CN111514212A - 祖师麻抗肝癌活性总黄酮的制备及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及植物医药技术领域,涉及祖师麻活性总黄酮的制备和应用,尤其涉及祖师麻中活性总黄酮的提取方法及所述的总黄酮在制备抗肝癌药物中的应用。本发明通过如下方法制备:将黄瑞香干燥茎皮粉碎,用乙醇回流提取。将提取液减压浓缩,直到浓缩液无明显乙醇味。依次用乙酸乙酯和正丁醇萃取浓缩液并合并萃取物。将合并后的萃取物通过聚酰胺柱色谱、硅胶柱色谱制备得到祖师麻活性总黄酮。本发明还提供了一种药物组合物,该组合物包含所述的祖师麻活性总黄酮。本发明制备的祖师麻活性总黄酮及其药物组合物具有明显的抗肝癌作用,可以用于制备抗肝癌药物。
Description
技术领域
本发明涉及植物医药技术领域,涉及祖师麻活性总黄酮的制备和应用,尤其涉及祖师麻中活性总黄酮的提取方法及所述的总黄酮在制备抗肝癌药物中的应用。
背景技术
黄瑞香(Daphne giraldii Nitsche)为瑞香科(Thymelaeaceae)瑞香属(DaphneL.)植物,其根皮和茎皮可作为祖师麻入药,治疗风寒湿邪侵袭所致的风湿性及类风湿性关节炎等相关症状,疗效显著,为民间传统常用中药。其所含化学成分多样,主要包括香豆素类、黄酮类、二萜类、木脂素类等多种活性成分,现代药理研究表明黄瑞香具有抗炎镇痛、抗肿瘤、抗疟等作用。黄酮类化合物是黄瑞香中一类主要化学成分,多来自于植物的根茎皮,除了简单的黄酮、黄烷及其苷类,还有瑞香属植物中特有的黄烷基结构双黄酮类成分:呋喃双黄酮、黄烷双黄酮和螺双黄酮。
肝癌是病死率最高的恶性肿瘤之一,其中85%以上是肝细胞癌,具有恶性程度高、复发率高、转移率高的特点,严重危害人类健康。我国的人口约占全球人口的1/5,但肝癌的发病率和死亡率都超过了全球一半,严峻的形势给我国的社会和医疗带来了沉重的负担。肝癌的致病原因尚待研究,目前认为肝癌的发生是由病毒性特异因子、免疫机制、环境因素和个体遗传背景相关基因共同作用的结果。研究报道黄瑞香根茎皮的黄酮类成分具有一定的抗肿瘤活性,这为寻找肝癌特效的治疗药物提供途径。
发明内容
本发明的主要目的在于提供祖师麻总黄酮作为制备抗肝癌药物的用途。
本发明的目的之一在于提供一种制备上述祖师麻总黄酮的方法。
为了实现上述发明目的,本发提供祖师麻总黄酮的提取工艺,通过如下方法制备:
将黄瑞香干燥茎皮粉碎,用乙醇回流提取。将提取液减压浓缩,直到浓缩液无明显乙醇味。依次用乙酸乙酯和正丁醇萃取浓缩液并合并萃取物。将合并后的萃取物通过聚酰胺柱色谱、硅胶柱色谱制备得到祖师麻活性总黄酮。
进一步地,本发明通过如下方法制备:
(1)将黄瑞香干燥茎皮粉碎,用乙醇回流提取;
(2)将提取液减压浓缩,直到浓缩液无明显乙醇味;
(3)用乙酸乙酯将浓缩液萃取至乙酸乙酯层变浅,收集乙酸乙酯萃取液,减压浓缩回收乙酸乙酯并得到萃取物;
(4)将剩余的水层液用正丁醇萃取至正丁醇层变浅,收集正丁醇萃取液,减压浓缩回收正丁醇并得到萃取物,将乙酸乙酯层萃取物与正丁醇层萃取物合并得到粗制祖师麻总黄酮A;
(5)将合并后的乙酸乙酯层萃取物与正丁醇层萃取物通过聚酰胺柱色谱分离得到A1-A3,合并A2和A3得到祖师麻总黄酮B;
(6)将祖师麻总黄酮B通过硅胶柱,用二氯甲烷:甲醇系统进行洗脱,浓缩得到祖师麻活性总黄酮B2。
其中,
步骤(1)中的乙醇的浓度为70-75%;乙醇体积为黄瑞香茎皮重量的8-10倍;提取温度为60-70℃;提取时间为2h;提取次数为2-3次。
