TW202100248A - 切向式病毒過濾 - Google Patents

Abstract

本發明有關一種病毒過濾器，包含特色為第一表面與第二表面且具有在第一方向上介於第一與第二表面間延伸厚度之過濾器構件，及在過濾器構件中形成之複數個通道，各通道具有通道軸，其中在使用期間，攜帶病毒負載的溶液在平行於第一表面的方向上流動，至少部分病毒負載透過第一表面進入膜，並在第一方向上傳播，並且其中對於在過濾器構件中的至少50％通道來說，該通道軸係相對於第一方向以介於5度與85度間的角度為定向。

Description

切向式病毒過濾

本文係有關生物技術及生物製造。

含有編碼重組蛋白質的核酸之哺乳動物細胞，係頻繁地用來生產治療上或商業上的重要蛋白質。在當前產品線多樣化的環境下，生物技術公司越來越有動力開發創新的解決方案，以實現高度靈活和低成本的治療性蛋白質藥物物質的製造。

為了以量產規模執行生物製造，多個單元操作被實施為連續程序。在此等製程中，從產物流中移除病毒仍是一項具有挑戰性的操作。本文之特徵在於實施切向流病毒過濾（TFVF）之系統及方法。在一些實施例中，TFVF可在連續或半連續基礎上執行，以允許線上純化（on-line purification）眾多種類之治療性蛋白質藥物物質，包含重組治療性蛋白質物質。在TFVF系統中，流體（如包含一或多種待純化產物之製程流體）可透過含有過濾器元件之流體迴路進行循環，該過濾器元件係捕獲或保留病毒顆粒。一部分的流體及其內容物沒有通過過濾器，而是通過系統再次進行循環。

在一個態樣中，本文之特徵在於一種病毒過濾器，包含特徵為第一表面與第二表面且具有在第一方向上介於第一與第二表面間延伸厚度之過濾器構件，及在過濾器構件中形成之複數個通道，各通道具有通道軸，其中在使用期間，攜帶病毒負載的溶液在平行於第一表面的方向上流動，至少部分的病毒負載透過第一表面進入膜，並在第一方向上傳播，其中對於在過濾器構件中至少50％的通道來說，通道軸係相對於第一方向以介於5度與85度間的角度為定向。

過濾器的實施例可包含任一或多個以下特徵。

通道軸相對於第一方向係以介於5度與75度間（如介於10度與60度間）的角度為定向。對於在過濾器構件中至少70％的通道來說（如對於至少90％的通道），通道軸相對於第一方向可以介於5度與85度的角度為定向。

過濾器構件厚度可為150微米或更大（如300微米或更大、500微米或更大）。複數個通道之各構件可在第一表面包含開口，且開口的總面積與第一表面的總面積之比例可為0.10或更大（如0.20或更大、0.30或更大）。複數個通道之各構件可具有體積，且通道的總體積與構件的總體積之比例可為0.05或更大（如0.10或更大、0.20或更大）。

對於該複數個通道之至少一些構件的每一個，該構件通道在第一表面處包含有開口，該開口在第一表面中具有第一截面積，且第一截面積可小於介於第一與第二表面間位置處該構件通道之第二截面積。第一截面積與第二截面積之比例可為0.95或更小（如0.85或更小、0.75或更小）。該至少一些構件可包含至少40％（如至少60％、所有）的該複數個通道構件。

複數個通道之通道軸可具有相對於第一方向之定向分佈。相對於第一方向，該分佈的平均定向可介於10度與30度間（如介於30度與50度間、介於50度與80度間）。定向分佈之半高寬（FWHM）值可為60度或更小（如40度或更小、15度或更小）。

對於該等複數個通道中至少一些構件中的每一個來說，該構件通道可包含一或多個從通道軸延伸的輔助通道。一或多個輔助通道可沿著輔助軸以相對於通道軸為介於10度與80度間的角度從通道軸延伸。一或多個輔助通道可沿著輔助軸以相對於通道軸為介於50度與90度間的角度從通道軸延伸。

一或多個構件通道可包含3個或更多（如5個或更多）個的輔助通道。構件通道可包含平均5個或更多（如7個或更多）個的輔助通道。

對於該等複數個通道中至少一些構件中的每一個，構件通道可包含在第一表面處的開口，該開口在第一表面中具有第一截面積，及在介於第一與第二表面間位置處、不同於第一截面積之最大截面積。第一截面積與最大截面積之比例可為0.50或更小（如0.30或更小、0.10或更小）。

複數個通道中至少一些構件可包含50％或更多（如80％或更多）的複數個通道。對於該等複數個通道中至少一些構件中的每一個來說，構件通道沿著通道軸的不同位置處可包含最大截面積及最小截面積，最小截面積與最大橫截面積之比例可為0.75或更小（如0.50或更小、0.30或更小）。

第一表面可為平面且可具有在平面中測量的最大尺寸，最大尺寸與厚度之比率可為10或更大（如20或更大）。構件之孔隙率可介於0.3與0.9間。

構件可由第一材料形成，且複數個通道之至少一些構件的每一個，可包含位於該構件通道之內表面上之第二材料。第一材料可選自由聚偏二氟乙烯（PVDF）、親水化PVDF及再生纖維素所組成的組群。第二材料可選自由纖維素、聚醚碸及聚乙二醇所組成的組群。

該構件通道的內表面上之第二材料，其平均厚度與該構件通道的最大截面尺寸的比例可為0.2或更小（如0.1或更小、0.05或更小、0.02或更小）。

所述複數個通道可為第一複數通道，且過濾器構件可包含特徵為第一複數通道之第一層及特徵為第二複數通道之第二層。第二層可接觸第一層。該第一複數通道之至少一些構件可在第一與第二層間界面處與第二複數通道之至少一些構件呈流體連通。

第二複數通道中每個通道可包含通道軸，對於第二層中至少50％的第二複數通道來說，所述通道軸相對於第一方向可以介於5度與90度間的角度為定向。第一複數通道相對於第一方向之平均定向，可不同於第二複數通道相對於第一方向之平均定向。

通道軸與第一方向間之平均角度可大於第一複數通道的通道軸與第一方向間之平均角度。對於第二複數通道來說，通道軸與第一方向間之平均角度可小於第一複數通道的通道軸與第一方向間之平均角度。

第一層可由選自於聚偏二氟乙烯（PVDF）、親水化PVDF及再生纖維素所組成的組群之第一材料形成，第二層可由選自於纖維素與再生纖維素、聚醚碸、聚乙二醇、聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯苯、聚丙二醇、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯及聚丙烯酸所組成的組群之第二材料形成。第一與第二材料可為不同。

第一複數通道的至少一些通道可在所述至少一些通道的內表面上包含塗覆材料。塗覆材料可選自由纖維素、聚醚碸及聚乙二醇所組成之組群。第二複數通道的至少一些通道可在所述至少一些通道的內表面上包含塗覆材料。塗覆材料可選自由纖維素、聚醚碸及聚乙二醇所組成的組群。第一複數通道的至少一些通道可在所述第一複數通道的所述至少一些通道的內表面上包含第一塗覆材料，且第二複數通道的至少一些通道可在所述第二複數通道的所述至少一些通道的內表面上包含第二塗覆材料。

第一複數通道的每個構件可在第一表面處包含開口，且第二複數通道的每個構件可在第一與第二層間之界面處包含開口，其中第一複數通道之開口的平均截面積係不同於第二複數通道之開口的平均截面積。第一複數通道之開口的平均截面積可大於第二複數通道之開口的平均截面積。在第一表面處的第一複數通道之開口的總面積與第一表面的面積之比例可大於在界面處之第二複數通道之開口的總面積與所述界面的面積之比例。

第一複數通道的每個構件可在第一層中具有體積，第二複數通道的每個構件可在第二層中具有體積，且第一層中第一複數通道的總體積與第一層的體積之比例，可大於第二層中第二複數通道的總體積與第二層的體積之比例。

對於第二複數通道的至少一些構件的每一個來說，該構件通道可具有開口，該開口具有在第一與第二層間界面處的第一截面積及從所述界面沿著該構件通道軸位移位置處的第二截面積，且第一截面積可小於第二截面積。第一截面積與第二截面積之比例可為0.85或更小（如0.50或更小）。第二複數通道的每個構件相對於由該構件通道軸所定義的第一方向可具有定向，且第二複數通道之定向的分佈之半高寬（FWHM）可為20度或更小（如10度或更小）。

過濾器的實施例亦可包含本文描述的任何其他特徵，除非另有明確說明，否則包含相關不同的實施例與單獨敘述之特徵的任何組合。

如本文所用，術語「約」意指「大致」（如指示值的正負10％）。

說明書中「一個實施例」等引用係指所述實施例可包含特別態樣、特色、結構或特徵，但並非每個實施例必須包含該態樣、特色、結構或特徵。再者，如此短語可（但不一定）指說明書其他部分中提及的相同實施例。進一步，當敘述特別態樣、特色、結構或特徵與實施例連接時，不論是否明確描述，將如此態樣、特色、結構或特徵影響或相關其他實施例係在熟習技藝者的知識範圍內。

如本文所用，名詞前的單詞「一」表示一或多個特別名詞。例如，短語「哺乳動物細胞」表示「一或多個哺乳動物細胞」。

術語「切向流過濾單元」或「TFF單元」係技藝已知，且意指一種設備，包含至少一個殼罩（例如圓柱體）及至少一個放置於殼罩之掃流式（cross-flow）（切向式）過濾器，使得大部分過濾器表面放置與通過單元的流體流（如細胞培養物）平行。TFF單元係技藝中熟知且商業可得。殼罩可包含第一入口／出口及第二入口／出口，其等被放置成例如允許流體通過第一入口／出口，穿越至少一個掃流式過濾器，並通過第二入口／出口。在一些實例中，迴路系統可包含如串聯及／或並聯連接之多個TFF單元。舉例來說，包含二或更多個TFF單元之迴路系統可包含流體上連接系統中相鄰TFF單元對之流體導管。在其他實例中，迴路系統可包含二或更多組的二個或更多個由流體導管流體上連接之TFF單元。本文所述或技藝已知之任何TFF單元能夠在第一流動方向及第二流動方向接收流體。

