，由此延长过滤器构件602的寿命。在一些实施方案中，例如，第一表面604中的通道的开口的平均截面积与通道的内表面的平均表面积的比率可以是0.05或更小(例如，0.04或更小、0.03或更小、0.02或更小、0.01或更小、0.005或更小、0.003或更小、0.001或更小、0.0005或更小、0.0001或更小、0.00001或更小、0.000001或更小、0.0000001或更小、或甚至更小)。
在一些实施方案中，为了进一步增加通道的内表面的表面积，一些或所有通道可以包括侧向突出部。图11是包括通道1102的过滤器构件602的示意图，所述通道具有相应地在第一表面604和第二表面606处的开口1104和1106以及五个侧向突出部1108。通道1102具有连接开口1104和1106的质心的通道轴线1110。通道轴线1110的长度为L(在开口1104和1106的质心之间测得)。
为了本公开文本的目的，如果延伸部或突出部没有到达第二表面606，并且如果从轴线1110到延伸部或突出部的远离轴线1110的最远点的垂直距离wp是0.05L或更大，则通道1102的延伸部或突出部被限定为“侧向突出部”。图11中示出了每个侧向突出部的垂直距离wp。
一般而言，对于给定的侧向突出部，wp可以是0.05L或更大(例如，0.10L或更大、0.20L或更大、0.30L或更大、0.40L或更大、0.50L或更大、0.75L或更大、1.0L或更大、1.25L或更大、1.5L或更大、2.0L或更大、2.5L或更大、3.0L或更大、3.5L或更大、4.0L或更大、5.0L或更大、或甚至更大)。
给定的通道1102可以包括任何数量的侧向突出部(例如，没有、1个或多个、2个或更多个、3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个、6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、或甚至更多个)。从通道轴线1110延伸的主突出部还可以包括从主突出部延伸的次突出部，使得单独的通道具有分叉的“树状”结构。在过滤器构件602内，每个通道1102的侧向突出部的平均数量可以是没有、或者为0.25或更多(例如，0.50或更多、1.0或更多、1.5或更多、2.0或更多、2.5或更多、3.0或更多、3.5或更多、4.0或更多、4.5或更多、5.0或更多、5.5或更多、6.0或更多、6.5或更多、7.0或更多、7.5或更多、8.0或更多、或者甚至更多)。
在一些实施方案中，过滤器构件中的通道可以包括一种或多种涂覆材料。例如，可以使用涂覆材料来增强病毒颗粒的吸附，并且促进通过构件的流体流动。涂料也可以用于调整构件的疏水或亲水特性和/或调整构件的离子特性。一般而言，过滤器构件中的单独的通道可以不包括涂层、包括单个涂层、或包括多个(例如，2个或更多个、3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个、或甚至更多个)涂层。图12是示出了包括通道1202的过滤器构件602的示意图，所述通道具有两个涂层1204和1206。在图12中，每个涂层都符合内部通道表面。可以使用多种不同的涂覆材料。这样的材料的例子包括但不限于纤维素和再生纤维素、亲水性聚合物(例如，聚醚砜、聚乙二醇)、疏水性聚合物(即，聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯)、聚丙二醇、其他多元醇、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、以及聚丙烯酸。
典型地，施用到过滤器构件中的通道壁的涂层相对较薄。例如，对于具有多个通道的过滤器构件，每个通道具有在与过滤器构件中的流体流动方向正交的平面中测得的最大截面尺寸，并且过滤器构件在所有这样的通道间具有平均最大截面尺寸。在一些实施方案中，施用到通道内表面的涂覆材料的平均厚度与通道的平均最大截面尺寸的比率为0.2或更小(例如，0.15或更小、0.10或更小、0.05或更小、0.04或更小、0.03或更小、0.02或更小、0.01或更小、0.005或更小、0.004或更小、0.003或更小、0.002或更小、0.001或更小)。
多层过滤器
在一些实施方案中，过滤器构件602可以是多层的，并且可以由相接触的两个或更多个过滤器构件有效地形成。图13是示出由三层602a-c形成的过滤器构件602的示意图。尽管图13中示出了三层，但更一般地，过滤器构件602可以由2层或更多层(例如，3层或更多层、4层或更多层、5层或更多层、6层或更多层、7层或更多层、8层或更多层、9层或更多层、10层或更多层、或甚至更多层)形成。