步骤(2)中减压浓缩的温度为55-60℃。
步骤(3)中乙酸乙酯萃取2-3次。
步骤(4)中正丁醇为水饱和的正丁醇,正丁醇萃取2-3次。
步骤(5)中用80-100目聚酰胺树脂,梯度洗脱条件为EtOH:H2O=30:70-90:10,优选梯度为30:70,60:40,90:10。
步骤(6)中用200-300目硅胶柱色谱,洗脱条件为二氯甲烷:甲醇体积比为1:0-3:1,具体为1:0,8:1,3:1。
按照此方法制备的祖师麻总黄酮A的含量为60%以上,祖师麻总黄酮B的含量在70%以上,祖师麻活性总黄酮B2的含量可以达到90%以上。
此外,用上述方法获得的祖师麻活性总黄酮也属于本发明的保护范围。
本发明的目的之二是所述的祖师麻活性总黄酮可以抑制裸鼠移植Hep3B肿瘤的生长,具有较强的肿瘤增殖抑制活性,可以用于制备抗肝癌药物。
采用移植肝癌Hep3B细胞的裸鼠模型对祖师麻活性总黄酮的体内抗肝癌活性进行测试,祖师麻活性总黄酮能够明显抑制人肝癌Hep3B系裸鼠移植瘤的生长。因此,本发明所述的祖师麻活性总黄酮具有制备临床抗肝癌预防和治疗药物的前景。
本发明还提供了一种药物组合物,该组合物包含所述的祖师麻活性总黄酮,且具有明显的抗肝癌作用,可以用于制备抗肝癌药物。
附图说明
图1为祖师麻活性总黄酮分离流程图。
图2为祖师麻粗提物和馏分(50μg/mL)的抗肝癌作用。
图3为实施例4中祖师麻活性总黄酮对人肝细胞癌Hep3B细胞异种移植裸鼠模型的体内抗肿瘤作用—肿瘤体积随时间变化的曲线图。
图4为实施例4中祖师麻活性总黄酮对人肝细胞癌Hep3B细胞异种移植裸鼠模型的体内抗肿瘤作用—对照组和给药组裸鼠的肿瘤质量图。
图5为实施例4中祖师麻活性总黄酮对人肝细胞癌Hep3B细胞异种移植裸鼠模型的体内抗肿瘤作用—裸鼠体重随时间变化的曲线图。
图6为实施例4中对照组和给药组裸鼠的心指数。
图7为实施例4中对照组和给药组裸鼠的肝指数。
图8为实施例4中对照组和给药组裸鼠的脾指数。
图9为实施例4中对照组和给药组裸鼠的肺指数。
图10为实施例4中对照组和给药组裸鼠的肾指数。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料,如无特殊说明,均为常规生化试剂公司购买所得。
实施例1祖师麻抗肿瘤活性总黄酮的制备
黄瑞香干燥茎皮10kg粉碎,用10倍量的70%乙醇回流提取3次,60℃减压浓缩后得总浸膏(1.1kg),将浸膏溶解稀释,用乙酸乙酯萃取至乙酸乙酯层颜色变浅,收集乙酸乙酯萃取液,减压浓缩回收乙酸乙酯并得到萃取物,将剩余的水层液用正丁醇萃取至正丁醇层变浅,收集正丁醇萃取液,减压浓缩回收正丁醇并得到萃取物,将乙酸乙酯层萃取物与正丁醇层萃取物合并得到粗制祖师麻总黄酮A(450.0g);将粗制祖师麻总黄酮A用EtOH:H2O(30:70-60:30-90:10)梯度洗脱,通过聚酰胺树脂分离,得到馏分A1-A3,合并馏分A2和A3得到祖师麻总黄酮B(150.5g);将祖师麻总黄酮B通过200-300目硅胶柱除去其中非活性黄酮部分,用纯二氯甲烷(二氯甲烷:甲醇为1:0)洗脱,得到馏分B1,再分别用二氯甲烷:甲醇体积比为8:1和3:1的洗脱液进行洗脱,得到馏分B2和B3,经活性测试得到活性总黄酮在B2(50.2g)。其分离流程图(图1)及粗提物和馏分(浓度为50μg/mL)的抗肝癌作用如图2所示。
实施例2黄瑞香茎皮总黄酮的含量测定
2.1总黄酮含量测定:照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010年版一部附录VA)测定。
