CN101879274B - 包含红参皂苷提取物和麦冬皂苷提取物的药物组合物、其制备方法和用途 - Google Patents
包含红参皂苷提取物和麦冬皂苷提取物的药物组合物、其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及一种包含麦冬皂苷提取物和红参皂苷提取物的药物组合物、其制备方法及用途。本发明的药物组合物中麦冬总皂苷与红参总皂苷的重量份数比为1∶2～8。本发明的制备方法能耗和成本较低，生产的产品和制剂稳定性好，为广大患者提供了一种质量更稳定、更安全、更有效且更廉价的红参提取物和麦冬提取物药物组合物制剂。本发明的药物组合物可用于制备预防和/或治疗心脑血管疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种包含红参皂苷提取物和麦冬皂苷提取物的药物组合物、其制备方法和用途。
背景技术
目前，包含红参和麦冬的药物组合物制剂已经广泛地应用于临床，例如参麦注射剂，但是在实践中发现，已经上市的药物组合物制剂随着贮藏时间的延长，部分成品会有沉淀析出，从而导致了可见异物、不溶性微粒不符合药典的规定，这不但影响了药品的质量，而且也给临床应用带来了巨大的危险性。中国发明专利申请“99115060.0”公开了一种注射用参麦无菌粉末及其制备方法，中国发明专利申请“98112180.2”公开了一种参麦等渗注射液的制备方法，然而，以上两份申请并未明确红参提取物及麦冬提取物中所含皂苷的比例，其他现有技术也均未明确红参提取物及麦冬提取物中所含皂苷的比例。本申请人通过研究发现，红参及麦冬药物组合物的主要有效成分为人参皂苷和麦冬皂苷，人参皂苷、麦冬皂苷的含量以及人参皂苷与麦冬皂苷的比例直接影响红参及麦冬药物组合物在心脑血管疾病中的应用效果及最终产品质量。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明人经反复试验验证，摸索出一种制备包含红参皂苷提取物和麦冬皂苷提取物的药物组合物，特别是注射用药物组合物的方法，该方法能耗和成本较低，生产的产品和制剂稳定性好，从而为广大患者提供了一种质量更稳定、更安全、更有效且更廉价的红参提取物和麦冬提取物药物组合物制剂。
因此，本发明的一个目的在于，提供一种包含红参皂苷提取物和麦冬皂苷提取物的药物组合物。本发明的另一个目的在于，提供上述药物组合物的制备方法。本发明的又一个目的在于，提供上述药物组合物的用途。
本发明的上述目的通过以下实施方案来实现：
一种包含麦冬皂苷提取物和红参皂苷提取物的药物组合物，其中麦冬总皂苷与红参总皂苷的重量份数比为1∶2～8，优选为1∶2。
上述药物组合物中，所述红参皂苷提取物的主要成分可以是人参皂苷Re、Ro、Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2、Rg3、Rh2、Rs1、Rs2、Rs3和Rs4的混合物。
上述药物组合物中，所述麦冬皂苷提取物的主要成分可以是麦冬皂苷A、B、B’、C、C’、D和D’的混合物。
上述药物组合物中，所述药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
上述药物组合物中，所述药物组合物可以为片剂、分散片、咀嚼片、胶囊(例如软胶囊或微囊)、滴丸、颗粒、干混悬剂、丸剂(例如微丸或浓缩丸)、口服液体制剂、糖浆剂、合剂、散剂、注射液、粉针剂、大输液或栓剂，优选为注射液。
本发明还提供一种上述药物组合物的制备方法，该制备方法包括：
(1)将麦冬皂苷提取物与红参皂苷提取物按照麦冬总皂苷与红参总皂苷重量份数比为1∶2～8，优选为1∶2混合、溶解后，加入活性炭，在5-20℃下过滤；
(2)将步骤(1)获得的滤液通过0.22～0.45μm，优选为0.22μm的滤膜除菌，即得。
优选地，所述制备方法还包括在加入活性炭之后，将pH值调节至4.5～7.5的步骤。
优选地，所述红参皂苷提取物的制备方法包括如下步骤：
(1)取红参粉碎成1cm大小的红参块，用5-10倍量75-95％(体积)药用乙醇在80-90℃下煎煮3次，每次1-2小时，合并提取液；
(2)将步骤(1)得到的提取液用盐酸调节pH值至1.0～4.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀；
(3)将步骤(2)得到的滤液用氢氧化钠调节pH值至9.0～12.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀；