层602a-c可以各自具有以上描述的任何性质。换言之，本文讨论的厚度、层和通道几何形状以及其他属性中的任一项可以存在于层602a-c中的任意一层或多层中。在任意两层602a-c之间，形成在上游层中的一个或多个通道可以与下游层中的一个或多个通道处于直接流体连通。在此背景下，“直接流体连通”意指
多层过滤器构件可以在许多不同的操作环境中提供优点。例如，在一些实施方案中，第一层602a可以具有每单位面积相对少数量的开口，具有相对平滑的表面纹理。这种配置允许流体在第一层602a的表面上在错流方向上移动以有效地“清扫”表面，从而防止固体物在表面上积聚，否则固体物将妨碍有效过滤。在某些实施方案中，第二层602b可以是相对多孔的，具有相对大数量的通道来用于捕捉病毒颗粒，并且因此具有相对粗糙的纹理。在一些实施方案中，第三层602c可以在第二表面处具有相对较小的开口(例如，最大截面尺寸在约20nm与30nm之间的开口)，使得第三层有效地充当用于流体中的颗粒的尺寸截止过滤器。
纤维几何形状
如以上所讨论的，过滤器构件602典型地被实现为与工艺流体流动通过的中空纤维相接触的层。一般而言，中空纤维与过滤器构件602的组合的外径总体上可以根据需要进行选择以确保通过过滤器单元的足够的错流和切向流。在一些实施方案中，例如，外径可以是0.3mm或更大(例如，0.4mm或更大、0.5mm或更大、0.6mm或更大、0.7mm或更大、0.8mm或更大、0.9mm或更大、1.0mm或更大、1.1mm或更大、1.2mm或更大、1.3mm或更大、1.4mm或更大、1.5mm或更大)。
中空纤维的内径也可以根据需要进行选择。在一些实施方案中，例如，中空纤维的内径是0.1mm或更大(例如，0.2mm或更大、0.3mm或更大、0.4mm或更大、0.5mm或更大、0.6mm或更大、0.7mm或更大、0.8mm或更大、0.9mm或更大、1.0mm或更大、或甚至更大)。中空纤维的内径可以比中空纤维与过滤器构件602的组合的外径小0.001mm或更多(例如，0.005mm或更多、0.01mm或更多、0.012mm或更多、0.014mm或更多、0.016mm或更多、0.018mm或更多、0.020mm或更多、0.022mm或更多、0.024mm或更多、0.026mm或更多、0.028mm或更多、0.030mm或更多、0.032mm或更多、0.034mm或更多、0.036mm或更多、0.038mm或更多、0.040mm或更多、0.042mm或更多、0.044mm或更多、0.046mm或更多、0.048mm或更多、0.05mm或更多、0.055mm或更多、0.060mm或更多、0.065mm或更多、0.070mm或更多、0.075mm或更多、0.080mm或更多、0.085mm或更多、0.090mm或更多、0.10mm或更多、或甚至更多)。
层状切向流病毒过滤
在前述讨论中，使用基于中空纤维的过滤器单元来执行切向流病毒过滤。可商购的病毒过滤器以这种方式实现，并且用于非再循环过滤组件中。然而，本文描述的过滤器构件还可以用于层状切向过滤子系统中以实现切向流病毒过滤。这样的子系统相对于基于纤维的过滤具有许多优点。第一，层状过滤器构件典型地比管状过滤器构件更容易制造。第二，可以生产具有相对较大表面积的层状过滤器构件，并且因此可以比基于纤维的过滤器构件容纳更大的工艺流体通量。第三，层状过滤器单元可以包括湍流促进器(诸如筛网)，所述湍流促进器在过滤器构件上产生湍流流体流动，由此经由错流的工艺流体帮助“清扫”过滤器构件的表面。
图14是示出层状切向病毒过滤单元1402的例子的示意图。单元1402包括入口1404和出口1406、过滤器构件1410、产物流出口1412以及起湍流促进器作用的筛网1414。在操作期间，工艺流体进入入口1404并在由箭头1408所示的方向上流动至出口1406。当错流的工艺流体与筛网1414相互作用时，在流动的工艺流体中产生湍流，这有助于从过滤器构件1410的表面逐去固体物。
单元内的跨膜压力驱动工艺流体的一部分通过过滤器构件1410，从而生成通过产物流出口1412离开过滤器构件的产物流。所述产物流总体上不含病毒颗粒，所述病毒颗粒被保持捕捉在过滤器构件1410内。
一般而言，过滤器构件1410可以具有以上结合过滤器构件602描述的任何特征。即，在层1410中可以存在本文讨论的厚度、层和通道几何形状以及其他属性中的任一项。
其他实施方案
应理解，前述描述旨在是说明性的而非限制本公开文本的范围，并且除了明确描述的那些实施方案之外的实施方案在本公开文本的范围内。

Claims (77)

1.一种病毒过滤器，包括：
过滤器构件，所述过滤器构件包括第一表面和第二表面并且具有在第一方向上在所述第一表面与所述第二表面之间延伸的厚度；以及