2.2对照品溶液的制备:取芦丁对照品适量,精密称定,加70%乙醇制成每1mL含1mg的溶液,即得。
2.3标准曲线的制备:精密量取对照品溶液1.0mL、2.0mL、3.0mL、4.0mL、5.0mL、6.0mL、7.0mL、8.0mL,分别置于加有200mg镁粉的25mL具塞试管中,各加70%乙醇至3mL,摇匀,将试管置于10-15℃冷水浴中,缓慢滴加浓HCl 2mL并不振摇,沸水加热1h后,立即取出在冰水浴中冷却至室温,再加入70%乙醇至5mL,刻线,摇匀,静置20min,以相应试剂作空白。摇匀后以1.0cm比色皿、在504nm的波长处测定吸光度,以吸光度为纵坐标,对照品的绝对含量为横坐标绘制标准曲线,所得回归方程Y=0.0042X-0.0223(r=0.9996)
2.4测定法:精密称取本发明实例1中的粗制祖师麻总黄酮A、祖师麻总黄酮B、活性总黄酮B2各10mg,置于25mL容量瓶中,吸取3mL,照标准曲线制备项下的方法,自“置于加有200mg镁粉的25mL具塞试管中”起依法操作,测定吸光度,从标准曲线上读出供试品溶液中相当于芦丁的含量。计算,即得祖师麻总黄酮含量如表1所示。
表1.本发明实例1中祖师麻总黄酮含量
2.5含量标准:本品祖师麻活性总黄酮B2的含量定为以芦丁计,不低于90%。
实施例3祖师麻总黄酮体外抗肝癌活性实验
用实施例1制备得到的祖师麻总黄酮,进行了6种肿瘤细胞的抑制活性筛选,结果如表2所示,祖师麻活性总黄酮对于肝癌细胞有着较强的抑制活性,其IC50值<50μg/mL。
表2.本发明祖师麻总黄酮对不同肿瘤细胞抑制活性筛选
a为阳性药
用实施例1制备得到的祖师麻活性总黄酮,进一步测试了对人肝癌Hep3B,HepG2,MHCC97H,SMCC7721细胞系抗增殖活性,实验结果表明其具有明显的抑制作用。
采用改良MTT法:将融合为单层的Hep3B,HepG2,MHCC97H和SMCC7721,肿瘤细胞消化为单细胞悬浮液,加入96孔培养板中(90μL/孔)。在37℃、5%CO2培养箱中孵育24h后,加入不同浓度的受试样品(10μL/孔)。受试样品组设置3个复孔。阴性对照为等体积的PBS,阳性对照为索拉菲尼(sorafenib),继续孵育48小时后,每孔加入10μL的5mg/mL的MTT溶液,避光37℃孵育2-4h;每孔加入100μL的MTT溶解buffer(20%SDS,1M HCl),37℃孵育至结晶完全溶解;利用全自动酶标仪读取570nm及490nm处的吸光度,计算OD(570)-OD(490)的数值作为每孔的OD值;根据以下公式计算计算相对抑制率:细胞相对抑制率(%)=100%-(实验组OD值/对照组平均OD值)×100%。用SPSS12.0软件计算各样品的IC50值,结果见表3。
表3.本发明祖师麻活性总黄酮对不同人肝癌细胞增殖的抑制作用
a为阳性药
实施例4祖师麻活性总黄酮体内抗肝癌作用实验
检测实例1中祖师麻活性总黄酮测试体内抗肝癌活性,实验方法为:
4.1祖师麻活性总黄酮腹腔注射液配制方法
根据裸鼠体重及所给药剂量(5mg/kg,10mg/kg)计算每次给药所需总药量及体积,首先将祖师麻活性总黄酮粉末(以下称为总黄酮)中加入体积为总体积0.5%的DMSO使之完全溶解,然后加入体积为总体积40%的聚乙二醇400作为助溶剂,并涡旋均匀使之澄清,最后加入体积为总体积59.5%的生理盐水,涡旋并超声使之混合均匀(起始终浓度为1mg/mL,低剂量时稀释2倍使用;另在给药期间应该实时根据裸鼠的体重变化适当调整药物的浓度),过滤,置4℃备用。另外,以相同方法配制不含药物的载体溶剂,以作为空白对照组腹腔注射用溶液。