(4)将步骤(3)得到的滤液用盐酸调节pH值至7.0，在20-40℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在20-40℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解步骤(4)得到的浓稠膏，调节pH值至7.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀，得到红参提取液；
(6)将步骤(5)得到的红参提取液分别通过10万，1万，5000，2000，优选为10万，1万，5000道尔顿的超滤膜，即得。
优选地，所述麦冬皂苷提取物的制备方法包括如下步骤：
(1)取麦冬粉碎成1cm大小的红参块，用5-10倍量75-95％(体积)药用乙醇80-90℃煎煮3次，每次1-2小时，合并提取液；
(2)将步骤(1)得到的提取液用盐酸调节pH值至1.0～4.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀；
(3)将步骤(2)得到的滤液用氢氧化钠调节pH值至9.0～12.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀；
(4)将步骤(3)得到的滤液用盐酸调节pH值至7.0，在20-40℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在20-40℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解步骤(4)得到的浓稠膏，调节pH值至7.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀，得到麦冬提取液；
(6)将步骤(5)得到的麦冬提取液分别通过10万，1万，5000，2000，优选为10万，1万，5000道尔顿的超滤膜，即得。
本发明还提供上述药物组合物用于制备预防和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
以下将对本发明的制备方法进行详细的描述。
本发明提供一种包含红参皂苷提取物和麦冬皂苷提取物的药物组合物，所述药物组合物由五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的栽培品(习称“圆参”)经蒸制后的干燥根及百合科植物麦冬Ophiopogonjaponicus(Thunb.)Ker-Gawl.的干燥块根中提取而成，其中麦冬总皂苷与红参总皂苷重量份数比为1∶2～8，优选为1∶2。该药物组合物的制备方法具体包括如下步骤：
一、红参皂苷提取物的制备
(1)取红参粉碎成1cm大小的红参块，用5-10倍量75-95％(体积)药用乙醇80-90℃煎煮3次，每次1-2小时，合并提取液；
(2)将合并后的提取液用盐酸(例如2mol/L的盐酸)调节pH值至1.0～4.0，在温度-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀；
在该步骤中，如果将调节pH值后的滤液在低于-10℃下保存，会出现复溶时杂质过多的现象，而在高于0℃下保存，会出现pH值降低现象，因此本申请将调节pH值后的滤液置于-10～0℃下保存，这既可以使滤液中的杂质沉淀，同时又不会破坏滤液中药物的有效物质；
(3)将滤液用氢氧化钠调节pH值至9.0～12.0，在温度-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀；
该步骤目的在于，在上述步骤(2)的基础上进一步去除滤液中的杂质；
(4)将滤液用盐酸(例如2mol/L的盐酸)调节pH值至7.0，在20-40℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在20-40℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解浓稠膏，调节pH至7.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀，得红参提取液；
在该步骤中，调节pH值至中性是为了便于满足注射用的药物组合物的pH值要求；
(6)将红参提取液分别通过10万、1万、5000、2000道尔顿的超滤膜，即得红参皂苷提取物；