形成在所述过滤器构件中的多个通道，所述通道中的每一个通道包括通道轴线，
其中在使用期间，携带病毒负荷的溶液在平行于所述第一表面的方向上流动，并且所述病毒负荷的至少一部分通过所述第一表面进入膜并在所述第一方向上传播，并且
其中对于在所述过滤器构件中的所述通道中的至少50％，所述通道轴线相对于所述第一方向以5度与85度之间的角度定向。
2.根据权利要求1所述的过滤器，其中所述通道轴线相对于所述第一方向以5度与75度之间的角度定向。
3.根据权利要求1所述的过滤器，其中所述通道轴线相对于所述第一方向以10度与60度之间的角度定向。
4.根据权利要求1所述的过滤器，其中对于在所述过滤器构件中的所述通道中的至少70％，所述通道轴线相对于所述第一方向以5度与85度之间的角度定向。
5.根据权利要求1所述的过滤器，其中对于在所述过滤器构件中的所述通道中的至少90％，所述通道轴线相对于所述第一方向以5度与85度之间的角度定向。
6.根据权利要求1所述的过滤器，其中所述过滤器构件的厚度为150微米或更大。
7.根据权利要求1所述的过滤器，其中所述过滤器构件的厚度为300微米或更大。
8.根据权利要求1所述的过滤器，其中所述过滤器构件的厚度为500微米或更大。
9.根据权利要求1所述的过滤器，其中所述多个通道中的每个成员在所述第一表面处包括开口，并且其中所述开口的总面积与所述第一表面的总面积的比率为0.10或更大。
10.根据权利要求9所述的过滤器，其中所述开口的总面积与所述第一表面的总面积的比率为0.20或更大。
11.根据权利要求9所述的过滤器，其中所述开口的总面积与所述第一表面的总面积的比率为0.30或更大。
12.根据权利要求1所述的过滤器，其中所述多个通道中的每个成员具有体积，并且其中所述通道的总体积与所述构件的总体积的比率为0.05或更大。
13.根据权利要求12所述的过滤器，其中所述通道的总体积与所述构件的总体积的比率为0.10或更大。
14.根据权利要求12所述的过滤器，其中所述通道的总体积与所述构件的总体积的比率为0.20或更大。
15.根据权利要求1所述的过滤器，其中对于所述多个通道中的至少一些成员中的每一个成员，所述成员通道在所述第一表面处包括开口，所述开口在所述第一表面中具有第一截面积，并且所述第一截面积小于所述成员通道在所述第一表面与所述第二表面之间的位置处的第二截面积。
16.根据权利要求15所述的过滤器，其中所述第一截面积与所述第二截面积的比率为0.95或更小。
17.根据权利要求15所述的过滤器，其中所述第一截面积与所述第二截面积的比率为0.85或更小。
18.根据权利要求15所述的过滤器，其中所述第一截面积与所述第二截面积的比率为0.75或更小。
19.根据权利要求15所述的过滤器，其中所述至少一些成员包括所述多个通道的所述成员中的至少40％。
20.根据权利要求15所述的过滤器，其中所述至少一些成员包括所述多个通道的所述成员中的至少60％。
21.根据权利要求15所述的过滤器，其中所述至少一些成员包括所述多个通道中的所有成员。
22.根据权利要求1所述的过滤器，其中所述多个通道的所述通道轴线包括相对于所述第一方向的取向分布。
23.根据权利要求22所述的过滤器，其中所述分布的平均取向相对于所述第一方向在10度与30度之间。
24.根据权利要求22所述的过滤器，其中所述分布的平均取向相对于所述第一方向在30度与50度之间。
25.根据权利要求22所述的过滤器，其中所述分布的平均取向相对于所述第一方向在50度与80度之间。
26.根据权利要求22所述的过滤器，其中所述取向分布的半峰全宽(FWHM)值为60度或更小。
27.根据权利要求26所述的过滤器，其中所述分布的FWHM值为40度或更小。
28.根据权利要求26所述的过滤器，其中所述分布的FWHM值为15度或更小。
29.根据权利要求1所述的过滤器，其中对于所述多个通道的至少一些成员中的每一个成员，所述成员通道包括从所述通道轴线延伸的一个或多个次级通道。
30.根据权利要求29所述的过滤器，其中所述一个或多个次级通道沿着次级轴线相对于所述通道轴线以10度与80度之间的角度从所述通道轴线延伸。
31.根据权利要求29所述的过滤器，其中所述一个或多个次级通道沿着次级轴线相对于所述通道轴线以50度与90度之间的角度从所述通道轴线延伸。
32.根据权利要求29所述的过滤器，其中所述成员通道中的一个或多个成员通道包括3个或更多个次级通道。
33.根据权利要求29所述的过滤器，其中所述成员通道中的一个或多个成员通道包括5个或更多个次级通道。
34.根据权利要求29所述的过滤器，其中所述成员通道平均包括5个或更多个次级通道。