4.2人肝癌Hep3B荷瘤裸鼠模型的建立
裸鼠于SPF环境下正常饲养5天,使其适应实验室环境,并实时观察裸鼠生存情况,保证其在接种肿瘤细胞时无异常病态反应。准备处于对数生长期的Hep3B细胞,经0.25%胰酶消化,离心,收集细胞,使用PBS缓冲液重悬细胞并再次离心,弃上清,用不含血清的DMEM高糖培养液制成细胞悬液并调整细胞密度为2.5×106个/mL。在无菌条件下,使用1mL胰岛素用注射器向裸鼠背部右后侧进行皮下注射Hep3B单细胞悬液,每只裸鼠注射体积为0.2mL。注射完毕后,每天裸鼠状况及皮下肿瘤生长情况进行观察,第7天时裸鼠皮下接种部位出现了小结节样瘤体,质地中等,呈圆形或椭圆形,粟粒大小,表明裸鼠模型构建成功。随着移植瘤的生长,荷瘤裸鼠的饮水、摄食、大便形态、活动能力、反应性、精神状态均无明显的改变。
4.3随机分组及给药
将建立成功的人肝癌Hep3B移植瘤模型裸鼠进行随机分组,共设三组,每组5只,分别为:空白对照组、总黄酮低剂量组、总黄酮高剂量组。接种后第11天时裸鼠移植瘤体积长至100mm3左右,且与周围组织边界清晰,开始使用不同剂量的总黄酮对裸鼠进行干预。空白对照组腹腔注射0.2mL载体溶剂,低剂量组和高剂量组分别腹腔注射0.2mL(5mg/kg/d和10mg/kg/d)的祖师麻活性总黄酮溶液,每2天给药一次,连续给药14天后,对照组裸鼠的移植瘤平均体积达到3000mm3左右,终止实验。
4.4皮下移植瘤的观察及各指标的测定
每天观察并记录各组裸鼠的饮水、摄食、大便形态、活动能力、反应、精神状态及裸鼠的体重和接种部位的移植瘤的生长情况。给药期间,每天用游标卡尺测量并记录裸鼠的体重、肿瘤长径(L)和短径(W),肿瘤体积计算公式为:V=0.5236×L×W2,分别计算各组裸鼠肿瘤的平均体积,数据以mean±SD表示,并绘制成肿瘤体积随时间变化的曲线。待药物干预14天后终止实验,计算肿瘤生长抑制率,计算公式为:
抑瘤率(%)=[(V对照组-V实验组)/V对照组]×100
4.5裸鼠处死及取材
药物干预终止后,采取腹腔注射1mL 10%水合氯醛对每只裸鼠进行深度麻醉处死并拍照。使用消毒后的手术器械将移植瘤小心完整地剥离,并小心取出每只裸鼠的重要脏器(心、肝、脾、肺、肾),并用电子分析天平称重记录。用0.85%生理盐水剥离的对肿瘤及脏器组织进行漂洗,清除血液及其他物质,随后用手术刀将其切成适当的组织块。每组每只裸鼠的肿瘤及脏器组织均分成两份,其中一份浸泡于10%中性福尔马林溶液中固定(组织块体积与10%中性福尔马林溶液体积的比例约为1:20),另一份用自封袋包装好并标记,置于-80℃长期保存。
4.6实验结果
在药物干预14天结束时,活性总黄酮低剂量和高剂量对人肝癌Hep3B移植瘤生长抑制率分别为50.7%和73.7%(图3),祖师麻活性总黄酮能够显著地抑制裸鼠模型的人肝癌Hep3B移植瘤的生长。与空白对照组比较,活性总黄酮低剂量和高剂量组移植瘤平均体积显著下降,其p值分别为0.0204和0.0053,均具有统计学差异(图3);同时,总黄酮低剂量和高剂量组移植瘤平均重量也显著下降,其p值均小于0.0001,均具有统计学差异(图4)。
对各组裸鼠体重进行监测发现,与空白对照组比较,给药组裸鼠体重并无显著性改变,间接表明祖师麻活性总黄酮给药剂量没有明显毒性(图5)。各组间裸鼠的重要脏器心、肝、脾、肺、肾指数也没有显著性变化(图6-10)。以上结果分析,祖师麻活性总黄酮表现出显著的体内抗肝癌作用,且无明显副作用。