術語「切向流病毒過濾單元」或「TFVF單元」係技藝已知，且意指一種設備，包含至少一個殼罩（例如圓柱體）及至少一個放置於殼罩之掃流式（切向式）病毒過濾器，使得大部分病毒過濾器表面放置與通過單元的流體流（如細胞培養物）平行。殼罩可包含第一入口／出口及第二入口／出口，其等被放置成例如允許流體通過第一入口／出口，穿越至少一個掃流式病毒過濾器，並通過第二入口／出口。在一些實例中，迴路系統可包含如串聯及／或並聯連接之多個TFVF單元。例如，包含二或更多個TFVF單元之迴路系統可包含流體地連接系統中相鄰TFVF單元對之流體導管。在其他實例中，迴路系統可包含二或更多組的二個或更多個由流體導管流體地連接之TFVF單元。本文所述或技藝已知之任何TFVF單元能夠在第一流動方向及第二流動方向接收流體。

術語「掃流式（cross-flow）過濾器」或「切向式過濾器」係技藝已知，且意指設計成可放置於TFF或TFVF單元之過濾器，使得大部分過濾器表面與流體（如包含重組治療性蛋白質之流體）流平行（如第一與第二流動方向）。例如，掃流式過濾器可具有考慮切向流過濾之任何形狀，如管狀或矩形。當流體流過掃流式過濾器表面時（如單向流至雙向流），特別有用的掃流式過濾器設計在流體中（如細胞培養物）造成低量的流體紊流或剪切應力。掃流式過濾器係從如Sartorius, MembraPure, Millipore, and Pall C orporation商業可得。

術語「低紊流泵」或「LTP」係技藝已知，且意指可在系統或迴路內以單一方向（如第一或第二流動方向）移動流體（如包含重組治療性蛋白質的流體），或在系統內以兩個方向（第一及第二流動方向）可逆流動流體（如包含重組治療性蛋白質的流體），而未在流體中（如包含重組治療性蛋白質的流體）引起大量剪切應力或流體紊流之設備。當LTP用於使流體（如包含重組治療性蛋白質的流體）以交替的第一及第二流動方向流動時，第二流動方向與第一流動方向大致相反。LTP實例為蠕動泵。其他LTP實例係技藝已知。

術語「哺乳動物細胞」意指來自或衍生自任何哺乳動物（如人、倉鼠、小鼠、綠猴、大鼠、豬、乳牛或兔子）之任何細胞。例如，哺乳動物細胞可為永生細胞。在一些實施例中，哺乳動物細胞為分化細胞。在一些實施例中，哺乳動物細胞為未分化細胞。本文所述係哺乳動物細胞之非限制實例。哺乳動物細胞之額外實例係技藝已知。

術語「大致上不含」意指至少或約90％不含（如至少或約95％、96％、97％、98％、或至少或約99％不含、或約100％不含）特定物質（如哺乳動物細胞）之組成物（如液體培養基）。

術語「0.5x體積」意指約50％體積。術語「0.6x體積」意指約60％體積。同樣，0.7x、0.8x、0.9x及1.0x分別意指約70％、80％、90％或100％體積。

術語「培養」或「細胞培養」意指在物理條件控制組下維持或增殖哺乳動物細胞。

術語「培養哺乳動物細胞」意指包含在物理條件控制組下含有維持或增殖的眾多哺乳動物細胞之液體培養基。

術語「液體培養基」意指含有足夠營養以允許細胞（如哺乳動物細胞）在體外生長或增殖之流體。例如，液體培養基可包含以下一或多種：胺基酸（如20個胺基酸）、嘌呤（如次黃嘌呤）、嘧啶（如胸苷）、膽鹼、肌醇、硫胺素、葉酸、生物素、鈣、菸鹼醯胺、吡哆醇、核黃素、胸苷、氰鈷胺素、丙酮酸鹽、硫辛酸、鎂、葡萄糖、鈉、鉀、鐵、銅、鋅及碳酸氫鈉。在一些實施例中，液體培養基可含有來自哺乳動物之血清。在一些實施例中，液體培養基不含血清或來自哺乳動物的另外萃取物（定義的液體培養基）。在一些實施例中，液體培養基可含有痕量金屬、哺乳動物生長激素及／或哺乳動物生長因子。液體培養基之另外實例為基本培養基（如僅含無機鹽、碳源及水之培養基）。本文所述係液體培養基之非限制實例。液體培養基之額外實例係是技藝已知且商業可得。液體培養基可含有任何密度的哺乳動物細胞。例如，如本文所用，從生物反應器移除之液體培養基體積可大致不含哺乳動物細胞。

術語「無動物衍生組分的液體培養基」意指不含衍生自哺乳動物的任何組分（如蛋白質或血清）之液體培養基。

術語「無血清液體培養基」意指不含哺乳動物血清之液體培養基。

術語「含血清液體培養基」意指含有哺乳動物血清之液體培養基。

術語「化學上確定的液體培養基」係技藝術語，且意指所有化學組分已知之液體培養基。例如，化學上確定的液體培養基不含胎牛血清、牛血清白蛋白或人血清白蛋白，因為此等製劑典型含有白蛋白與脂質之複雜混合物。

術語「無蛋白質液體培養基」意指不含任何蛋白質（如任何可檢測的蛋白質）之液體培養基。

術語「攪動」意指在生物反應器中攪拌或以其他方式移動部分液體培養基。如此執行係為了如增加生物反應器中液體培養基之溶解O₂ 濃度。可使用任何技藝已知方法（如儀器或螺旋槳）執行攪動。可用於攪動生物反應器中部分液體培養基之示範性設備及方法係技藝已知。

術語「治療性蛋白質藥物物質」意指已經從污染蛋白質、脂質、與核酸（如污染蛋白質、脂質、與存在於液體培養基或宿主細胞（如來自哺乳動物、酵母、或細菌宿主細胞）的核酸）及生物污染物（如病毒與細菌污染物）中充分純化或單離之重組蛋白質（如免疫球蛋白、蛋白質片段、工程化蛋白質、或酶），並在無任何進一步實質純化及／或去汙染步驟下可配製成藥物製劑。

術語「整合式製程」意指使用合作運行以實現特定結果（如從液體培養基中產生治療性蛋白質藥物物質）的結構元件執行之製程。

術語「連續式製程」意指透過至少一部分系統連續饋料流體之過程。例如，在本文所述任何示範連續生物製造系統中，將含有重組治療性蛋白質之液體培養基在其操作期間連續饋入系統，且將治療性蛋白質藥物物質從系統饋料。在另外實例中，連續過程係透過第一MCCS從生物反應器連續饋料含有重組治療性蛋白質的液體培養基之過程。連續過程的另外實例係透過第一與第二MCCS從生物反應器連續饋料含有重組治療性蛋白質的液體培養基之過程。額外實例包含透過第一MCCS連續饋料含有重組治療性蛋白質的液體培養基之過程，透過第一與第二MCCS連續饋料含有重組治療性蛋白質的液體培養基之過程，或透過第二MCCS連續饋料含有重組治療性蛋白質的液體之過程。

術語「免疫球蛋白」意指含有至少15個胺基酸（如至少20、30、40、50、60、70、80、90或100個胺基酸）胺基酸序列的免疫球蛋白蛋白質（如可變域序列、框架序列或恆定域序列）之多肽。免疫球蛋白可例如包含至少15個胺基酸輕鏈之免疫球蛋白，如至少15個胺基酸重鏈免疫球蛋白。免疫球蛋白可為單離抗體（如IgG、IgE、IgD、IgA、或IgM）。免疫球蛋白可為IgG亞綱（如IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4）。免疫球蛋白可為抗體片段，如Fab片段、F（ab'）2片段、或scFv片段。免疫球蛋白亦可為雙特異性抗體或三特異性抗體、或二聚體、三聚體、或多聚體抗體、或雙鏈抗體、或Affibody®、或Nanobody®。免疫球蛋白亦可為含有至少一個免疫球蛋白域之工程化蛋白質（如融合蛋白質）。本文所述係免疫球蛋白之非限制實例，且免疫球蛋白之額外實例係技藝已知。

術語「蛋白質片段」或「多肽片段」意指長度至少或約4個胺基酸、至少或約5個胺基酸、至少或約6個胺基酸、至少或約7個胺基酸胺基酸、至少或大約8個胺基酸、至少或大約9個胺基酸、至少或大約10個胺基酸、至少或大約11個胺基酸、至少或大約12個胺基酸、至少或大約13個胺基酸、至少或約14個胺基酸、至少或約15個胺基酸、至少或約16個胺基酸、至少或約17個胺基酸、至少或約18個胺基酸、至少或約19個胺基酸、或至少或約20個胺基酸、或長度大於20個胺基酸之部分多肽序列。重組蛋白質片段可使用本文所述任何製程生產。

術語「工程化蛋白質」意指不是由生物體內（例如哺乳動物）存在的內生核酸天然編碼之多肽。工程化蛋白質實例包含酶（如具一或多個胺基酸取代、缺失、插入、或添加，其導致增加工程酶穩定性及／或催化活性）、融合蛋白質、抗體（如二價抗體、三價抗體、或雙鏈抗體）、及含有至少一個重組支架序列之抗原結合蛋白質。

術語「多管柱層析系統」或「MCCS」意指總共二或多個互連或切換的層析管柱及／或層析膜之系統。多管柱層析系統之非限制實例係周期性逆流層析系統（PCC），其含有總共二或更多個互連或切換的層析管柱及／或層析膜。多管柱層析系統之額外實例係本文所述且技藝已知。

術語「捕獲」意指從一或多種存在於液體培養基或稀釋液體培養基之其他組分（如培養基蛋白質或一或多種存在於哺乳動物細胞或從哺乳動物細胞分泌之其他組分（如DNA、RNA、或其他蛋白質）），執行部分純化或單離（如至少或約5％、如至少或約10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、或至少或約95重量％純度）、濃縮、及穩定重組治療性蛋白質之步驟。典型地，使用結合重組治療性蛋白質之樹脂執行捕獲（如透過使用親和層析術）。本文敘述從液體培養基或稀釋液體培養基中捕獲重組治療性蛋白質之非限制方法，且其他係技藝已知。可使用至少一個層析管柱及／或層析膜（如本文所述任何層析管柱及／或層析膜）從液體培養基中捕獲重組治療性蛋白質。

術語「純化」意指從一或多種其他雜質（如大量雜質）或存在於含有重組治療性蛋白質的流體中（如液體培養基蛋白質或一或多種存在於哺乳動物細胞或從哺乳動物細胞分泌之其他組分（如DNA、RNA、其他蛋白質、內毒素、病毒等））組分，執行單離重組治療性蛋白質之步驟。例如，可在初始捕獲步驟期間或之後執行純化。可使用結合重組治療性蛋白質或污染物之樹脂、膜、或任何其他固體支持物執行純化（如透過使用親和層析術、疏水相互作用層析術、陰離子或陽離子交換層析術、或分子篩層析術）。可使用至少一個層析管柱及／或層析膜（如本文所述任何層析管柱或層析膜），從含有重組治療性蛋白質之流體純化重組治療性蛋白質。

術語「修飾（polishing）」係技藝術語，且意指從含有接近最終所需純度的重組治療性蛋白質之流體，執行移除剩餘痕量或小量污染物或雜質之步驟。例如，可將含有重組治療性蛋白質之流體通過層析管柱或膜吸收劑來執行修飾，該層析管柱或膜吸收劑選擇地結合目標重組治療性蛋白質或存在於含有重組治療性蛋白質的流體中小量污染物或雜質。在如此實例中，層析管柱或膜吸收劑之析出液／濾液含有重組治療性蛋白質。

術語「析出液／濾液」係技藝術語，且意指從層析管柱或層析膜發出之流體，其含有可檢測量的重組治療性蛋白質。

術語「過濾」意指移除至少部分（如至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％）來自液體（如本文所述任何系統或過程中存在的液體培養基或流體）之不需要生物污染物（如哺乳動物細胞、細菌、酵母細胞、病毒或分枝桿菌）及／或微粒物（如沉澱蛋白質）。

術語「分泌的蛋白質」或「分泌的重組蛋白質」意指一種蛋白質（如重組蛋白質），在哺乳動物細胞內轉譯時最初包含至少一個分泌信號序列，且至少部分地透過哺乳動物細胞中分泌信號序列的酶促裂解，至少部分地分泌到細胞外空間（如液體培養基）。熟習的從業人員將理解，「分泌的」蛋白質無需完全從細胞中解離即可被視為分泌的蛋白質。

術語「灌注生物反應器」意指在第一液體培養基中含有眾多細胞（如哺乳動物細胞）之生物反應器，其中培養存在於生物反應器之細胞包含週期或連續地移除第一液體培養基，在相同時間或此後不久向生物反應器中添加大致相同體積的第二液體培養基。在一些實例中，在培養期間（如每日基準的培養基再饋料率），在增量時段（如約24小時時段、介於約1分鐘與約24小時間的時段、或大於24小時的時段）移除及添加之第一液體培養基體積有增量改變（如增加或減少）。每天移除及置換之培養基分率可取決於培養的特別細胞、初始接種密度、及特別時間的細胞密度而改變。「RV」或「反應器體積」意指在培養過程開始時存在之培養基體積（如接種後存在的培養基總體積）。

術語「批次饋料生物反應器」係技藝術語，且意指在第一液體培養基中含有眾多細胞（如哺乳動物細胞）之生物反應器，其中培養存在於生物反應器之細胞包含週期或連續地將第二液體培養基添加到第一液體培養基中，而無需從細胞培養物中大致或明顯移除第一液體培養基或第二液體培養基。第二液體培養基可與第一液體培養基相同。在一些批次饋料培養實例中，第二液體培養基係第一液體培養基之濃縮形式。在一些批次饋料培養實例中，第二液體培養基呈乾粉添加。

術語「澄清的液體培養基」意指從細菌或酵母細胞培養物中獲得之液體培養基，其大致上無（如至少80％、85％、90％、92％、94％、96％、98％、或99％無）細菌或酵母細胞。

術語「單元操作」係技藝術語，且意指可在從液體培養基製造治療性蛋白質藥物物質過程中執行之功能步驟。例如，操作單元可為過濾（如從含有重組治療性蛋白質的液體中移除污染細菌、酵母病毒、或分枝桿菌及／或特定物質）、捕獲、移除表位標籤、純化、保持或儲存、修飾、病毒去活化、調節含有重組治療性蛋白質液體之離子濃度及／或pH值、及移除不需要的鹽。

「特定生產率」或「SPR」係技藝術語，如本文所用係指每日每個哺乳動物細胞生產的重組治療性蛋白質之質量或酵素活性。重組治療抗體的SPR通常以質量／細胞／日度量。重組治療酶的SPR通常以單位／細胞／日或（單位／質量）／細胞／日度量。

「體積生產率」或「VPR」係技藝術語，如本文所用係指每日每體積培養物（如每L生物反應器、容器或管體積）生產的重組治療性蛋白質之質量或酵素活性。重組治療抗體的VPR通常以質量／L／日度量。重組治療酶的VPR通常以單位／L／日或質量／L／日度量。

除非另有定義，否則本文所用所有技術與科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同意義。雖然與本文所述類似或等同之方法與材料可用於實踐本方法及系統，但適合方法及系統敘述如下。本文提及的所有出版物、專利申請案、專利、及其他文獻整體內容藉由引用而納入本文。在發生衝突情況下，以包含定義之本說明書為準。此外，方法與實施例僅為說明性，並非用以限制。

相似的參考符號指出相似元件。介紹

生物製造系統對於大規模製造各種不同生物產物（包含治療藥物物種，例如重組蛋白質物質）具有極大前景。在許多如此系統中，適合的細胞培養物在生物反應器中（如灌注反應器）與生長培養基、緩衝液及其他輸入試劑流組合以生成產物物質。過程流體係從生物反應器萃取，並典型經由一或多個多管柱層析純化單元純化，以從製程流體分離所需產物。生物製造系統及其相關組件之態樣係敘述例如於PCT專利申請公開號WO 2018/035116，其整部內容藉由引用而納入本文。

生物製造系統典型亦包含病毒過濾階段，或包含從製程流體移除病毒顆粒之子系統。病毒過濾子系統通常可以多樣不同的配置來實施。例如，某些生物製造系統包含壓力驅動的病毒過濾子系統。圖1係壓力驅動的病毒過濾子系統100之示意圖。子系統100包含饋料容器102、輸送導管106及具內部濾膜110之過濾器單元108。在操作子系統100期間，將流體104（例如從生物反應器或從生物反應器下游的生物製造系統另一組件所萃取之製程流體）連續或批次地導入饋料容器102。對饋料容器102進行加壓，以致饋料容器102內的氣體壓力顯著大於大氣壓力，相對於子系統出口形成壓力梯度，其驅動流體104透過導管106流出饋料容器102並進入過濾器單元108。一旦在過濾器單元108內，流體104通過過濾病毒顆粒之過濾器構件110。

子系統100的流體104其流動完全由壓力驅動，用單個參數（饋料容器氣體壓力）決定通過過濾器單元108之通量。壓力降僅發生於穿過過濾器構件110後，因為在含有產物流112之過濾器構件110下游側的氣體壓力實際上係大氣壓。產物流112對應於移除病毒顆粒之流體104。

應注意在子系統100中，病毒顆粒或其他製程雜質（例如宿主細胞蛋白質、顯微鏡下可見之顆粒、或蛋白質產物本身）累積在過濾器構件110中。因此，過濾器構件110的使用壽命受限於病毒貫穿或過濾器堵塞發生前之經過時間，且過濾器構件110上游側的流體104中病毒顆粒並未完全被過濾器構件110捕獲（亦即，一定數量的顆粒通過過濾器構件110並出現於產物流112）。因而，雖然子系統100可以相當簡單配置實施且有效過濾病毒顆粒，但過濾器構件110在操作期間可能易於積垢，其可限制此種病毒過濾類型的有效性並增加其成本。由於在更換過濾器構件110前相對短的操作窗口，子系統100相較於作為部分連續式生物製造過程的連續式病毒過濾操作更適合於批次操作。

圖2係切向流病毒過濾子系統子系統200之示意圖。子系統200包含保留流體220（如含有一或多種來自生物反應器產物之製程流體）之饋料容器202。子系統200由泵驅動，並包含泵206。在操作期間，泵206驅動流體220從饋料容器202通過導管204與208，並進入包含過濾器構件212之過濾器單元210。舉例來說，過濾器構件212典型為平面膜，且其定向係與過濾器單元210內流體220的流動方向近乎相切。具體而言，在過濾器單元210內，如箭頭228所示，流體220呈近乎沿著過濾器單元210的長度方向從入口224流至出口226。當流體沿方向228主動流動時，部分的流體沿出口230方向以切向式移動通過構件212。切向式移動的流體被構件212過濾以移除病毒顆粒，以致從出口230出現的產物流222不含病毒顆粒。未移動通過過濾器構件212之流體220通過出口226離開過濾器單元210作為滲餘物，並通過導管214及218再循環回到饋料容器202中。流動控制設備216可被用於調節滲餘物壓力。

實際上，兩個製程變數控制在子系統200中過濾後產物流之生成速率：由泵206控制之流體220的流速及由流動控制設備216所控制之滲餘物壓力。壓力降發生於子系統200的多個位置（亦即在入口224與出口230及226間，及在出口226與饋料容器202間）。

切向流病毒過濾（TFVF）子系統相對於傳統「端點式」（dead-end）過濾系統（例如圖1）具有許多優勢。在TFVF中，經由流體220的「掃掠式」流動運動而維持穿過構件212之流體220的通量，其可產生更高的每單位面積濾膜處理量。TFVF子系統因此更適合實施於連續式生物製造系統中，因為它們可容納連續流入來自生物反應器的製程流體，並產生連續性流出的產品流，以進一步純化及／或分析。TFVF子系統亦可在批次式生物製造系統中實施，以增加病毒濾膜的壽命，這是由於切向式操作模式所導致的過濾器積垢量相對較低。TFVF子系統的限制有時可包含通常較窄的可用過濾器構件組，及使用再循環泵，其可對子系統強加某些操作限制。

以壓力及泵來驅動之TFVF子系統是可能的。圖3係此類子系統300之示意圖，包含饋料容器302、過濾器單元304、及再循環泵306。此等組件以類似以上圖2的對應組件方式運作。操作期間，通過入口312輸送空氣或另外氣體來加壓饋料容器302。流體308從饋料容器302流至過濾器單元304，其包含切向式定向的過濾器構件314。當流體308流過構件314時，部分的流體流過膜314，該膜從流體中移除病毒顆粒，以致從過濾器單元304出現的產物流310不含病毒顆粒。沒有擴散通過過濾器構件314的流體從過濾器單元304出現作為滲餘物，並被泵306再循環回到饋料容器302。因而在子系統300中，加壓饋料容器302及泵306兩者驅動流體308循環通過子系統。

如上述，可調節兩個操作參數以控制流體308循環通過子系統300：再循環流速（由泵306決定）及系統流體壓力（經由加壓饋料容器302）。子系統300的一項優勢係在子系統的再循環部分中，流體壓力實際上保持恆定。亦即，饋料容器302中在過濾器構件314入口處之流體壓力及從過濾器構件314出現之滲餘物的流體壓力大約相同。在子系統300中，顯著壓力降僅發生穿過過濾器構件314後。結果，從過濾器構件314出現之產物流速率相對直接地控制。

子系統300係恆壓系統的實例。藉由適當地調節泵306，子系統300亦可以恆定的切向流率進行操作，確保連續式產物流310以恆定速率從過濾器單元304出現。恆壓、恆定切向流過濾子系統亦可以不同方式來實施。圖4係顯示過濾子系統400其另外實例的示意圖，該子系統包含饋料容器402、連接於饋料容器402與過濾器單元406間之導管404、連接於過濾器單元406與泵410間之導管408、及連接於泵410與饋料容器402入口414間之導管412。

在操作子系統400期間，空氣或另外的氣體係通過入口424輸送至饋料容器402，加壓饋料容器的內部。饋料容器402內之流體壓力驅動存在於饋料容器的流體426（如從生物反應器衍生或從生物製造系統的中間純化階段衍生之製程流體）從饋料容器通過導管404進入過濾器單元406。過濾器單元406包含過濾器構件（未顯示於圖4），該構件被定向以致過濾器單元406內的流體426沿與過濾器構件表面相切（或大致上相切）之方向來流動。部分的流體426移動通過過濾器構件，並從過濾器單元406通過出口430出來，作為產物流428，其病毒負載很少或無病毒負載。剩餘流體426從過濾器單元406通過出口432出來以作為滲餘物，並經由導管408與412循環通過泵410。泵410驅動滲餘物通過入口414流動返入饋料容器402。結果，子系統400能夠連續過濾流體426，其中部分流體426從子系統移除作為經過濾的產物流428，剩餘的流體426再循環以通過另一過濾器單元406。額外的流體426可在操作前或期間中，經由導管416及單向閥418被導入子系統400；額外的流體426通過入口420被導入饋料容器402。

過濾器單元406及其中過濾器構件之結構不同於圖3所對應之過濾器單元。圖4中，過濾器單元406包含中空纖維為主的過濾器構件。圖5係顯示過濾器構件406其實例之截面示意圖。過濾器單元406包含過濾器主體502、過濾器構件504、及出口430。導管404與408連接至過濾器主體502內的內部通道。從圖5可明顯看出，過濾器主體502由中空纖維形成，在纖維的側壁中形成孔。過濾器構件504接觸纖維側壁，並有效地具有管狀結構。流體426進入過濾器主體520，並以圖5中箭頭所示方向流動。部分流體426通過過濾器構件504，並從出口430出現作為產物流。剩餘流體426進入導管408作為滲餘物，並由泵（如泵410）再循環。

在端點式過濾器單元（如圖1實例所示）中，過濾器單元內的流體壓力（驅動流體流通過過濾器）亦將固體材料壓靠在過濾器的前表面，由於過濾器構件內的開放體積減小，導致生產量降低。對於明顯有懸浮固體物質之流體，過濾器構件的積垢可相對地較快發生。

相較於此種端點式過濾器單元，過濾器單元406具有許多優勢。因為流體426相對於過濾器主體502側壁與過濾器構件504沿切向方向流動，流體426的掃流有助於從過濾器構件504表面「掠除」固體顆粒，此有助於降低過濾器構件表面之積垢率。

此外，藉由分別調節泵410及饋料容器402內的壓力，可調整流體426穿過過濾器構件504表面之流動速率（稱為「掃流速率」）及過濾器構件504內的流體壓力。當流體426流過過濾器構件504及過濾器主體502時，跨膜壓力（TMP）係施加在過濾器構件504之厚度上。藉由改變掃流速率（如經由泵410）及／或藉由改變容器402的流體壓力，可調節TMP。TMP壓力驅動部分的流體426通過過濾器構件504，從流體濾出病毒顆粒並產生產物流428。由於流體426的掃流之掃掠作用及掃流速率與TMP之可調節性，相對於可比較的端點式過濾器單元，過濾器單元406一般來說可在積垢發生且需要更換前有顯著更長的操作時間。

典型地，病毒過濾器構件未用於切向流過濾系統中，而是用於例如圖1的端點式過濾系統。針對端點式系統之病毒過濾，病毒過濾器構件典型地相對較薄，以確保流體通過過濾器構件之高流率（如高通量）。如上所述，此種病毒過濾器構件傾向相對較快地積垢，因此不適用於數天或數週的連續式過濾操作。連續病毒過濾

為了在連續式的基礎上對直接從生物反應器或從生物製造系統的中間純化階段所萃取之製程流體執行病毒過濾，發明人已實施切向流病毒過濾子系統，如圖4及5所示。此外，發明人已發現可以各種方式配置此種子系統（特別是病毒過濾器構件），以降低過濾器構件的積垢率，讓連續操作時間延長。

在若干實施例中，配置切向流病毒過濾子系統以致施加至過濾器構件之側向流體壓力（亦即跨膜壓力）介於0psi與50psi（如介於0psi與45psi、介於0psi與40psi、介於0psi與35psi、介於0psi與30psi、介於0psi與25psi、介於0psi與20psi、介於0psi與15psi、介於0psi與10psi、介於5psi與50psi、介於5psi與40psi、介於5psi與30psi、介於5psi與20psi、介於10psi與50psi、介於10psi與40psi、介於10psi與30psi、介於10psi與20psi、介於15psi與50psi、介於15psi與40psi、介於15psi與30psi、介於20psi與50psi、介於20psi與40psi、介於25psi與50psi、或介於0psi與50psi之任何壓力範圍）。在某些實施例中，施加至過濾器構件之側向流體壓力為50psi或更小（如45psi或更小、40psi或更小、35psi或更小、30psi或更小、25psi或更小、20psi或更小、15psi或更小、10psi或更小、5psi或更小、4psi或更小、3psi或更小、2psi或更小、1psi或更小、0.5psi或更小、0.25psi或更小、甚至更小）。

一般而言，藉由選擇較低的側向流體壓力，穿過過濾器構件之通量減小，降低產物流的產生率。然而，發明人已觀察到，藉由增加在過濾器構件外表面處的病毒貫穿前之經過時間，較低的後者之流體壓力係增加病毒過濾器構件的使用壽命。

圖6係病毒過過濾器構件602之截面示意圖。過濾器構件602包含第一表面604及第二表面606。多個通道612從第一表面604延伸通過過濾器構件至第二表面606。包含病毒顆粒610之流體608遇到過濾器構件之第一表面604，通過通道612從第一表面604流到第二表面606。當流體608流過通道612時，病毒顆粒610係吸附到通道壁上，渠等係留置於該處，以致在過濾器構件積垢前，從第二表面606出現的產物流大致不含病毒顆粒。

不希望受理論束縛，據信一旦病毒顆粒在通道612內，則流體傳輸係將病毒顆粒帶向第二表面606。再者，即使被吸附的病毒顆粒仍可藉由布朗運動或流體傳輸脫附，並向第二表面606傳播。藉由減小施加過濾器構件之側向流體壓力，減小通過膜之流體流率，從而減小病毒顆粒向第二表面606之傳輸率，並在第二個表面發生病毒貫穿前延長過濾器構件的壽命。

在一些實施例中，過濾器構件之厚度（圖6中顯示為「d」，介於過濾器構件之第一與第二表面間）在相當程度上係大於標準切向式過濾器膜之厚度。例如，用於切向式過濾操作之慣常濾膜之厚度範圍為約20微米至140微米。本文所述的切向流病毒過濾子系統中所用之過濾器構件602可具有為150微米或更大（如160微米或更大、170微米或更大、180微米或更大、190微米或更大、200微米或更大、220微米或更大、240微米或更大、260微米或更大、280微米或更大、300微米或更大、320微米或更大、340微米或更大、350微米或更大、370微米或更大、400微米或更大、450微米或更大、或甚至更大）的厚度d。

在某些實施例中，第一與第二表面間之過濾器構件厚度係有變化。例如，表面間之過濾器構件的最小厚度可為50微米或更大（如60微米或更大、70微米或更大、80微米或更大、90微米或更大、100微米或更大、110微米或更大、120微米或更大、130微米或更大、140微米或更大、150微米或更大、160微米或更大、170微米或更大、180微米或更大、190微米或更大、200微米或更大），及表面間之過濾器構件的最大厚度可為1000微米或更小（如900微米或更小、800微米或更小、700微米或更小、600微米或更小、500微米或更小、475微米或更小、450微米或更小、425微米或更小、400微米或更小、375微米或更小、350微米或更小、325微米或更小、300微米或更小、或甚至更小）。

第一與第二表面間之過濾器構件厚度可以隨機方式或以規則方式變化。圖7A至7E係顯示第一表面604與第二表面606間不同厚度的過濾器構件602的實例之示意圖。圖7A中，過濾器構件之厚度沿著構件長度不規則地變化。圖7B中，過濾器構件厚度規則地變化，第二表面606具有波紋型、振盪型或正弦形圖案之峰及谷。圖7C中，過濾器構件厚度規則地變化，第二表面具有鋸齒形狀，形成峰谷圖案，構件厚度在峰谷之間線性變化。圖7D中，過濾器構件厚度沿著構件長度單調變化。厚度可沿著構件長度為線性或非線性地變化。圖7E中，過濾器構件厚度呈階梯狀變化。

一般而言，在切向式病毒過濾操作期間，選擇流體通過過濾器構件之流速，確保產物之流通量夠高以維持連續式製造操作，同時又夠低以確保病毒顆粒不會突破過濾器構件而出現在產物流中。例如，對於過濾器構件的每單位面積來說，流速可為至少0.5L/m² /hr。（如至少1.0L/m² /hr、至少2.0L/m² /hr、至少5.0L/m² /hr、至少10.0L/m² /hr、至少15.0L/m² /hr、至少20.0L/m² /hr、至少30.0L/m² /hr、至少40.0L/m² /hr。）流速亦可（或者）為100L/m² /hr或更小（如90L/m² /hr或更小、80L/m² /hr或更小、70L/m² /hr或更小、60L/m² /hr或更小）。

通常選擇過濾器構件之整體孔隙率，以平衡流體通過構件之流速、構件之病毒顆粒滯留能力、及構件之機械強度。在一些實施例中，過濾器構件的孔隙率（亦即過濾器構件的孔體積分率）為0.05或更大（如0.10或更大、0.15或更大、0.20或更大、0.25或更大、0.30或更大、0.35或更大、0.40或更大、0.45或更大、0.50或更大、0.55或更大、0.60或更大、或甚至更大）。在某些實施例中，過濾器構件之孔隙率為0.90或更小（如0.88或更小、0.86或更小、0.84或更小、0.82或更小、0.80或更小、0.78或更小、0.76或更小、0.74或更小、0.72或更小、0.70或更小、或甚至更小）。過濾器構件之孔隙率可為例如介於0.30與0.90間，或在此範圍內的任何較小範圍。

在一些實施例中，過濾器構件厚度相對於過濾器構件的側向尺寸可較小。例如，過濾器構件呈平面延伸時可具有最大側向尺寸，且過濾器構件的最大側向尺寸與過濾器構件厚度之比率可為5或更大（如10或更大、15或更大、20或更大、30或更大、40或更大、50或更大、75或更大、100或更大）。

過濾器構件通常可由許多種材料形成。適合材料的實例包含（但不限於）聚偏二氟乙烯（polyvinylidene difluoride，PVDF），親水性PVDF，再生纖維素、及用於建構化學合成膜之其他材料。可使用及／或修改所屬技術領域上通常已知之過濾器加工方法，以加工本文所述過濾器構件。通道架構

過濾器構件包含在該構件之第一與第二表面間所延伸之孔或通道，並允許流體通過過濾器構件。同時，病毒顆粒被捕獲於孔內（如藉由吸附），從而防止其在產物流出現。以下討論將指涉過濾器構件的「通道」，但應理解術語「孔」亦可用於描述相同特徵。

圖8A係包含通道802的過濾器構件602之截面的示意圖。舉例來說，在過濾器構件602第一表面604上的每單位之通道數量密度可為介於100/cm² 與10,000/cm² 。亦即，通道數量密度可為100/cm² 或更大（如200/cm² 或更大、300/cm² 或更大、400/cm² 或更大、500/cm² 或更大、600/cm² 或更大、700/cm² 或更大、800/cm² 或更大、900/cm² 或更大、1000/cm² 或更大、1500/cm² 或更大、2000/cm² 或更大、2500/cm² 或更大、3000/cm² 或更大、3500/cm² 或更大、4000/cm² 或更大、4500/cm² 或更大、或甚至更大）。通道數量密度可為10,000/cm² 或更小（如9500/cm² 或更小、9000/cm² 或更小、8500/cm² 或更小、8000/cm² 或更小、7500/cm² 或更小、7000/cm² 或更小、6500/cm² 或更小、6000/cm² 或更小、5500/cm² 或更小、或甚至更小）。

在一些實施例中，形成在過濾器構件602中第一與第二表面604與606之一或多個通道開口的尺寸係大至相同（亦即，表面中的開口截面積在10％內是相同的）。然而，在某些實施例中，開口尺寸不同。特別地，過濾器構件602可被加工為使得針對個別通道，第一表面604中通道開口的截面積大於第二表面中通道開口的截面積，以致通道的有效直徑穿過過濾器構件的主體而變窄。已發現藉由使用此種錐形通道，係阻止病毒顆粒在第二表面606處發生貫穿。不希望受理論束縛，據信此係由於較小的通道開口，而且亦由於流體通過通道的流速降低。

圖8B係包含眾多錐形通道808（為清楚起見，圖8B僅顯示一個通道）的過濾器構件602之示意圖。通道804在過濾器構件第一表面604處之開口806，較通道804在過濾器構件之第二表面606處之開口具有較大截面積。開口806之截面積A₁ 可通常介於0.1μm² 與10μm² 。例如，截面積可為0.1μm² 或更大（如0.2μm² 或更大、0.3μm² 或更大、0.4μm² 或更大、0.5μm² 或更大、0.6μm² 或更大、0.7μm² 或更大、0.8μm² 或更大、0.9μm² 或更大、1.0μm² 或更大、2.0μm² 或更大、3.0μm² 或更大、4.0μm² 或更大、5.0μm² 或更大、或甚至更大）。替代地或另外，截面積可為10μm² 或更小（如9.5μm² 或更小、9.0μm² 或更小、8.5μm² 或更小、8.0μm² 或更小、7.5μm² 或更小、7.0μm² 或更小、6.5μm² 或更小、6.0μm² 或更小、或甚至更小）。

通道804的開口808之截面積為A₂ 。一般而言，A₂ /A₁ 比例可為1.0或更小（如0.95或更小、0.90或更小、0.85或更小、0.80或更小、0.75或更小、0.70或更小、0.65或更小、0.60或更小、0.55或更小、0.50或更小、0.45或更小、0.40或更小、0.35或更小、0.30或更小、或甚至更小）。如上討論，在過濾器構件602複數個通道中，任何通道可具有橫截面積A₁ 及A₂ 。再者，在單一過濾器構件內，複數個通道之截面積A₁ 及/或A₂ 可相同，或截面積A₁ 及/或A₂ 可不同。

對於具有複數個通道804之過濾器構件602來說，通道可具有截面積A₁ 之分佈。截面積A₁ 之分佈的平均值可介於0.1μm² 與10μm² 。例如，截面積之平均值可為0.1μm² 或更大（如0.2μm² 或更大、0.3μm² 或更大、0.4μm² 或更大、0.5μm² 或更大、0.6μm² 或更大、0.7μm² 或更大、0.8μm² 或更大、0.9μm² 或更大、1.0μm² 或更大、2.0μm² 或更大、3.0μm² 或更大、4.0μm² 或更大、5.0μm² 或更大、或甚至更大）。替代地或另外，截面積之平均值可為10μm² 或更小（如9.5μm² 或更小、9.0μm² 或更小、8.5μm² 或更小、8.0μm² 或更小、7.5μm² 或更小、7.0μm² 或更小、6.5μm² 或更小、6.0μm² 或更小、或甚至更小）。

截面積A₁ 之分佈的半高寬（FWHM）值可介於0.05μm² 與5.0μm² 。例如，分佈之FWHM值可為0.05μm² 或更大（0.1μm² 或更大、0.2μm² 或更大、0.3μm² 或更大、0.5μm² 或更大、1.0μm² 或更大、2.0μm² 或更大、或甚至更大）及/或5.0μm² 或更小（如4.5μm² 或更小、4.0μm² 或更小、3.5μm² 或更小、3.0μm² 或更小、或甚至更小）。

第一表面604中各通道804之開口806具有最小開口尺寸，其係相當於跨越開口並穿過該開口之質心的最短距離。對於各開口806來說，最小開口尺寸可為20nm或更大（如25nm或更大、30nm或更大、35nm或更大、40nm或更大、45nm或更大、50nm或更大、60nm或更大、70nm或更大、80nm或更大、90nm或更大、100nm或更大、120nm或更大、140nm或更大、160nm或更大、180nm或更大、200nm或更大、250nm或更大、或甚至更大）。針對各個開口806，最小開口尺寸可為1微米或更小（如900nm或更小、850nm或更小、800nm或更小、750nm或更小、700nm或更小、650nm或更小、600nm或更小、550nm或更小、500nm或更小、500nm或更小、450nm或更小、400nm或更小、或甚至更小）。

開口806中最小開口尺寸之分佈可具有為500nm或更小（如450nm或更小、400nm或更小、350nm或更小、300nm或更小、250nm或更小、200nm或更小、150nm或更小、100nm或更小、75nm或更小、50nm或更小、40nm或更小、30nm或更小、20nm或更小、15nm或更小、10nm或更小、或甚至更小）的半高寬（FWHM）值。

一般而言，第二表面606中各通道804之開口808具有最小開口尺寸，其係相當於跨越開口並穿過開口質心的最短距離。對於各開口808來說，其最小開口尺寸可在上述與開口806相關的限制及範圍內。類似地，開口808中最小開口尺寸之分佈可具有上述與開口806相關的限制及範圍內之半高寬（FWHM）值。

在一些實施例中，過濾器構件602中通道804之開口806係不規則地分佈於過濾器構件602之第一表面604上。在某些實施例中，開口806係以更規則方式來分佈。例如，開口806可根據規則圖案來分佈，且可在第一表面604上形成矩形陣列、六邊形陣列、或任何其他類型的陣列圖案。在一些實施例中，第一表面604中開口806的質心間之平均距離係介於20nm與5微米（如介於30nm與5微米、介於40nm與5微米、介於50nm與5微米、介於75nm與5微米、介於100nm與5微米、介於50nm與4微米、介於50nm與3微米、介於50nm與2微米、介於100nm與4微米、介於100nm與3微米、介於100nm與2微米、介於250nm與4微米、介於250nm與3微米、介於250nm與2微米、介於250nm與1微米、介於500nm與4微米、介於500nm與3微米、介於500nm與2微米、介於1微米與4微米、介於1微米與3微米、或在前述範圍內的任何其他範圍內）。

圖8C係為一示意圖，其顯示部分的第一表面604，該第一表面604包含在過濾器構件中所形成的複數個通道804之開口806。開口806群聚於多個群組820中，各群組由包圍群組成員之虛線表示。對於具有複數個開口806之第一表面604來說，各開口具有最小開口尺寸，其係相當於跨越開口並穿過開口質心的最短距離。對於第一表面604中的複數個開口806來說，係有最小開口尺寸之平均值。

一般而言，若某一開口806的質心與群組中另一開口的質心之間的距離小於第一表面604其平均最小開口尺寸之數值的兩倍，則該開口806係為群組的一部分。對於第一表面604之開口806的群組820來說，各群組的中心可被定義為代表到群組中各開口質心之距離總和為最短之點。在群組820中，最近相鄰群組間的中心至中心的平均距離可較第一表面604的平均最小開口尺寸大2.5倍或更大（如3.0或更大、3.5或更大、4.0或更大、4.5或更大、5.0或更大、5.5或更大、6.0或更大、7.0或更大、8.0或更大、8.5或更大、9.0或更大、10.0或更大、12.0或更大、15.0或更大、或甚至更大）。

在一些實施例中，例如圖8B所示，一或多個通道804被定向成使通道804的軸係定向成大致上平行於流體流過過濾器構件602之方向。然而，已發現藉由定向至少一些通道804以致使其等各自之通道軸以相對於流體流過過濾器構件602之整體方向傾斜，可顯著減少過濾器構件之積垢率，因此可顯著地延長過濾器構件到期更換前的經過時間。不希望受理論束縛，據信藉由相對於流體流之整體方向傾斜之通道軸，由於與病毒顆粒沿著通道長度的相互作用有所增加，係增強病毒顆粒的捕獲。

圖9A係具有傾斜通道的過濾器構件602之示意圖。在圖9A中，掃流方向（亦即在過濾器單元內）由箭頭902指示，並在過濾器構件602內的整體流體流方向（與掃流方向902相切）由箭頭904指示。整體流體流方向名義上與過濾器構件602之第一表面604與第二表面606正交。

通道906形成於過濾器構件602中，且分別在表面604與606具有開口910與912。通道軸908在開口910與912之質心間延伸。通道軸908相對於整體流體流904的方向傾斜角度α。

在一些實施例中，過濾器構件602內以相對於整體流體流之方向為傾斜之通道，其比率為20％或更大（如30％或更大、40％或更大、50％或更大、60％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、97％或更大、98％或更大、99％或更大、或甚至100％）。針對給定通道906，角度α可為5度或更大（如10度或更大、15度或更大、20度或更大、25度或更大、30度或更大、35度或更大、40度或更大、45度或更大、50度或更大、或甚至更大）。替代地或另外，角度α可為90度或更小（如89度或更小、88度或更小、87度或更小、86度或更小、85度或更小、80度或更小、75度或更小、70度或更小、65度或更小、60度或更小、或甚至更小）。角度α可介於1度與90度（或在此範圍內的任何較小範圍）。

在某些實施例中，在過濾器構件之內的通道906中，該等通道相對於整體流體流904之方向的傾斜角α其平均值為5度或更大（如10度或更大、15度或更大、20度或更大、25度或更大、30度或更大、35度或更大、40度或更大、45度或更大、50度或更大、或甚至更大）。替代地或另外地，角度α可為90度或更小（如89度或更小、88度或更小、87度或更小、86度或更小、85度或更小、80度或更小、75度或更小、70度或更小、65度或更小、60度或更小、或甚至更小）。角度α可介於1度與90度（或此範圍內的任何較小範圍）。

在一些實施例中，對於相對於整體流體流904之方向為傾斜之通道906來說，角度α之分佈的半高寬（FWHM）可介於0度與60度。例如，所述分佈之FWHM可為60度或更小（如50度或更小、40度或更小、30度或更小、20度或更小、15度或更小、10度或更小、5度或更小）。

在圖9A中，通道906係朝掃流方向902傾斜。然而，在某些實施例中，在過濾器構件602中所形成之一或多個通道係可以遠離相對於整體流體流方向904之掃流方向902為傾斜（亦即圖9A中呈逆時針的方向）。圖9B係顯示具有以遠離掃流方向902為傾斜的通道906之過濾器構件602的示意圖。在整體流體流方向904與通道軸908間的所夾角度為α。以上所討論與圖9A相關的各種特徵係以相似方式應用於圖9B的通道906。

在一些實施例中，過濾器構件602中以遠離掃流方向為傾斜的之通道，其比率為20％或更大（如25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、97％或更大、98％或更大、99％或更大、或甚至更大）。已發現在一些實施例中，將過濾器構件602定向成使一些或所有通道以遠離掃流方向為傾斜，藉由降低病毒顆粒從通道之內部結合位置脫附且貫穿過濾器構件第二表面606的速率，可進一步增加過濾器構件的使用壽命。

應注意在圖9A中，於過濾器構件602中通道906不會來回起伏或編織。然而，在一些實施例中，過濾器構件中的通道可以相對於整體流體流的方向在多個方向上延伸，例如藉由來回起伏。然而，前述考量亦適用於此種通道，通道軸及傾斜角度係以相同方式定義。

在一些實施例中，對於具有與整體流體流方向為傾斜或平行的通道軸之特定通道，該通道可在或接近通道開口處被部分遮蔽或阻塞。圖10係包含通道1006的過濾器構件602之示意圖。通道1006具有如圖所示之最大截面尺寸w。然而，在開口1010處，最大截面尺寸為小於w之w₀ 。w₀ /w的比例通常可如需要來選擇以生成被遮蔽的通道1006。例如在一些實施例中，w₀ /w的比例為0.98或更小（如0.97或更小、0.96或更小、0.95或更小、0.94或更小、0.93或更小、0.92或更小、0.91或更小、0.90或更小、0.85或更小、0.80或更小、0.75或更小、0.70或更小、0.65或更小、0.60或更小、0.55或更小、0.50或更小、0.45或更小、0.40或更小、0.35或更小、0.30或更小、0.25或更小、0.20或更小、或甚至更小）。

在某些實施例中，第一表面604中該通道開口的所述遮蔽，係以相對於第一表面604正下方位置來測量。舉例來說，請再參考圖10，w_n 為通道1006在第一表面604與第二表面606間距離的10％位置處之最大截面尺寸。對於部分遮蔽的通道1006來說，w_n 可大於w₀ 。舉例來說，在一些實施例中，w₀ /w_n 比例為0.99或更小（如0.97或更小、0.96或更小、0.95或更小、0.94或更小、0.93或更小、0.92或更小、0.91或更小、0.90或更小、0.85或更小、0.80或更小、0.75或更小、0.70或更小、0.65或更小、0.60或更小、0.55或更小、0.50或更小、0.45或更小、0.40或更小、0.35或更小、0.30或更小、0.25或更小、0.20或更小、或甚至更小）。

為了改善病毒顆粒之滯留，可結構化通道的內表面以增加其表面積，提供病毒顆粒之吸附部位。已發現，開口的平均截面積與通道的內表面之平均表面積之比例可在減少第二表面606病毒穿透的可能性上為一重要因素，藉此延長過濾器構件602壽命。例如在一些實施例中，第一表面604中通道開口的平均截面積與通道的內表面的平均表面積之比例可為0.05或更小（如0.04或更小、0.03或更小、0.02或更小、0.01或更小、0.005或更小、0.003或更小、0.001或更小、0.0005或更小、0.0001或更小、0.00001或更小、0.000001或更小、0.0000001或更小、或甚至更小）。

在一些實施例中，為了進一步增加通道的內表面之面積，一些或所有通道可包含側向凸起。圖11係過濾器構件602的示意圖，該過濾器構件602包含分別在第一與第二表面604與606處具有開口1104與1106及五個側向凸起1108的通道1102。通道1102具有連接開口1104與1106之質心的通道軸1110。通道軸1110的長度為L，其係在開口1104與1106質心間所測量者。

若通道1102的延伸或突出未到達第二表面606，且若從軸1110到該延伸或突出遠離軸1110的最遠點之垂直距離w_p 為0.05L或更大，則為了本文目的，該延伸或突出係被定義為「側向突起」。對於各側向突起來說，垂直距離w_p 係顯示於圖11。

一般而言，對於給定的側向突起來說，w_p 可為0.05L或更大（如0.10L或更大、0.20L或更大、0.30L或更大、0.40L或更大、0.50L或更大、0.75L或更大、1.0 L或更大、1.25L或更大、1.5L或更大、2.0L或更大、2.5L或更大、3.0L或更大、3.5L或更大、4.0L或更大、5.0L或更大、或甚至更大）。

某個特定之通道1102可包含任何數量的側向突起（如零、1個或更多、2個或更多、3個或更多、4個或更多、5個或更多、6個或更多、7個或更多、8個或更多、或甚至更多）。從通道軸1110延伸之主要突起亦可包含從主要突起延伸之次要突起，以致個別通道具有分支的「樹狀」結構。在過濾器構件602內，每個通道1102的側向突起平均數量可為零、或0.25或更大（如0.50或更大、1.0或更大、1.5或更大、2.0或更大、2.5或更大、3.0或更大、3.5或更大、4.0或更大、4.5或更大、5.0或更大、5.5或更大、6.0或更大、6.5或更大、7.0或更大、7.5或更大、8.0或更大、或甚至更大）。

在一些實施例中，過濾器構件中通道可包含一或多種塗覆材料。塗覆材料可被用於例如增強病毒顆粒吸附，並促進流體流過構件。塗料亦可被用於調節構件之疏水或親水特性，及/或調節構件之離子特性。一般而言，過濾器構件中個別通道可不含塗層、包含單一塗層或多個（如2個或更多、3個或更多、4個或更多、5個或更多、或甚至更多）塗層。圖12係顯示包含具有兩個塗層1204與1206的通道1202之過濾器構件602的示意圖。各塗層與圖12中內部通道表面相符。可使用多種不同的塗覆材料。此類材料之實例包含（但不限於）纖維素與再生纖維素、親水性聚合物（如聚醚碸、聚乙二醇、疏水性聚合物（亦即聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯苯(polyvinyl benzenes)）、聚丙二醇、其他多元醇、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、及聚丙烯酸。