35.根据权利要求34所述的过滤器，其中所述成员通道平均包括7个或更多个次级通道。
36.根据权利要求1所述的过滤器，其中对于所述多个通道的至少一些成员中的每一个成员，所述成员通道在所述第一表面处包括开口，所述开口在所述第一表面中具有第一截面积、并且在所述第一表面与所述第二表面之间的位置处具有不同于所述第一截面积的最大截面积。
37.根据权利要求36所述的过滤器，其中所述第一截面积与所述最大截面积的比率为0.50或更小。
38.根据权利要求37所述的过滤器，其中所述第一截面积与所述最大截面积的比率为0.30或更小。
39.根据权利要求37所述的过滤器，其中所述第一截面积与所述最大截面积的比率为0.10或更小。
40.根据权利要求36所述的过滤器，其中所述多个通道的所述至少一些成员包括所述多个通道中的50％或更多。
41.根据权利要求40所述的过滤器，其中所述多个通道的所述至少一些成员包括所述多个通道中的80％或更多。
42.根据权利要求1所述的过滤器，其中对于所述多个通道的至少一些成员中的每一个成员，所述成员通道在沿着所述通道轴线的不同位置处包括最大截面积和最小截面积，并且其中所述最小截面积与所述最大截面积的比率为0.75或更小。
43.根据权利要求42所述的过滤器，其中所述最小截面积与所述最大截面积的比率为0.50或更小。
44.根据权利要求42所述的过滤器，其中所述最小截面积与所述最大截面积的比率为0.30或更小。
45.根据权利要求1所述的过滤器，其中所述第一表面是平面的并且具有在平面中测得的最大尺寸，并且其中所述最大尺寸与所述厚度的比率为10或更大。
46.根据权利要求45所述的过滤器，其中所述最大尺寸与所述厚度的比率为20或更大。
47.根据权利要求1所述的过滤器，其中所述构件的孔隙率在0.3与0.9之间。
48.根据权利要求1所述的过滤器，其中所述构件由第一材料形成，并且其中所述多个通道的至少一些成员中的每一个成员包括第二材料，所述第二材料位于所述成员通道的内表面上。
49.根据权利要求48所述的过滤器，其中所述第一材料选自聚偏二氟乙烯(PVDF)、亲水化PVDF以及再生纤维素。
50.根据权利要求48所述的过滤器，其中所述第二材料选自纤维素、聚醚砜以及聚乙二醇。
51.根据权利要求48所述的过滤器，其中所述第二材料在所述成员通道的内表面上的平均厚度与所述成员通道的最大截面尺寸的比率为0.2或更小。
52.根据权利要求51所述的过滤器，其中所述第二材料在所述成员通道的内表面上的平均厚度与所述成员通道的最大截面尺寸的比率为0.1或更小。
53.根据权利要求48所述的过滤器，其中所述第二材料在所述成员通道的内表面上的平均厚度与所述构件的厚度的比率为0.05或更小。
54.根据权利要求53所述的过滤器，其中所述第二材料在所述成员通道的内表面上的平均厚度与所述构件的厚度的比率为0.02或更小。
55.根据权利要求1所述的过滤器，其中所述多个通道是第一多个通道，并且其中所述过滤器构件包括：
包括所述第一多个通道的第一层；以及
包括第二多个通道的第二层。
56.根据权利要求55所述的过滤器，其中所述第二层接触所述第一层。
57.根据权利要求55所述的过滤器，其中在所述第一层与所述第二层之间的界面处，所述第一多个通道的至少一些成员与所述第二多个通道的至少一些成员处于流体连通。
58.根据权利要求55所述的过滤器，其中所述第二多个通道中的每一个通道包括通道轴线，并且其中对于在所述第二层中的所述第二多个通道中的至少50％，所述通道轴线相对于所述第一方向以5度与90度之间的角度定向。
59.根据权利要求58所述的过滤器，其中所述第一多个通道相对于所述第一方向的平均取向不同于所述第二多个通道相对于所述第一方向的平均取向。
60.根据权利要求59所述的过滤器，其中所述第二多个通道的所述通道轴线与所述第一方向之间的平均角度大于所述第一多个通道的所述通道轴线与所述第一方向之间的平均角度。
61.根据权利要求59所述的过滤器，其中对于所述第二多个通道在所述通道轴线与所述第一方向之间的平均角度小于对于所述第一多个通道在所述通道轴线与所述第一方向之间的平均角度。
62.根据权利要求55所述的过滤器，其中所述第一层由选自聚偏二氟乙烯(PVDF)、亲水化PVDF以及再生纤维素的第一材料形成，并且其中所述第二层由选自纤维素和再生纤维素、聚醚砜、聚乙二醇、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙二醇、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯以及聚丙烯酸的第二材料形成。
63.根据权利要求62所述的过滤器，其中所述第一材料与所述第二材料是不同的。