在该步骤中，超滤优选采用10万、1万和5000道尔顿的超滤膜，将红参提取液分别用分子量为10万、1万、5000道尔顿的超滤膜超滤，收集了分子量小于5000道尔顿的超滤液，经过药效学试验证明了此分子量范围的超滤液与其他分子量范围的溶液相比疗效更好，同时不会影响产品的稳定性。
二、麦冬皂苷提取物的制备
本发明的麦冬皂苷提取物的制备与红参皂苷提取物的制备相似，具体步骤如下：
(1)取麦冬粉碎成1cm大小的红参块，用5-10倍量75-95％(体积)药用乙醇80-90℃煎煮3次，每次1-2小时，合并提取液；
(2)将合并后的提取液用盐酸(例如2mol/L)调节pH值至1.0～4.0，在温度-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀；
在该步骤中，如果将调节pH值后的滤液在低于-10℃下保存，会出现复溶时杂质过多的现象，而在高于0℃下保存，会出现pH值降低现象，因此本申请将调节pH值后的滤液置于-10～0℃下保存，这既可以使滤液中的杂质沉淀，同时又不会破坏滤液中药物的有效物质；
(3)将滤液用氢氧化钠调节pH值至9.0～12.0，在温度-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀；
该步骤目的在于，在上述步骤(2)的基础上进一步去除滤液中的杂质；
(4)将滤液用盐酸(例如2mol/L)调节pH值至7.0，在20-40℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在20-40℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解浓稠膏，调节pH至7.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀，得麦冬提取液；
在该步骤中，调节pH值至中性是为了便于满足注射用的药物组合物的pH值要求；
(6)将麦冬提取液分别通过10万，1万，5000，2000道尔顿的超滤膜，即得麦冬皂苷提取物；
在该步骤中，超滤优选采用10万、1万和5000道尔顿的超滤膜，将麦冬提取液分别用分子量为10万、1万、5000道尔顿的超滤膜超滤，收集了分子量小于5000道尔顿的超滤液，经过药效学试验证明了此分子量范围的超滤液与其他分子量范围的溶液相比疗效更好，同时不会影响产品的稳定性。
三、本发明的药物组合物的制备
(1)取上述制备的麦冬皂苷提取物(麦冬超滤液)及红参皂苷提取物(红参超滤液)，按照麦冬总皂苷与红参总皂苷重量份数比为1∶2～8的比例混合溶解后，按照合并滤液体积的比例加入医学活性炭，5-20℃过滤；优选地，麦冬总皂苷与红参总皂苷重量份数比为1∶2；优选地，在加入医学活性炭后，可以调节pH值至4.5～7.5；
(2)向滤液中加入适量注射用水后通过0.22～0.45μm滤膜除菌，即得本发明的药物组合物。
根据本发明的一个实施方案，本发明的药物组合物的制备方法如下：
(1)取麦冬皂苷提取物及红参皂苷提取物，按照麦冬总皂苷与红参总皂苷重量份数比为1∶2～8的比例混合溶解后，按照合并滤液体积的比例加入医学活性炭，5-20℃过滤；
(2)向滤液中加入适量注射用水后通过0.22～0.45μm滤膜除菌，分装，灭菌，制备成注射液、大输液；
该制备方法中还可以包括向经微孔膜过滤的滤液中加入药学上可接受的载体和/或赋形剂，例如氯化钠和/或葡萄糖。
根据本发明的另一个实施方案，本发明的药物组合物的制备方法如下：
(1)取麦冬皂苷提取物及红参皂苷提取物，按照麦冬总皂苷与红参总皂苷重量份数比为1∶2～8的比例混合溶解后，按照合并滤液体积的比例加入医学活性炭，5-20℃过滤；
(2)向滤液中加入适量注射用水后通过0.22～0.45μm滤膜除菌，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂；
该制备方法还可以包括将经微孔膜过滤的滤液真空干燥；
该制备方法还可以包括向经微孔膜过滤的滤液中加入药学上可接受的冻干载体，例如一种或几种选自甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖、聚乙二醇和乳糖的冻干载体；并在-50～0℃下冻干；
该制备方法还可以包括将混合液喷雾干燥制成粉末，加入医学上可接受的赋形剂制备成各种口服及外用制剂。
根据本发明的又一个实施方案，本发明的药物组合物的制备方法如下：
(1)取麦冬皂苷提取物及红参皂苷提取物，按照麦冬总皂苷与红参总皂苷重量份数比为1∶2～8的比例混合溶解后，按照合并滤液体积的比例加入医学活性炭，5-20℃过滤；
(2)向滤液中加入适量注射用水后通过0.22～0.45μm滤膜除菌，喷雾干燥，制得粉末，加上医学上可接受的赋形剂制备成片剂、分散片剂、咀嚼片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、滴丸剂、颗粒剂、干混悬剂、丸剂、微丸、浓缩丸剂、口服液体制剂、糖浆剂、合剂、散剂、栓剂。
该制备方法还可以包括将混合液喷雾干燥制成粉末，加入医学上可接受的赋形剂制备成各种口服及外用制剂。
本发明的技术方案至少具有以下有益效果：
本发明在制备红参皂苷提取物及麦冬皂苷提取物时，将提取液调节pH值后的滤液置于-10～0℃下保存，这样既可以使滤液中的杂质沉淀，同时又不会破坏滤液中药物的有效物质，提高了提取液的纯度。
本发明在制备红参皂苷提取物及麦冬皂苷提取物时，将滤液在碱性条件下提取分离，能有效去除滤液中的杂质，进一步提高取物纯度。
本发明在制备红参皂苷提取物及麦冬皂苷提取物时，提取液采用超滤方法(例如，将麦冬/红参提取液分别通过10万，1万，5000道尔顿的超滤膜)，收集分子量小于5000道尔顿的超滤液，经过药效学试验证明了此分子量范围的超滤液与其他分子量范围的溶液相比疗效更好，同时不会影响产品的稳定性。
在制备本发明的药物组合物时，麦冬总皂苷与红参总皂苷重量份数比优选为1∶2，与其他配比相比稳定性更好、疗效更佳。
在制备本发明的药物组合物时，采用微孔膜过滤，微孔膜的孔径可以为0.22～0.45μm，优选为0.22μm，此步骤能够有效去除细菌，保证药品的质量。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是示例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
一、红参皂苷提取物的制备
(1)取红参粉碎成1cm大小的红参块，用5倍量75％(体积)药用乙醇80℃煎煮3次，每次1小时，合并提取液；
(2)将合并后的提取液用2mol/L的盐酸调节pH值至1.0，在-10℃下静置12小时，离心，滤去沉淀；
(3)将滤液用氢氧化钠调节pH值至9.00，在-10℃下静置12小时，离心，滤去沉淀；
(4)将滤液用2mol/L的盐酸调节pH值至7.0，20℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在20℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解浓稠膏，调节pH至7.0，在-10℃下静置12小时，离心，滤去沉淀，得红参提取液；
(6)将红参提取液分别通过10万、1万、5000、2000道尔顿的超滤膜，浓缩超滤液，测定皂苷含量，冷冻保存。
二、麦冬皂苷提取物的制备
(1)取麦冬粉碎成1cm大小的红参块，用5倍量75％(体积)药用乙醇80℃煎煮3次，每次1小时，合并提取液；
(2)将合并后的提取液用2mol/L的盐酸调节pH值至1.0，在-10℃下静置12小时，离心，滤去沉淀；
(3)将滤液用氢氧化钠调节pH值至9.0，在-10℃下静置12小时，离心，滤去沉淀；
(4)将滤液用2mol/L的盐酸调节pH值至7.0，20℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在20℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解浓稠膏，调节pH值至7.0，在-10℃下静置12小时，离心，滤去沉淀，得麦冬提取液；
(6)将麦冬提取液分别通过10万、1万、5000、2000道尔顿的超滤膜，浓缩超滤液，测定皂苷含量，冷冻保存。
三、药物组合物的制备
(1)取麦冬皂苷提取物(麦冬超滤液)及红参皂苷提取物(红参超滤液)，按照皂苷1∶2的比例混合溶解后，按照合并滤液体积的比例加入医学活性炭，10℃过滤；
(2)向滤液中加入适量注射用水后通过0.22μm滤膜除菌，分装，灭菌，制备成注射液或加入葡萄糖或氯化钠制备成大输液。
实施例2
一、红参皂苷提取物的制备
(1)取红参粉碎成1cm大小的红参块，用10倍量95％(体积)药用乙醇90℃煎煮3次，每次2小时，合并提取液；
(2)将合并后的提取液用2mol/L的盐酸调节pH值至4.0，在0℃下静置24小时，离心，滤去沉淀；
(3)将滤液用氢氧化钠调节pH值至12.0，在0℃下静置24小时，离心，滤去沉淀；
(4)将滤液用2mol/L的盐酸调节pH值至7.0，40℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在40℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解浓稠膏，调节pH至7.0，在0℃下静置24小时，离心，滤去沉淀，得红参提取液；
(6)将红参提取液分别通过10万、1万、5000、2000道尔顿的超滤膜，浓缩超滤液，测定皂苷含量，冷冻保存。
二、麦冬皂苷提取物的制备
(1)取麦冬粉碎成1cm大小的红参块，用10倍量95％(体积)药用乙醇90℃煎煮3次，每次2小时，合并提取液；
(2)将合并后的提取液用2mol/L的盐酸调节pH值至4.0，在0℃下静置24小时，离心，滤去沉淀；
(3)将滤液用氢氧化钠调节pH值至12.0，在0℃下静置24小时，离心，滤去沉淀；
(4)将滤液用2mol/L的盐酸调节pH值至7.0，40℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在40℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解浓稠膏，调节pH值至7.0，在0℃下静置24小时，离心，滤去沉淀，得麦冬提取液；
(6)将麦冬提取液分别通过10万、1万、5000、2000道尔顿的超滤膜，浓缩超滤液，测定皂苷含量，冷冻保存。
三、药物组合物的制备
(1)取麦冬超滤液及红参超滤液，按照皂苷1∶4的比例混合溶解后，按照合并滤液体积的比例加入医学活性炭，20℃过滤；。
(2)向滤液中加入适量注射用水后通过0.45μm滤膜除菌，无菌粉装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂。
实施例3
一、红参提取液的制备
(1)取红参粉碎成1cm大小的红参块，用7倍量80％(体积)药用乙醇85℃煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液；
(2)将合并后的提取液用2mol/L盐酸调节pH值至2.5，静置于-5℃下16小时，离心，滤去沉淀；
(3)将滤液用氢氧化钠调pH值至10.5，静置于-7℃下15小时，离心，滤去沉淀；
(4)将滤液用2mol/L盐酸调pH值至7.0，30℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在30℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解浓稠膏，调节pH值至7.0，静置于-7℃下15小时，离心，滤去沉淀，得红参提取液；
(6)将红参提取液分别通过10万、1万、5000、2000道尔顿的超滤膜，浓缩超滤液，测定皂苷含量，冷冻保存。
二、麦冬提取物的制备
(1)取麦冬粉碎成1cm大小的红参块，用7倍量80％药用乙醇85℃煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液；
(2)将合并后的提取液用2mol/L盐酸调节pH值至2.5，静置于-5℃下16小时，离心，滤去沉淀；
(3)将滤液用氢氧化钠调pH值至10.5，静置于-5℃下15小时，离心，滤去沉淀；
(4)将滤液用2mol/L盐酸调pH值至7.0，30℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在30℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解浓稠膏，调节pH值至7.0，静置于-5℃下15小时，离心，滤去沉淀，得麦冬提取液；
(6)将麦冬提取液分别通过10万，1万，5000，2000道尔顿的超滤膜，浓缩超滤液，测定皂苷含量，冷冻保存。
三、药物组合物的制备
(1)取麦冬超滤液及红参超滤液，按照皂苷1∶8的比例混合溶解后，按照合并滤液体积的比例加入医学活性炭，5℃过滤；
(2)向滤液中加入适量注射用水后通过0.22μm滤膜除菌，喷雾干燥，制得粉末，加上医学上可接受的赋形剂制备成片剂、分散片剂、咀嚼片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、滴丸剂、颗粒剂、干混悬剂、丸剂、微丸、浓缩丸剂、口服液体制剂、糖浆剂、合剂、散剂、栓剂。
实施例4稳定性试验
为了考查本发明方法所制备的包含红参皂苷提取物和麦冬皂苷提取物的药物组合物的质量稳定性，分别将本发明的注射液和粉针剂两种剂型的药物组合物样品按长期试验条件放置并与现有技术方法制备的制剂进行对比。
1.实验药品
本发明的注射液：由实施例1制备；
本发明的粉针剂：由实施例2制备；
对比制剂：制备方法如下：
一、红参皂苷提取物的制备
(1)取红参粉碎成1cm大小的红参块，用5倍量75％(体积)药用乙醇80℃煎煮3次，每次1小时，合并提取液；
(2)将合并后的提取液用2mol/L的盐酸调节pH值至1.0，在-10℃下静置12小时，离心，滤去沉淀；
(3)将滤液用氢氧化钠调节pH值至9.00，在-10℃下静置12小时，离心，滤去沉淀；
(4)将滤液用2mol/L的盐酸调节pH值至7.0，20℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在20℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解浓稠膏，调节pH至7.0，在-10℃下静置12小时，离心，滤去沉淀，得红参提取液；
(6)将红参提取液分别通过10万、1万、5000、2000道尔顿的超滤膜，浓缩超滤液，测定皂苷含量，冷冻保存。
二、麦冬皂苷提取物的制备
(1)取麦冬粉碎成1cm大小的红参块，用5倍量75％(体积)药用乙醇80℃煎煮3次，每次1小时，合并提取液；
(2)将合并后的提取液用2mol/L的盐酸调节pH值至1.0，在-10℃下静置12小时，离心，滤去沉淀；
(3)将滤液用氢氧化钠调节pH值至9.0，在-10℃下静置12小时，离心，滤去沉淀；
(4)将滤液用2mol/L的盐酸调节pH值至7.0，20℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在20℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解浓稠膏，调节pH值至7.0，在-10℃下静置12小时，离心，滤去沉淀，得麦冬提取液；
(6)将麦冬提取液分别通过10万、1万、5000、2000道尔顿的超滤膜，浓缩超滤液，测定皂苷含量，冷冻保存。
三、药物组合物的制备
(1)取麦冬皂苷提取物(麦冬超滤液)及红参皂苷提取物(红参超滤液)，按照皂苷1∶1的比例混合溶解后，按照合并滤液体积的比例加入医学活性炭，10℃过滤；
(2)向滤液中加入适量注射用水后通过0.22μm滤膜除菌，分装，灭菌，制备成注射液。
2.实验条件
温度是25℃，按照《中国药典》2005年版二部附录相关检验要求，考察48个月内样品中的可见异物和不溶性微粒的稳定性情况。
《中国药典》2005年版二部附录不溶性微粒检查法规定：标示装量为100ml以下的静脉注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，每个供试品容器中含有10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm以上的微粒不得过600粒；可见异物检查法规定：取供试品，应不得检出可见异物。
3.实验结果
具体结果如下：
表1本发明的注射液稳定性考察结果
表2本发明的粉针剂稳定性考察结果
表3对比制剂稳定性考察结果
结果：本发明样品按照加速试验条件放置48个月，样品的可见异物和不溶性微粒检查均符合药典的规定且稳定性良好。对比制剂在24个月内样品的可见异物和不溶性微粒检查均符合药典的规定，但已经接近规定上限，36个月时已经超过药典规定。以上实验证明本发明产品选用了特定的比例的麦冬总皂苷和红参总皂苷，比对比制剂(麦冬总皂苷与红参总皂苷的重量份数比为1∶1)稳定，发明工艺可以有效控制产品的质量。
实施例5本发明药物组合物的药效学试验
为了考查本发明方法所制备的包含红参皂苷提取物和麦冬皂苷提取物的药物组合物是否安全、有效，我们对本发明的注射液进行了以下药效学试验：
试验目的：观察本发明的注射液(以下简称参麦)及现有制剂(为参麦注射液，以下简称对照药)对脑缺血再灌注肺损伤大鼠血浆内皮素(ET-1)水平的影响。
1材料与方法
1.1材料
(1)动物：健康Wistar大鼠40只，雌雄备半，体重250～310g，由哈尔滨医科大学动物中心提供；
(2)试剂：本发明的注射液由实施例1制备，对照药由大理药业股份有限公司生产；ET-1试剂盒由北京普尔伟业生物科技有限公司生产。