Claims (10)
1.祖师麻抗肝癌活性总黄酮,其特征在于,通过如下方法制备:
将黄瑞香干燥茎皮粉碎,用乙醇回流提取。将提取液减压浓缩,直到浓缩液无明显乙醇味。依次用乙酸乙酯和正丁醇萃取浓缩液并合并萃取物。将合并后的萃取物通过聚酰胺柱色谱、硅胶柱色谱制备得到祖师麻活性总黄酮。
2.权利要求1所述的祖师麻活性总黄酮的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将黄瑞香干燥茎皮粉碎,用乙醇回流提取;
(2)将提取液减压浓缩,直到浓缩液无明显乙醇味;
(3)用乙酸乙酯将浓缩液萃取至乙酸乙酯层变浅,收集乙酸乙酯萃取液,减压浓缩回收乙酸乙酯并得到萃取物;
(4)将剩余的水层液用正丁醇萃取至正丁醇层变浅,收集正丁醇萃取液,减压浓缩回收正丁醇并得到萃取物,将乙酸乙酯层萃取物与正丁醇层萃取物合并得到粗制祖师麻总黄酮A;
(5)将合并后的乙酸乙酯层萃取物与正丁醇层萃取物通过聚酰胺柱色谱分离得到A1-A3,合并A2和A3得到祖师麻总黄酮B;
(6)将祖师麻总黄酮B通过硅胶柱,用二氯甲烷:甲醇系统进行洗脱,浓缩得到祖师麻活性总黄酮B2。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中的乙醇的浓度为70-75%;乙醇体积为黄瑞香茎皮重量的8-10倍;提取温度为60-70℃;提取时间为2h;提取次数为2-3次;步骤(2)中减压浓缩的温度为55-60℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)中乙酸乙酯萃取2-3次;步骤(4)中正丁醇为水饱和的正丁醇,正丁醇萃取2-3次。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(4)中乙酸乙酯层萃取物与正丁醇层萃取物合并。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(5)中用80-100目聚酰胺树脂,梯度洗脱条件为EtOH:H2O=30:70-90:10,优选梯度为30:70,60:30,90:10。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(6)中用200-300目硅胶柱色谱,洗脱条件为二氯甲烷:甲醇体积比为1:0,8:1,3:1。
8.一种药物组合物,其特征在于,包含权利要求1所述的祖师麻活性总黄酮和药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1所述的祖师麻活性总黄酮或权利要求8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1所述的祖师麻活性总黄酮或权利要求8所述的药物组合物在制备抗肝癌药物中的应用。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN116650580A (zh) * | 2023-06-20 | 2023-08-29 | 秦皇岛市山海关药业有限责任公司 | 一种祖师麻制品及其制备方法和应用 |
CN116650580B (zh) * | 2023-06-20 | 2024-02-09 | 秦皇岛市山海关药业有限责任公司 | 一种祖师麻制品及其制备方法和应用 |
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