64.根据权利要求55所述的过滤器，其中所述第一多个通道中的至少一些通道在所述至少一些通道的内表面上包括涂覆材料。
65.根据权利要求64所述的过滤器，其中所述涂覆材料选自纤维素、聚醚砜以及聚乙二醇。
66.根据权利要求55所述的过滤器，其中所述第二多个通道中的至少一些通道在所述至少一些通道的内表面上包括涂覆材料。
67.根据权利要求64所述的过滤器，其中所述涂覆材料选自纤维素、聚醚砜以及聚乙二醇。
68.根据权利要求55所述的过滤器，其中所述第一多个通道中的至少一些通道在所述第一多个通道中的所述至少一些通道的内表面上包括第一涂覆材料，并且所述第二多个通道中的至少一些通道在所述第二多个通道中的所述至少一些通道的内表面上包括第二涂覆材料。
69.根据权利要求55所述的过滤器，其中所述第一多个通道中的每个成员在所述第一表面处包括开口，并且所述第二多个通道中的每个成员在所述第一层与所述第二层之间的界面处包括开口，并且其中所述第一多个通道的开口的平均截面积不同于所述第二多个通道的开口的平均截面积。
70.根据权利要求69所述的过滤器，其中所述第一多个通道的开口的平均截面积大于所述第二多个通道的开口的平均截面积。
71.根据权利要求69所述的过滤器，其中所述第一多个通道在所述第一表面处的开口的总面积与所述第一表面的面积的比率大于所述第二多个通道在所述界面处的开口的总面积与所述界面的面积的比率。
72.根据权利要求55所述的过滤器，其中所述第一多个通道中的每个成员在所述第一层中具有体积，并且所述第二多个通道中的每个成员在所述第二层中具有体积，并且其中所述第一多个通道在所述第一层中的总体积与所述第一层的体积的比率大于所述第二多个通道在所述第二层中的总体积与所述第二层的体积的比率。
73.根据权利要求55所述的过滤器，其中对于所述第二多个通道的至少一些成员中的每一个成员，所述成员通道具有开口，所述开口在所述第一层与所述第二层之间的界面处具有第一截面积并且在从所述界面沿着所述成员通道轴线移位的位置处具有第二截面积，并且其中所述第一截面积小于所述第二截面积。
74.根据权利要求73所述的过滤器，其中所述第一截面积与所述第二截面积的比率为0.85或更小。
75.根据权利要求74所述的过滤器，其中所述第一截面积与所述第二截面积的比率为0.50或更小。
76.根据权利要求55所述的过滤器，其中所述第二多个通道中的每个成员具有相对于所述第一方向由所述成员的通道轴线限定的取向，并且其中所述第二多个通道的取向分布的半峰全宽(FWHM)为20度或更小。
77.根据权利要求76所述的过滤器，其中所述第二多个通道的取向分布的FWHM为10度或更小。
CN202080033504.7A 2019-03-11 2020-03-11 切向病毒过滤 Pending CN113784779A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962816786P 2019-03-11 2019-03-11
US62/816,786 2019-03-11
PCT/US2020/021979 WO2020185825A1 (en) 2019-03-11 2020-03-11 Tangential viral filtration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113784779A true CN113784779A (zh) 2021-12-10

Family

ID=70110411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080033504.7A Pending CN113784779A (zh) 2019-03-11 2020-03-11 切向病毒过滤

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11504713B2 (zh)
EP (1) EP3938084A1 (zh)
JP (1) JP2022525097A (zh)
KR (1) KR20210134973A (zh)
CN (1) CN113784779A (zh)
AU (1) AU2020237461A1 (zh)
BR (1) BR112021017818A2 (zh)
CA (1) CA3132977A1 (zh)
IL (1) IL286144A (zh)
MX (1) MX2021010891A (zh)
SG (1) SG11202109877RA (zh)
TW (1) TW202100248A (zh)
WO (1) WO2020185825A1 (zh)
