CN101891842B - 一种肝素钠的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备领域,特别是涉及一种肝素钠的生产工艺,其是以去除粘膜的猪小肠肠皮为原料,依次经预处理、吸附、洗涤、洗脱、沉淀和干燥几个工序后得到肝素钠产品,其中所述的预处理为肠皮粉碎成糊状物后加入肠衣专用盐腌渍;吸附工序中采用丙烯酸类强碱性阴离子交换树脂罗门哈斯FPA98型树脂。本发明的生产工艺可有效解决大量浪费的肥肠渣(主要是肠皮)存在的污染环境等问题,进一步提高猪小肠的附加值,降低生产成本,产品纯度达120效价/mg以上。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域,特别是涉及一种环保型高收率和高效价的肝素钠的生产工艺。
背景技术
肝素钠,拉丁名Heparin Sodium,肝素钠是粘多糖硫酸酯类抗凝血药。近年来研究证明肝素钠还有降血脂作用。目前国内生产肝素钠的方法,主要是盐解法和酸解法,比如公开号为CN101735340A、CN101649008A、CN101519459A等等的中国发明申请,这两种方法都是采用猪小肠粘膜为原料,在碱性条件下通过盐解酶解,出去部分蛋白质后,通过三甲胺季铵性强碱性阳离子交换树脂吸附剂洗脱,在洗脱液中加以乙醇沉淀既得肝素钠初级原料出售,其缺点是生产周期长达48h,反应温度为95-100℃,能源消耗大,水解不完全,收率低,生产一亿国际单位肝素钠粗品需2800-3000根猪小肠粘膜,所得产品纯度低,粗品含肝素钠至多为80效价/毫克;并产生大量的肥肠渣和废水,污染环境;且生产过程中树脂再生困难。
发明内容
为克服现有技术存在的上述缺点,本发明另辟蹊径,以现有技术弃之不用的去除粘膜后的猪肠皮为原料,旨在提供一种新的肝素钠的生产工艺,以解决大量浪费的肥肠渣(主要是肠皮)存在的污染环境等问题,进一步提高猪小肠的附加值。
本发明采用的技术方案是:
以去除猪小肠粘膜的肠皮为原料,依次经过预处理、吸附、洗涤、洗脱、沉淀和干燥几个工序后得到肝素钠产品。本发明获得的肝素钠粗品其效价可到120以上。
具体来说,本发明提供的肝素钠的生产工艺,包括以下工序:
(1)肠皮预处理:
将去除粘膜的猪小肠肠皮粉碎至糊状物,然后加入肠衣专用盐进行腌渍处理,得到肠皮料浆,
(2)吸附:
步骤(1)得到的肠皮料浆进入反应罐前用60-80目的树脂袋过滤,然后用水稀释至盐度为4-5度,并用片碱调整pH值至中性,然后按每1000L肠皮料浆加入至少4kg树脂的量,加入罗门哈斯FPA98型树脂,进行搅拌吸附6-8个小时后,收集树脂,
(3)洗涤:
步骤(2)收集到的树脂用水洗涤至pH值为中性,滤干,再将树脂放入盐度为4±1度的氯化钠水溶液中,搅拌至少1个小时进行洗涤,其中,树脂:氯化钠水溶液=1:1.5-2.0(w/v),洗涤结束进入下一步,
(4)洗脱:
洗涤处理后的树脂进行两次洗脱,其中,第一次洗脱为:按树脂:氯化钠水溶液=1:1.2-1.5(w/v)的比例将树脂加入到盐度为21±1°的氯化钠水溶液中,搅拌至少3个小时作洗脱处理,收集洗脱液;第二次洗脱为:按树脂:氯化钠水溶液=1:0.9-1.1(w/v)的比例将树脂加入到盐度为21±1°的氯化钠水溶液中,搅拌3个小时以上作二次洗脱处理,收集洗脱液,合并两次收集的洗脱液进入下一步,
(5)沉淀:
搅拌条件下在步骤(4)收集的洗脱液中加入酒精度为85±5°的酒精,酒精用量以实测混合液的酒精度为55±5度为准(一般酒精的用量为洗脱液的1.5倍左右),得到的混合液静置沉淀,收集沉淀物(可采用抽出或吸出上清液的方式收集沉淀物),