1.2分组与造模
(1)分组：动物随机分成正常组(空白组)、缺血再灌注组(模型组)、参麦+缺血再灌注组(治疗组)、对照药+缺血再灌注组(对照组)，每组10只。治疗组与对照组于手术前7-13分钟分别每只腹腔注射参麦注射液3ml/kg或对照药1.2ml/kg，手术后即刻腹腔注射药物1次，模型组动物在同时段给与生理盐水3ml/kg腹腔注射。
(2)模型制备：模型组、治疗组和对照组实验动物用10％水合氯醛腹腔注射麻醉(0.375g/100g)后，仰卧固定于手术台上，采用颈正中切口，分离肌肉暴露双侧颈总动脉，采用无创伤性小动脉夹夹闭双侧颈总动脉，造成脑部缺血，2h后松开动脉夹，开放双侧颈动脉4h。空白组麻醉后仅作动脉分离。
1.3标本采集与检测
全部动物于实验6h末，打开胸腔，直视下从左心室抽血作pH值、动脉血氧分压和动脉血二氧化碳分压测定，剩余血标本注人有抗凝剂的试管中低温离心(4℃，3000rpm)，取上清液约1ml，于70℃冰箱保存；并迅速取右肺下叶，生理盐水冲洗后放入10％中性甲醛固定液中。脑标本只取空白组及模型组脑缺血模型制作情况。脑标本取后以10％中性甲醛固定。
以放射免疫法测定各组动物血浆ET-1含量，测定仪器为江苏省医疗电子研究所提供的GMJ型全自动放射免疫计数器。
1.4统计学处理应用SPSS10.0统计软件，计量资料以(±s)表示，采用单因素方差分析。
2结果
2.1各组大鼠脑组织的形态学改变(光镜)
空白组：脑组织细胞排列规整；大脑脑膜、皮脂、神经元、小脑分子层、浦肯野细胞、颗粒层、脉络膜未见出血、变性、炎症。模型组：大脑皮质多处软化灶及坏死性缺损，周围炎细胞浸润，纤维组织增生，较多的神经元肿胀、红紫及出血灶(小)，与空白组比较变化明显。
2.2各组大鼠肺组织的形态学改变
空白组：大、中、小支气管上皮清晰、排列规则，支气管动脉未见增生变性(空泡变性)，在肺泡壁见少量小的炎性灶。模型组：部分大、中、小支气管上皮增生脱落，周围慢性炎细胞浸润，个别肺组织内大的炎性灶并小的坏死性炎症形成，部分支气管动脉增生显著，空泡变性，肺泡壁内见较多散在、大小不等炎性灶及出血灶。治疗组：部分中、小支气管上皮轻度增生脱落，炎性灶与模型组比较明显减少，支气管动脉病变轻于对照组，个别小支气管轻度增生及出血灶。对照组：部分大、中、小支气管上皮增生脱落，炎性灶与模型组比较减少，支气管动脉病变轻于模型组，个别支气管轻度增生、腔泡变及出血灶。
结果：模型组肺组织出现明显的病理损伤，治疗组与对照组肺损伤均明显改善；模型组PO2(肺部吸氧指数)明显低于空白组，治疗组与对照组PO2均显著高于模型组；模型组ET-1含量明显高于空白组，治疗组、对照组明显低于模型组，治疗组与对照组比较血浆ET-1含量明显降低。
结论：脑缺血再灌注可导致大鼠急性肺损伤，本发明参麦注射液和对照药均能改善肺损伤，可能与改善血管内皮功能有关，并且以本发明参麦注射液作用较佳。
以上参照具体实施方式详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言，应当理解的是，上述具体实施方式不应该被理解为限定本发明的范围。因此，在不脱离本发明精神和范围的情况下可以对本发明的实施方案作出各种改变和改进。
Claims (17)
1.一种由麦冬皂苷提取物和红参皂苷提取物组成的药物组合物，其中麦冬总皂苷与红参总皂苷的重量份数比为1∶2～8。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述麦冬总皂苷与红参总皂苷的重量份数比为1∶2。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述红参皂苷提取物的主要成分是人参皂苷Re、Ro、Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2、Rg3、Rh2、Rs1、Rs2、Rs3和Rs4的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述麦冬皂苷提取物的主要成分是麦冬皂苷A、B、B’、C、C’、D和D’的混合物。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、滴丸、颗粒、干混悬剂、丸剂、口服液体制剂、散剂、注射液、粉针剂、大输液或栓剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射液。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂为分散片或咀嚼片，所述胶囊为软胶囊或微囊，所述丸剂为微丸或浓缩丸，所述口服液体制剂为糖浆剂或合剂。
9.一种权利要求1至8中任一项所述的药物组合物的制备方法，该制备方法包括：
(1)将麦冬皂苷提取物与红参皂苷提取物按照麦冬总皂苷与红参总皂苷重量份数比为1∶2～8混合、溶解后，加入活性炭，在5-20℃下过滤；
(2)将步骤(1)获得的滤液通过0.22～0.45μm的滤膜除菌，即得。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中将麦冬皂苷提取物与红参皂苷提取物按照麦冬总皂苷与红参总皂苷重量份数比为1∶2混合、溶解。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)将步骤(1)获得的滤液通过0.22μm的滤膜除菌。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在步骤(1)中加入活性炭之后，将pH值调节至4.5～7.5的步骤。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述红参皂苷提取物的制备方法包括如下步骤：
(1)取红参粉碎成1cm大小的红参块，用5-10倍量75-95％体积药用乙醇在80-90℃下煎煮3次，每次1-2小时，合并提取液；
(2)将步骤(1)得到的提取液用盐酸调节pH值至1.0～4.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀；
(3)将步骤(2)得到的滤液用氢氧化钠调节pH值至9.0～12.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀；
(4)将步骤(3)得到的滤液用盐酸调节pH值至7.0，在20-40℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在20-40℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解步骤(4)得到的浓稠膏，调节pH值至7.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀，得到红参提取液；
(6)将步骤(5)得到的红参提取液分别通过10万，1万，5000，2000道尔顿的超滤膜，即得。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，在步骤(6)将步骤(5)得到的红参提取液分别通过10万，1万，5000道尔顿的超滤膜。
15.根据权利要求9至12中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述麦冬皂苷提取物的制备方法包括如下步骤：
(1)取麦冬粉碎成1cm大小的红参块，用5-10倍量75-95％体积药用乙醇80-90℃煎煮3次，每次1-2小时，合并提取液；
(2)将步骤(1)得到的提取液用盐酸调节pH值至1.0～4.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀；
(3)将步骤(2)得到的滤液用氢氧化钠调节pH值至9.0～12.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀；
(4)将步骤(3)得到的滤液用盐酸调节pH值至7.0，在20-40℃减压浓缩至恒重浓稠膏；
(5)在20-40℃下用10倍量的注射用水搅拌溶解步骤(4)得到的浓稠膏，调节pH值至7.0，在-10～0℃下静置12～24小时，离心，滤去沉淀，得到麦冬提取液。
(6)将步骤(5)得到的麦冬提取液分别通过10万，1万，5000，2000道尔顿的超滤膜，即得。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，在(6)将步骤(5)得到的麦冬提取液分别通过10万，1万，5000道尔顿的超滤膜。
17.权利要求1至8中任一项所述的药物组合物用于制备预防和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
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