ZA (1) ZA202107340B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10828587B2 (en) 2015-04-17 2020-11-10 Hollingsworth & Vose Company Stable filter media including nanofibers
US11452959B2 (en) * 2018-11-30 2022-09-27 Hollingsworth & Vose Company Filter media having a fine pore size distribution
JP2022525097A (ja) 2019-03-11 2022-05-11 ジェンザイム・コーポレーション 接線方向ウイルス濾過
CN113713621B (zh) * 2021-08-26 2022-08-02 杭州纽创生物检测有限公司 一种应用于病毒的sptff装置、灌注系统及病毒料液过滤方法
CN117957050A (zh) * 2021-09-28 2024-04-30 默克专利股份有限公司 用于使用直列式恒压罐“icpt”进行处理强化的集成解决方案

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1318088C (en) * 1987-08-08 1993-05-25 Sei-Ichi Manabe Porous hollow fiber membrane and a method for the removal of a virus by using the same
GB0117757D0 (en) * 1997-09-10 2001-09-12 Sartorius Gmbh Tangential flow filtration system
US6312591B1 (en) * 1997-09-10 2001-11-06 Sartorius Ag Filtration cell for tangential flow filtration and filtration system making use of such cell
CN1420801A (zh) * 2000-01-05 2003-05-28 塞多利斯股份有限公司 交叉流过滤单元
US20060049094A1 (en) * 2002-10-25 2006-03-09 Philippe Lescoche Membrane for tangential filtration and production method thereof
CN101918114A (zh) * 2007-09-12 2010-12-15 丹尼斯科美国公司 具有内部污损控制的过滤
RU2440840C2 (ru) * 2009-10-21 2012-01-27 Объединенный Институт Ядерных Исследований Пористая мембрана и способ ее получения
WO2013192009A1 (en) * 2012-06-21 2013-12-27 Baxter International Inc. Virus filtration of cell culture media
CN108699253A (zh) * 2015-11-18 2018-10-23 阿瑞萨生物科技有限责任公司 用于制备细胞膜或病毒膜以及纳米颗粒的方法和系统
WO2018230397A1 (ja) * 2017-06-12 2018-12-20 旭化成メディカル株式会社 タンパク質含有液のろ過方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8980568B2 (en) * 2001-10-11 2015-03-17 Aviva Biosciences Corporation Methods and compositions for detecting non-hematopoietic cells from a blood sample
ES2545067T3 (es) 2002-04-26 2015-09-08 Genentech, Inc. Purificación de proteínas basada en la no afinidad
MX344460B (es) * 2009-12-23 2016-12-14 Cytovera Inc * Sistema y método para la filtración de partículas.