(6)干燥:
步骤(5)得到的沉淀物加入酒精度90°以上的酒精进行脱水,滤干后做烘干处理既得肝素钠产品。
发明人经过大量研究实验后发现,猪小肠经过刮肠处理,去除粘膜后的肠皮,经过适当的处理后,可以像猪小肠粘膜一样制取肝素钠。
将去除粘膜后的肠皮经适宜的处理后像猪小肠粘膜一样作为肝素钠生产原料,不但可以降低生产成本,而且一般1800副左右的猪小肠就可生产出1亿国际单位的肝素钠(而现有技术生产每亿单位的肝素钠需要2100-2400副猪小肠),计算得知肠皮生产的肝素钠与三四百副猪小肠粘膜生产的肝素钠相当。此外,本发明提供的肝素钠产品其纯度可达120效价/mg以上。
作为优选,根据本发明所述的肝素钠的生产工艺,其中,所述的步骤(1)肠皮预处理中:肠衣专用盐的用量为肠皮重量的1倍以上;腌渍时间为一天以上。一般来说在肠皮中加入适量的水后再粉碎会更好,加水的量以获得肠皮糊状物为宜。
作为优选,根据本发明所述的肝素钠的生产工艺,其中,所述的步骤(2)吸附中:树脂活化处理后再使用,活化处理为:树脂用55±5℃的温水浸泡20±4个小时以上后用清水冲洗干净并沥干,再放入浓度为10wt%的NaOH溶液中搅拌1个小时以上,最后用清水冲洗至洗液pH值为中性,其中,树脂:NaOH溶液=1:1(w/v)。对树脂活化处理有利于获得好的吸附效果,而研究表明,对于本发明选用的罗门哈斯FPA98型树脂,其属于丙烯酸类强碱性阴离子交换树脂,采用本发明的活化方法更益于获得好的吸附效果,同时对于使用后的树脂再生处理也比较容易。
作为优选,根据本发明所述的肝素钠的生产工艺,其中,所述的步骤(2)吸附中:树脂吸附使用2-3次后需做再生处理,再生处理为:用浓度为10wt%的NaOH溶液浸泡并搅拌1个小时以上,然后清水冲洗至洗液pH值为中性,沥干备用,其中,树脂:NaOH溶液=1:1(w/v)。更为好的是,再生处理后的树脂可以暂时浸泡在盐度为5°的氯化钠盐水中备用(树脂保养,使其在工作状态中有最佳的吸附效果)。
作为优选,根据本发明所述的肝素钠的生产工艺,其中,所述的步骤(5)沉淀中:得到的混合液静置沉淀15个小时以上。一般来说,静置沉淀15个小时以上即可获得产物的理想收率。
作为优选,根据本发明所述的肝素钠的生产工艺,其中,所述的步骤(6)干燥中:脱水进行1个小时以上;烘干处理的温度为45-70℃。按照这些工艺参数做干燥处理即可获得理想的产物收率和效价。
本发明具有以下优点:
本发明有效解决了大量浪费的肥肠渣(主要是肠皮)存在的污染环境等问题,进一步提高了猪小肠的附加值,计算得知1800副左右去除粘膜的猪肠皮生产的肝素钠与三四百副猪小肠粘膜生产的肝素钠相当,即生产一亿国际单位的肝素钠需要约12000副到14500副猪小肠肠皮,且经检测,本发明生产的肝素钠粗品其纯度可达120效价/mg以上。
本发明采用了丙烯酸类强碱性阴离子交换树脂,树脂再生比较简单。
具体实施方式
下面结合实施例,更具体地说明本发明的内容。应当理解,本发明的实施并不局限于下面的实施例,对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中,若非特指,所有的份、百分比均为重量单位,所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法,如无特别说明,均为本领域的常规方法。
试剂和原料说明:
肠衣专用盐,江苏井神盐业生产,
树脂活化处理:
将新的罗门哈斯FPA98型树脂(市售进口树脂,经销商是北京博赛斯生物技术有限公司)用50℃温水浸泡20个小时后用清水冲洗干净并沥干,再放入浓度为10wt%的NaOH溶液(按1kg树脂加入到1L的NaOH溶液中的量)中搅拌1个小时,最后用清水冲洗至洗液pH值为中性。
研究表明,树脂活化处理中采用的温水其温度在55±5℃之间,浸泡时间控制在20±4个小时之间,对树脂活化处理的效果是等同的,此处不再一一赘述。
实施例1
本实施的肝素钠的生产工艺如下:
(1)肠皮预处理工序生产过程:
取去除粘膜的猪小肠肠皮,加水后粉碎制成糊状物,然后加入肠皮1倍重量的肠衣专用盐进行腌渍处理,腌渍一天时间后得到肠皮料浆,
(2)吸附工序生产过程:
肠皮料浆进入反应罐前用60目的树脂袋过滤,然后用水稀释至盐度约为4度,并用片碱调整pH值至中性,然后按每1000L肠皮料浆加入4kg树脂的量,加入罗门哈斯FPA98型树脂,进行搅拌吸附6个小时后,收集树脂,
(3)洗涤、洗脱工序生产过程:
把收集好的树脂用自来水反复冲洗,然后漂洗到pH值7左右。沥干。然后把树脂放入洗脱桶中,按树脂与氯化钠水溶液的量约为1kg:2L的比例加入盐度为4±1°氯化钠水溶液,打开搅拌机进行洗涤。搅拌1个小时后,停止搅拌机,排干洗涤液。
洗脱根据工艺要求进行两次洗脱,第一次按树脂与氯化钠溶液的量约为1kg:1.2L的比例加入盐度为21±1°氯化钠水溶液,打开搅拌机,搅拌3个小时进行洗脱,抽出洗脱液。第二次按树脂与氯化钠溶液的量约为1kg:1L的比例加入盐度为21±1°氯化钠水溶液,搅拌3个小时进行洗脱,抽出洗脱液。合并第一次和第二次的洗脱液,并将洗脱液送至沉淀间。
树脂使用3次后,做再生处理:用浓度为10wt%的NaOH溶液(按1kg树脂加入到1L的NaOH溶液中的量)浸泡并搅拌1个小时,然后清水冲洗至洗液pH值为中性,沥干,再生处理后的树脂可以暂时浸泡在盐度为5°的氯化钠盐水中备用。
(4)沉淀工序生产过程:
将洗脱液移入沉淀车间。按600L沉淀桶小于240Kg洗脱液;150L沉淀桶小于60Kg洗脱液,将洗脱液分成若干桶,待沉淀。在洗脱液中边搅拌边加入酒精度约为90度的酒精,酒精用量为洗脱液的1.5倍左右,以实测混合液的酒精度为55±5度为准。然后将得到的混合液静置沉淀15个小时。接着抽出(或吸出)上清液,取出桶底部的沉淀物(即肝素钠湿品),再加入酒精度为90度的新酒精脱水约一小时, 滤干后送入干燥室。
(5)干燥工序生产过程:
将滤干的肝素钠均匀分摊到不锈钢盘中,送入烘箱内,烘箱内温度控制在约45℃。待肝素烘干后取样化验,称重,用塑料袋包装好,并封好封口,填好标签,送入保管室。
按本实施例的方法生产一亿国际单位肝素钠需要去除粘膜后的猪小肠肠皮约13000根。经检测,得到的肝素钠产品效价>120/mg。
实施例2
本实施的肝素钠的生产工艺如下:
(1)肠皮预处理工序生产过程:
取去除粘膜的猪小肠肠皮,加水后粉碎制成糊状物,然后加入肠皮1倍重量的肠衣专用盐进行腌渍处理,腌渍一天时间后得到肠皮料浆,
(2)吸附工序生产过程:
肠皮料浆进入反应罐前用80目的树脂袋过滤,然后用水稀释至盐度约为5度,并用片碱调整pH值至中性,按每1000L肠皮料浆加入4.5kg树脂的量,加入罗门哈斯FPA98型树脂,进行搅拌吸附6个小时后,收集树脂,
(3)洗涤、洗脱工序生产过程:
把收集好的树脂用自来水反复冲洗,然后漂洗到pH值7左右。沥干。然后把树脂放入洗脱桶中,按树脂与氯化钠水溶液的量约为1kg:1.5L的比例加入盐度为4±1°氯化钠水溶液,打开搅拌机进行洗涤。搅拌1.5个小时后,停止搅拌机,排干洗涤液。
洗脱根据工艺要求进行两次洗脱,第一次按树脂与氯化钠溶液的量约为1kg:1.5L的比例加入盐度为21±1°氯化钠水溶液,打开搅拌机,搅拌3个小时进行洗脱,抽出洗脱液。第二次按树脂与氯化钠溶液的量约为1kg:1.1L的比例加入盐度为21±1°氯化钠水溶液,搅拌3个小时进行洗脱,抽出洗脱液。合并第一次和第二次的洗脱液,并将洗脱液送至沉淀间。
树脂使用3次后,做再生处理:用浓度为10wt%的NaOH溶液(按1kg树脂加入到1L的NaOH溶液中的量)浸泡并搅拌1个小时,然后清水冲洗至洗液pH值为中性,沥干,再生处理后的树脂可以暂时浸泡在盐度为5°的氯化钠盐水中备用。
(4)沉淀工序生产过程:
将洗脱液移入沉淀车间。按600L沉淀桶小于240Kg洗脱液;150L沉淀桶小于60Kg洗脱液,将洗脱液分成若干桶,待沉淀。在洗脱液中边搅拌边加入酒精度约为80度的酒精,酒精用量为洗脱液的1.5倍左右,以实测混合液的酒精度为55±5为准。然后将得到的混合液静置沉淀18个小时。接着抽出(或吸出)上清液,取出桶底部的沉淀物(即肝素钠湿品),再加入酒精度为90度的新酒精脱水约一小时, 滤干后送入干燥室。
(5)干燥工序生产过程:
将滤干的肝素钠均匀分摊到不锈钢盘中,送入烘箱内,烘箱内温度控制在约60℃。待肝素烘干后取样化验,称重,用塑料袋包装好,并封好封口,填好标签,送入保管室。
按本实施例的方法生产一亿国际单位肝素钠需要去除粘膜后的猪小肠肠皮约12000根。经检测,得到的肝素钠产品效价>120/mg。
实施例3
本实施的肝素钠的生产工艺如下:
(1)肠皮预处理工序生产过程:
取去除粘膜的猪小肠肠皮,加水后粉碎制成糊状物,然后加入肠皮1倍重量的肠衣专用盐进行腌渍处理,腌渍一天时间后得到肠皮料浆,
(2)吸附工序生产过程:
肠皮料浆进入反应罐前用60目的树脂袋过滤,然后用水稀释至盐度约为5度,并用片碱调整pH值至中性,按每1000L肠皮料浆加入4kg树脂的量,加入罗门哈斯FPA98型树脂,进行搅拌吸附8个小时后,收集树脂,
(3)洗涤、洗脱工序生产过程:
把收集好的树脂用自来水反复冲洗,然后漂洗到pH值7左右。沥干。然后把树脂放入洗脱桶中,按按树脂与氯化钠溶液的量约为1kg:2L的比例加入盐度为4±1°氯化钠水溶液,打开搅拌机进行洗涤。搅拌1个小时后,停止搅拌机,排干洗涤液。
洗脱根据工艺要求进行两次洗脱,第一次按按树脂与氯化钠溶液的量约为1kg:1.2L的比例加入盐度为21±1°氯化钠水溶液,打开搅拌机,搅拌3个小时进行洗脱,抽出洗脱液。第二次按按树脂与氯化钠溶液的量约为1kg:0.9L的比例加入盐度为21±1°氯化钠水溶液,搅拌3个小时进行洗脱,抽出洗脱液。合并第一次和第二次的洗脱液,并将洗脱液送至沉淀间。
树脂使用2次后,做再生处理:用浓度为10wt%的NaOH溶液(按1kg树脂加入到1L的NaOH溶液中的量)浸泡并搅拌1个小时,然后清水冲洗至洗液pH值为中性,沥干,再生处理后的树脂可以暂时浸泡在盐度为5°的氯化钠盐水中备用。
(4)沉淀工序生产过程:
将洗脱液移入沉淀车间。按600L沉淀桶小于240Kg洗脱液;150L沉淀桶小于60Kg洗脱液,将洗脱液分成若干桶,待沉淀。在洗脱液中边搅拌边加入酒精度约为85度的酒精,酒精用量为洗脱液的1.5倍左右,以实测混合液的酒精度为55±5为准。然后将得到的混合液静置沉淀15个小时。接着抽出(或吸出)上清液,取出桶底部的沉淀物(即肝素钠湿品),再加入酒精度为90度的新酒精脱水约一小时, 滤干后送入干燥室。
(5)干燥工序生产过程:
将滤干的肝素钠均匀分摊到不锈钢盘中,送入烘箱内,烘箱内温度控制在约70℃。待肝素烘干后取样化验,称重,用塑料袋包装好,并封好封口,填好标签,送入保管室。
按本实施例的方法生产一亿国际单位肝素钠需要去除粘膜后的猪小肠肠皮约14500根。经检测,得到的肝素钠产品效价>120/mg。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举,应当理解,对于本领域一个熟练的技术人员来说,对上述实施例作出修改或变通或者采用等同的替代方案是显然的,都不能脱离本发明精神的实质,本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解,并不能构成对本发明的限制。
Claims (6)
1. 一种肝素钠的生产工艺,包括如下工序:
(1)肠皮预处理:
将去除粘膜的猪小肠肠皮粉碎至糊状物,然后加入肠衣专用盐进行腌渍处理,得到肠皮料浆,
(2)吸附:
步骤(1)得到的肠皮料浆进入反应罐前用60-80目的树脂袋过滤,然后用水稀释至盐度为4-5度,并用片碱调整pH值至中性,然后按每1000L肠皮料浆加入至少4kg树脂的量,加入罗门哈斯FPA98型树脂,进行搅拌吸附6-8个小时后,收集树脂,
(3)洗涤:
步骤(2)收集到的树脂用水洗涤至pH值为中性,滤干,再将树脂放入盐度为4±1度的氯化钠水溶液中,搅拌至少1个小时进行洗涤,其中,树脂:氯化钠水溶液=1:1.5-2(w/v),洗涤结束进入下一步,
(4)洗脱:
洗涤处理后的树脂进行两次洗脱,其中,第一次洗脱为:按树脂:氯化钠水溶液=1:1.2-1.5(w/v)的比例将树脂加入到盐度为21±1°的氯化钠水溶液中,搅拌至少3个小时作洗脱处理,收集洗脱液;第二次洗脱为:按树脂:氯化钠水溶液=1:0.9-1.1(w/v)的比例将树脂加入到盐度为21±1°的氯化钠水溶液中,搅拌3个小时以上作二次洗脱处理,收集洗脱液,合并两次收集的洗脱液进入下一步,
(5)沉淀:
搅拌条件下在步骤(4)收集的洗脱液中加入酒精度为85±5°的酒精,酒精用量以实测混合液的酒精度为55±5度为准,得到的混合液静置沉淀,收集沉淀物,
(6)干燥:
步骤(5)得到的沉淀物加入酒精度90°以上的酒精进行脱水,滤干后做烘干处理既得肝素钠产品。
2. 根据权利要求1所述的肝素钠的生产工艺,其特征在于,所述的步骤(1)肠皮预处理中:肠衣专用盐的用量为肠皮重量的1倍以上;腌渍时间为一天以上。
3. 根据权利要求1所述的肝素钠的生产工艺,其特征在于,所述的步骤(2)吸附中:树脂活化处理后再使用,活化处理为:树脂用55±5℃的温水浸泡20±4个小时以上后用清水冲洗干净并沥干,再放入浓度为10wt%的NaOH溶液中搅拌1个小时以上,最后用清水冲洗至洗液pH值为中性,其中,树脂:NaOH溶液=1:1(w/v)。
4. 根据权利要求1所述的肝素钠的生产工艺,其特征在于,所述的步骤(2)吸附中:树脂吸附使用2-3次后需做再生处理,再生处理为:用浓度为10wt%的NaOH溶液浸泡并搅拌1个小时以上,然后清水冲洗至洗液pH值为中性,沥干备用,其中,树脂:NaOH溶液=1:1(w/v)。
5. 根据权利要求1所述的肝素钠的生产工艺,其特征在于,所述的步骤(5)沉淀中:得到的混合液静置沉淀15个小时以上。
6. 根据权利要求1所述的肝素钠的生产工艺,其特征在于,所述的步骤(6)干燥中:脱水进行1个小时以上;烘干处理的温度为45-70℃。
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