典型地，過濾器構件中施加到通道壁之塗層相對較薄。例如，對於具多個通道之過濾器構件來說，各通道具有最大截面尺寸，其係與過濾器構件中流體流方向為正交的平面上所測量者，且在所有此類通道中，過濾器構件具有平均最大截面尺寸。在一些實施例中，施加到通道的內表面的塗覆材料之平均厚度與通道平均最大截面尺寸之比例為0.2或更小（如0.15或更小、0.10或更小、0.05或更小、0.04或更小、0.03或更小、0.02或更小、0.01或更小、0.005或更小、0.004或更小、0.003或更小、0.002或更小、0.001或更小）。多層式過濾器

在一些實施例中，過濾器構件602可為多層式的，且可由接觸的二或更多個過濾器構件來有效地形成。圖13係顯示由三層602a-c形成之過濾器構件602示意圖。雖然圖13中顯示三層，更一般地，過濾器構件602可由2個或更多（如3個或更多、4個或更多、5個或更多、6個或更多、7個或更多、8個或更多、9個或更多、10個或更多、或甚至更多）層形成。

層602a至c可各自具有任何上述性質。換言之，本文討論的任何厚度、層與通道幾何、及其他屬性可存在於任何一或多個層602a至c中。在602a至c間的任何兩個層，形成在上游層的一或多個通道可與下游層的一或多個通道直接流體連通。在此上下文中，「直接流體連通」意指

多層過濾器構件可以在許多不同操作環境中提供優勢。例如，在一些實施例中，第一層602a每單位面積可具有相對小量的開口，具有相對平滑的表面紋理。此組態允許流體沿掃流方向移動穿越第一層602a表面，以有效「掃掠」清潔該表面，防止固體物質在表面上積聚，否則會阻礙有效過濾。在某些實施例中，第二層602b可相對為多孔，具有相對大量用於捕獲病毒顆粒之通道，且因此具有相對粗糙的紋理。在一些實施例中，第三層602c可在第二表面具有相對小的開口（例如，最大截面尺寸介於約20nm與30nm間之開口），以致第三層係有效地作為流體中顆粒之尺寸截止過濾器。纖維幾何

如上所述，過濾器構件602一般被實施為與製程流體流經之中空纖維所接觸的層。一般而言，中空纖維與過濾器構件602的組合外徑通常可如需要來選擇，以確保有適當的掃流及切向流通過濾器構件。舉例來說，在一些實施例中，外徑可為0.3mm或更大（如0.4mm或更大、0.5mm或更大、0.6mm或更大、0.7mm或更大、0.8mm或更大、0.9mm或更大、1.0 1mm或更大、1.1mm或更大、1.2mm或更大、1.3mm或更大、1.4mm或更大、1.5mm或更大）。

中空纖維之內徑亦可如需要來選擇。舉例來說，在一些實施例中，中空纖維之內徑為0.1mm或更大（如0.2mm或更大、0.3mm或更大、0.4mm或更大、0.5mm或更大、0.6mm或更大、0.7mm或更大、0.8mm或更大、0.9mm或更大、1.0mm或更大、或甚至更大）。中空纖維之內徑可較中空纖維與過濾器構件602的組合外徑小0.001mm或更多（如0.005mm或更多、0.01mm或更多、0.012mm或更多、0.014mm或更多、0.016mm或更多、0.018mm或更多、0.020mm或更多、0.022mm或更多、0.024mm或更多、0.026mm或更多、0.028mm或更多、0.030mm或更多、0.032mm或更多、0.034mm或更多、0.036mm或更多、0.038mm或更多、0.040mm或更多、0.042mm或更多、0.044mm或更多、0.046mm或更多、0.048mm或更多、0.05mm或更多、0.055mm或更多、0.060mm或更多、0.065mm或更多、0.070mm或更多、0.075mm或更多、0.080mm或更多、0.085mm或更多、0.090mm或更多、0.10mm以上、或甚至更多）。層狀切向流病毒過濾

在前述討論中，係使用中空纖維為主的過濾器構件來執行切向流病毒過濾。商業可得的病毒過濾器以此方式來實施，並用於非再循環式過濾組件中。然而，本文所述之過濾器構件亦可用於層狀切向過濾子系統以實施切向流病毒過濾。相對於以纖維為基礎的過濾，此種子系統具有許多優勢。第一，層狀過濾器構件一般較管狀過濾器構件更容易製造。第二，層狀過濾器構件可被製造成具有相對大的表面積，且因此可較纖維為基礎的過濾器構件容納更大的製程流體通量。第三，層狀過濾器單元可包含紊流促進器（例如篩網），該紊流促進器係產生紊流流體流穿過過濾器構件，從而有助於經由交錯流動的製程流體「掃掠」過濾器構件的表面。

圖14係顯示層狀切向式病毒過濾單元1402之實例的示意圖。單元1402包含入口1404與出口1406、過濾器構件1410、產物流出口1412、及作為紊流促進器之篩網1414。在操作期間，製程流體係進入入口1404，並以箭頭1408所示方向流至出口1406。當交錯流動的製程流體與篩網1414相互作用時，係在流動的製程流體中產生紊流，有助於逐出過濾器構件1410表面的固體物質。

該單元內之跨膜壓力係驅動部分的製程流體通過過濾器構件1410，產生通過產物流出口1412而離開過濾器構件之產物流。產物流通常不含仍被捕獲於過濾器構件1410內之病毒顆粒。

一般而言，過濾器構件1410可具有上述與過濾器構件602有關之任何特徵。即，層1410中可存在本文所討論到的任何厚度、層與通道幾何、及其他屬性。其他實施例

應理解前述說明意在說明而非限制本文的範疇，並且除了明確說明者以外之實施例均係在本文之範疇內。

100:子系統 102:饋料容器 104:流體 106:導管 108:過濾器單元 110:濾膜 112:產物流 200:子系統 202:饋料容器 204:導管 206:泵 208:導管 210:過濾器單元 212:過濾器構件 214:導管 216:流動控制設備 218:導管 220:流體 222:產物流 224:入口 226:出口 228:箭頭方向 230:出口 300:子系統 302:饋料容器 304:過濾器單元 306:泵 308:流體 310:產物流 312:入口 314:過濾器構件 400:子系統 402:饋料容器 404:導管 406:過濾器單元 408:導管 410:泵 412:導管 414:入口 416:導管 418:閥 420:入口 424:入口 426:流體 428:產物流 430:出口 432:出口 502:過濾器主體 504:過濾器構件 602:過濾器構件 602a:第一層 602b:第二層 602c:第三層 604:第一表面 606:第二表面 608:流體 610:病毒顆粒 612:通道 802:通道 804:通道 806:開口 808:通道 820:群組 902:箭頭方向 904:流體流 906:通道 908:通道軸 910:開口 912:開口 1006:通道 1010:開口 1102:通道 1104:開口 1106:開口 1108:側向凸起 1110:通道軸 1202:通道 1204:塗層 1206:塗層 1402:單元 1404:入口 1406:出口 1408:箭頭 1410:過濾器構件 1412:出口 1414:篩網

圖1係壓力驅動的病毒過濾子系統實例之示意圖。

圖2係切向流病毒過濾子系統實例之示意圖。

圖3係壓力與泵兩者驅動的切向流病毒過濾子系統實例之示意圖。

圖4係恆定壓力、恆定切向流病毒過濾子系統實例之示意圖。

圖5係過濾器構件實例之示意圖。

圖6係過濾器構件之截面示意圖。

圖7A至7E係第一與第二表面間不同厚度的過濾器構件實例之示意圖。

圖8A係過濾器構件實例之截面示意圖。

圖8B係過濾器構件另外實例之截面示意圖。

圖8C係過濾器構件的部分表面之示意圖。

圖9A係具有傾斜通道的過濾器構件之實例之截面示意圖。

圖9B係具有傾斜通道的過濾器構件之另外實例的截面示意圖。

圖10係過濾器構件之進一步實例之截面示意圖。

圖11係具有包含側向突起通道的過濾器構件之實例的截面示意圖。

圖12係包含具有塗層通道的過濾器構件之實例的截面示意圖。

圖13係包括多層通道的過濾器構件實例的截面示意圖。

圖14係層狀切向式病毒過濾單元實例的示意圖。

200:子系統

202:饋料容器

204:導管

206:泵

208:導管

210:過濾器單元

212:過濾器構件

214:導管

216:流動控制設備

218:導管

220:流體

222:產物流

224:入口

226:出口

228:箭頭方向

230:出口

Claims (77)

1. 一種病毒過濾器，包括： 過濾器構件，包括第一表面與第二表面，且具有在第一方向上介於第一與第二表面間延伸之厚度；及 在過濾器構件中形成之複數個通道，各通道包括通道軸， 其中在使用期間，攜帶病毒負載的溶液在平行於第一表面方向上流動，至少部分病毒負載透過第一表面進入膜並在第一方向上傳播，且 其中對於在過濾器構件中至少50％的通道來說，通道軸係相對於第一方向以介於5度與85度間的角度為定向。
2. 如請求項1的過濾器，其中通道軸係相對於第一方向以介於5度與75度間的角度為定向。
3. 如請求項1的過濾器，其中通道軸係相對於第一方向以介於10度與60度間的角度為定向。
4. 如請求項1的過濾器，其中對於在過濾器構件中至少70％的通道來說，通道軸係相對於第一方向以介於5度與85度間的角度為定向。
5. 如請求項1的過濾器，其中對於在過濾器構件中至少90％的通道來說，通道軸係相對於第一方向以介於5度與85度間的角度為定向。
6. 如請求項1的過濾器，其中過濾器構件厚度為150微米或更大。
7. 如請求項1的過濾器，其中過濾器構件厚度為300微米或更大。
8. 如請求項1的過濾器，其中過濾器構件厚度為500微米或更大。
9. 如請求項1的過濾器，其中複數個通道之各構件在第一表面處包括開口，且其中開口的總面積與第一表面的總面積之比例係為0.10或更大。
10. 如請求項9的過濾器，其中開口的總面積與第一表面的總面積之比例係為0.20或更大。
11. 如請求項9的過濾器，其中開口的總面積與第一表面的總面積之比例係為0.30或更大。
12. 如請求項1的過濾器，其中複數個通道之各構件具有體積，且其中該等通道的總體積與該構件的總體積之比例係為0.05或更大。
13. 如請求項12的過濾器，其中該等通道的總體積與該構件的總體積之比例係為0.10或更大。
14. 如請求項12的過濾器，其中該等通道的總體積與該構件的總體積之比例係為0.20或更大。
15. 如請求項1的過濾器，其中對於該等複數個通道中至少一些構件中的每一個來說，該構件通道在第一表面處包括有開口，該開口在第一表面中具有第一截面積，且第一截面積小於該構件通道在介於第一與第二表面間之位置處的第二截面積。
16. 如請求項15的過濾器，其中第一截面積與第二截面積之比率為0.95或更小。
17. 如請求項15的過濾器，其中第一截面積與第二截面積之比例為0.85或更小。
18. 如請求項15的過濾器，其中第一截面積與第二截面積之比例為0.75或更小。
19. 如請求項15的過濾器，其中該至少一些構件包括該複數個通道之該等構件的至少40％。
20. 如請求項15的過濾器，其中該至少一些構件包括該複數個通道之該等構件的至少60％。
21. 如請求項15的過濾器，其中至少一些構件包括該複數個通道之所有的該等構件。
22. 如請求項1的過濾器，其中該複數個通道之通道軸包括相對於該第一方向之定向分佈。
23. 如請求項22的過濾器，其中該分佈的平均定向相對於該第一方向係介於10度與30度間。
24. 如請求項22的過濾器，其中該分佈的平均定向相對於該第一方向係介於30度與50度間。
25. 如請求項22的過濾器，其中該分佈的平均定向相對於該第一方向係介於50度與80度間。
26. 如請求項22的過濾器，其中該定向分佈之半高寬（FWHM）值為60度或更小。
27. 如請求項26的過濾器，其中該分佈之FWHM值為40度或更小。
28. 如請求項26的過濾器，其中該分佈之FWHM值為15度或更小。
29. 如請求項1的過濾器，其中對於所述複數個通道的至少一些構件中的每一個，所述構件通道包括一或多個從所述通道軸延伸的次級通道。
30. 如請求項29的過濾器，其中該一或多個輔助通道係沿著輔助軸以相對於該通道軸介於10度與80度間的角度從該通道軸延伸。
31. 如請求項29的過濾器，其中該一或多個輔助通道係沿著輔助軸以相對於該通道軸介於50度與90度間的角度從該通道軸延伸。
32. 如請求項29的過濾器，其中一或多個構件通道包括3個或更多個輔助通道。
33. 如請求項29的過濾器，其中一或多個構件通道包括5個或更多個輔助通道。
34. 如請求項29的過濾器，其中該等構件通道平均包括5個或更多個輔助通道。
35. 如請求項34的過濾器，其中該等構件通道平均包括7個或更多個輔助通道。
36. 如請求項1的過濾器，其中對於該複數個通道之至少一些構件的每一個來說，該構件通道在第一表面處包括有開口，該開口在第一表面中具有第一截面積，及介於第一與第二表面間位置處、不同於第一截面積之最大截面積。
37. 如請求項36的過濾器，其中第一截面積與最大截面積之比例為0.50或更小。
38. 如請求項37的過濾器，其中第一截面積與最大截面積之比例為0.30或更小。
39. 如請求項37的過濾器，其中第一截面積與最大截面積之比例為0.10或更小。
40. 如請求項36的過濾器，其中該複數個通道的該至少一些構件包括50％或更多的該複數個通道。
41. 如請求項40的過濾器，其中該複數個通道的該至少一些構件包括80％或更多的該複數個通道。
42. 如請求項1的過濾器，其中對於該複數個通道之至少一些構件的每一個來說，該構件通道沿著該通道軸的不同位置處包括最大截面積及最小截面積，且其中最小截面積與最大橫截面積之比例為0.75或更小。
43. 如請求項42的過濾器，其中最小截面積與最大橫截面積之比例為0.50或更小。
44. 如請求項42的過濾器，其中最小截面積與最大橫截面積之比例為0.30或更小。
45. 如請求項1的過濾器，其中該第一表面為平面，且具有在該平面中所測量到的最大尺寸，且其中最大尺寸與厚度之比例為10或更大。
46. 如請求項45的過濾器，其中最大尺寸與厚度之比例為20或更大。
47. 如請求項1的過濾器，其中該構件之孔隙率係介於0.3與0.9間。
48. 如請求項1的過濾器，其中該構件係由第一材料形成，且其中該複數個通道之至少一些構件的每一個係包括第二材料，該第二材料係位於該構件通道之內表面上。
49. 如請求項48的過濾器，其中該第一材料選自由聚偏二氟乙烯（PVDF）、親水化PVDF及再生纖維素組成的組群。
50. 如請求項48的過濾器，其中該第二材料選自由纖維素、聚醚碸及聚乙二醇組成的組群。
51. 如請求項48的過濾器，其中該構件通道的內表面上之該第二材料，其平均厚度與該構件通道的最大截面尺寸的比例為0.2或更小。
52. 如請求項51的過濾器，其中該構件通道的內表面上之該第二材料，其平均厚度與該構件通道的最大截面尺寸的比例為0.1或更小。
53. 如請求項48的過濾器，其中該構件通道的內表面上之該第二材料，其平均厚度與該構件的厚度的比例為0.05或更小。
54. 如請求項53的過濾器，其中該構件通道的內表面上之該第二材料，其平均厚度與該構件的厚度的比例為0.02或更小。
55. 如請求項1的過濾器，其中該複數個通道為第一複數通道，且其中該過濾器構件包括： 包含第一複數通道之第一層；及 包含第二複數通道之第二層。
56. 如請求項55的過濾器，其中第二層接觸第一層。
57. 如請求項55的過濾器，其中該第一複數通道之至少一些構件，在第一與第二層間的界面處，係與該第二複數通道之至少一些構件呈流體連通。
58. 如請求項55的過濾器，其中該第二複數通道中的每個通道係包括通道軸，且其中對於第二層中至少50％的第二複數通道來說，該通道軸係相對於該第一方向以介於5度與90度間的角度為定向。
59. 如請求項58的過濾器，其中該第一複數通道相對於該第一方向之平均定向，係不同於該第二複數通道相對於該第一方向之平均定向。
60. 如請求項59的過濾器，其中對於該第二複數通道來說，該通道軸與該第一方向間之平均角度，係大於該第一複數通道的通道軸與該第一方向間之平均角度。
61. 如請求項59的過濾器，其中對於該第二複數通道來說，該通道軸與該第一方向間之平均角度，係小於該第一複數通道的通道軸與該第一方向間之平均角度。
62. 如請求項55的過濾器，其中該第一層係由選自於聚偏二氟乙烯（PVDF）、親水化PVDF及再生纖維素所組成之組群的第一材料所形成，且其中該第二層係由選自於纖維素與再生纖維素、聚醚碸、聚乙二醇、聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯苯（polyvinyl benzene）、聚丙二醇、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯及聚丙烯酸所組成之組群的第二材料所形成。
63. 如請求項62的過濾器，其中第一與第二材料不同。
64. 如請求項55的過濾器，其中該第一複數通道的至少一些通道，在該至少一些通道的內表面上包括塗覆材料。
65. 如請求項64的過濾器，其中該塗覆材料係選自由纖維素、聚醚碸及聚乙二醇所組成之組群。
66. 如請求項55的過濾器，其中該第二複數通道的至少一些通道，在該至少一些通道的內表面上包括塗覆材料。
67. 如請求項64的過濾器，其中該塗覆材料係選自由纖維素、聚醚碸及聚乙二醇所組成之組群。
68. 如請求項55的過濾器，其中該第一複數通道的至少一些通道，在該第一複數通道之該至少一些通道的內表面上包括第一塗覆材料，且該第二複數通道中至少一些通道，在該第二複數通道之該至少一些通道的內表面上包括第二塗覆材料。
69. 如請求項55的過濾器，其中該第一複數通道的每一個構件在第一表面處包括有開口，且該第二複數通道的每一個構件在第一與第二層間之界面處包括有開口，且其中該第一複數通道之開口的平均截面積係不同於該第二複數通道之開口的平均截面積。
70. 如請求項69的過濾器，其中該第一複數通道之開口的平均截面積係大於該第二複數通道之開口的平均截面積。
71. 如請求項69的過濾器，其中該第一複數通道在第一表面處之開口的總面積與該第一表面的面積之比例，係大於該第二複數通道在該界面處之開口的總面積與該界面的面積之比例。
72. 如請求項55的過濾器，其中該第一複數通道的每一個構件在該第一層中具有體積，且該第二複數通道的每一個構件在該第二層中具有體積，且其中該第一複數通道在該第一層中的總體積與該第一層的體積之比例，係大於該第二複數通道在該第二層中的總體積與該第二層的體積之比例。
73. 如請求項55的過濾器，其中對於該第二複數通道之至少一些構件的每一個來說，該構件通道具有開口，該開口在第一與第二層間界面處具有第一截面積及從該界面沿著該構件通道軸位移之位置處的第二截面積，且其中該第一截面積小於該第二截面積。
74. 如請求項73的過濾器，其中該第一截面積與該第二截面積之比例為0.85或更小。
75. 如請求項74的過濾器，其中該第一截面積與該第二截面積之比例為0.50或更小。
76. 如請求項55的過濾器，其中該第二複數通道的每一個構件相對於由該構件之通道軸所定義的該第一方向具有定向，且其中該第二複數通道之定向分佈之半高寬（FWHM）為20度或更小。
77. 如請求項76的過濾器，其中該第二複數通道之定向分佈之FWHM為10度或更小。

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