MX2019001859A (es) 2016-08-16 2019-08-29 Genzyme Corp Metodos de procesamiento de un fluido que incluye una proteina terapeutica recombinante y uso de los mismos.
JP2022525097A (ja) 2019-03-11 2022-05-11 ジェンザイム・コーポレーション 接線方向ウイルス濾過

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1318088C (en) * 1987-08-08 1993-05-25 Sei-Ichi Manabe Porous hollow fiber membrane and a method for the removal of a virus by using the same
GB0117757D0 (en) * 1997-09-10 2001-09-12 Sartorius Gmbh Tangential flow filtration system
US6312591B1 (en) * 1997-09-10 2001-11-06 Sartorius Ag Filtration cell for tangential flow filtration and filtration system making use of such cell
CN1420801A (zh) * 2000-01-05 2003-05-28 塞多利斯股份有限公司 交叉流过滤单元
US20060049094A1 (en) * 2002-10-25 2006-03-09 Philippe Lescoche Membrane for tangential filtration and production method thereof
CN101918114A (zh) * 2007-09-12 2010-12-15 丹尼斯科美国公司 具有内部污损控制的过滤
RU2440840C2 (ru) * 2009-10-21 2012-01-27 Объединенный Институт Ядерных Исследований Пористая мембрана и способ ее получения
WO2013192009A1 (en) * 2012-06-21 2013-12-27 Baxter International Inc. Virus filtration of cell culture media
CN104640969A (zh) * 2012-06-21 2015-05-20 巴克斯特国际公司 细胞培养基的病毒过滤
CN108699253A (zh) * 2015-11-18 2018-10-23 阿瑞萨生物科技有限责任公司 用于制备细胞膜或病毒膜以及纳米颗粒的方法和系统
WO2018230397A1 (ja) * 2017-06-12 2018-12-20 旭化成メディカル株式会社 タンパク質含有液のろ過方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA202107340B (en) 2023-04-26
AU2020237461A1 (en) 2021-11-04
TW202100248A (zh) 2021-01-01
KR20210134973A (ko) 2021-11-11
US11440010B2 (en) 2022-09-13
JP2022525097A (ja) 2022-05-11
US20220088602A1 (en) 2022-03-24
BR112021017818A8 (pt) 2021-11-23
US11504713B2 (en) 2022-11-22
IL286144A (en) 2021-10-31
WO2020185825A1 (en) 2020-09-17
EP3938084A1 (en) 2022-01-19
CA3132977A1 (en) 2020-09-17
MX2021010891A (es) 2021-12-10
US20200290044A1 (en) 2020-09-17
SG11202109877RA (en) 2021-10-28
BR112021017818A2 (pt) 2022-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113784779A (zh) 切向病毒过滤
US11884701B2 (en) Chromatography membranes, devices containing them, and methods of use thereof
US20210309956A1 (en) Apparatus for Cell Cultivation
TWI675696B (zh) 用於灌注應用之切向流過濾裝置
KR102655056B1 (ko) 생물학적 생성물의 제조 및 다운스트림 정제를 위한 공정 기술
Tan et al. Continuous ultrafiltration/diafiltration using a 3D‐printed two membrane single pass module
Etzel et al. Charged ultrafiltration and microfiltration membranes for antibody purification
US20190168162A1 (en) Filtration assembly and filtration system including the same
JP2021080250A (ja) 連続精製用限外ろ過ユニットおよび連続精製用限外ろ過ユニットを用いたタンパク質の製造方法
WO2024148011A1 (en) Tangential flow filter with combined permeate outputs and method of filtering

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination