CN101863797A - 一种制备盐酸金霉素的新工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备盐酸金霉素的新工艺。该工艺将金霉素发酵液经预处理后，取其滤液，加入金属二价盐，用碱调节pH=6.0~9.0，生成金霉素二价金属盐；金霉素二价金属盐在一元醇中用酸溶解、过滤，滤液加入经过滤的饱和氯化物溶液，析出盐酸金霉素沉淀，沉淀过滤、洗涤、干燥得盐酸金霉素成品。本发明工序简单，只须一次结晶；结晶过程中不使用盐酸，使用氯化物解离Cl-在酸性条件下与金霉素结合生成盐酸金霉素。

Description

一种制备盐酸金霉素的新工艺
技术领域
本发明涉及一种制备盐酸金霉素的新工艺，属于药物合成领域。
背景技术
金霉素是四环素类抗生素，也是该类抗生素中重要一员，距今已有60多年的历史了，盐酸金霉素（ChlortetracyclineHydrochloride），简称CTC，是盐酸与金霉素结合所形成的盐，化学名称为：6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-7-氯-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐。其可能的结构如下图所示：
Figure 2010102189880100002DEST_PATH_IMAGE002
目前国内厂家均采用二次溶媒结晶法来生产，二次结晶工序长，生产所产生的溶媒废液多，同时在结晶过程中由于使用浓盐酸，其挥发的HCl气体对厂房、设备等腐蚀很大，因此现行的生产方法在经济性、安全性、环保上有很多问题。
发明内容
本发明针对以上这些问题，提供了一种盐酸金霉素的制备工艺，该工艺结晶过程中不使用盐酸，且方法简单易行。
本发明采用的技术方案如下：
金霉素发酵液经预处理后，取其滤液，加入金属二价盐，用碱调节pH=6.0~9.0，生成金霉素二价金属盐；金霉素二价金属盐在一元醇中用酸溶解、过滤，滤液加入经过滤的饱和氯化物溶液，析出盐酸金霉素沉淀，沉淀过滤、洗涤、干燥得盐酸金霉素成品，质量符合药典标准。
具体步骤如下：
取金霉素发酵液经酸化预处理后得到滤液，滤液中取1重量份金霉素，在≤20℃搅拌下加入0.15~0.35重量份的金属二价盐；所述金属二价盐为Mg2+、Ca2+中的一种或二者混合物；继续搅拌至无气泡产生后，用碱调节pH=6.0~9.0，过滤、涤滤、抽干得金霉素二价金属盐；金霉素二价金属盐中加入3~5体积份的一元醇，搅拌均匀后于≤20℃加入50%一元醇的酸溶液至固体溶解完全，过滤，滤液继续用50%一元醇的酸溶液调节pH=0.5~1.0，然后加入2.5~5体积份的经过滤的饱和氯化物溶液，继续搅拌至出现浑浊，将料液温度缓慢升到40~45℃，并保温继续搅拌结晶2~3小时，过滤，用水、一元醇洗涤后抽干，真空干燥后得盐酸金霉素。
其中：
1、Mg2+、Ca2+可以是从MgCl2、MgSO4、CaCl2、CaCO3等物质提供
2、碱可以是NH3·H2O、NaOH或KOH等，最合适是NH3·H2O。
3、氯化物可以是MgCl2、NH4Cl、KCl或NaCl等，最合适是NH4Cl。
4、一元醇可以是甲醇、乙醇或异丙醇等，最合适是乙醇。
本发明的显著优点：
一、工序简单，只须一次结晶；
二、结晶过程中不使用盐酸，使用氯化物解离Cl-在酸性条件下与金霉素结合生成盐酸金霉素。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
取金霉素发酵液经草酸、盐酸或硫酸酸化至pH=1.0~2.0后，得到滤液含1重量份金霉素，在≤20℃搅拌下加入0.15~0.35重量份的Mg2+、Ca2+中的一种或二者混合物，继续搅拌至无气泡产生后，用碱调节pH=7.0~8.0，过滤，水洗涤滤饼后抽干，得金霉素二价盐，加入3~5份体积份数的一元醇，搅拌均匀后于≤20℃加入50%一元醇的酸溶液（体积比1:2）至固体溶解完全，过滤，滤液继续用50%一元醇的酸溶液（体积比1:2）调节pH≈0.5，加入2.5~5份体积份数的经过滤的饱和氯化物溶液，继续搅拌至出现浑浊，将料液温度缓慢升到40~45℃，并保温继续搅拌结晶2小时以上，过滤，用1~2份体积份数的40~45℃热水、1~2份体积份数的一元醇洗涤后抽干，真空干燥后得盐酸金霉素。
实施例1：
    取金霉素发酵液经酸化预处理后滤液10L（化学效价10424??g/ml，含金霉素104.24g），在≤20℃搅拌下加入氯化镁22g（或硫酸镁26g），用氨水调节pH≈7.5，过滤，用适量水洗涤滤饼后抽干，得金霉素镁盐510g，加入95%工业乙醇400ml，搅拌均匀后于≤20℃加入50%硫酸-乙醇溶液（硫酸-乙醇体积比=1:2）至固体溶解完全，过滤，滤液继续用50%硫酸-乙醇溶液调节pH≈0.5，加入NH4Cl饱和水溶液300ml，继续搅拌至出现浑浊，将料液温度缓慢升到40~45℃，并保温继续搅拌结晶2小时以上，过滤，用40~45℃热水200ml、乙醇200ml洗涤后抽干，真空干燥后得盐酸金霉素79.3g，化学效价966??g/mg，提取率为73.5%，其中含四环素4.6%，金霉素91.9%，四差向金霉素1.6%，重金属<50ppm，铁盐<50ppm，灰分0.1%。
实施例2：
    取金霉素发酵液经酸化预处理后滤液10L（化学效价9210??g/ml，含金霉素92.1g），在≤20℃搅拌下加入碳酸钙20g，继续搅拌至无气泡产生后，用NaOH调节pH≈7.5，过滤，用适量水洗涤滤饼后抽干，得金霉素钙盐480g，加入乙醇350ml，搅拌均匀后于≤20℃加入50%硫酸-乙醇溶液至固体溶解完全，过滤，滤液继续用50%硫酸-乙醇溶液调节pH≈0.5，加入NH4Cl饱和水溶液250ml，继续搅拌至出现浑浊，将料液温度缓慢升到40~45℃，并保温继续搅拌结晶2小时以上，过滤，用40~45℃热水200ml、乙醇200ml洗涤后抽干，真空干燥后得盐酸金霉素71.5g，化学效价961??g/mg，提取率74.6%，其中含四环素4.8%，金霉素91.6%，四差向金霉素1.8%，重金属<50ppm，铁盐<50ppm，灰分0.1%。
实施例3：
    取金霉素发酵液经酸化预处理后滤液10L（化学效价9826??g/ml，含金霉素98.26g），在≤20℃搅拌下加入碳酸钙10g、氯化镁10g，继续搅拌至无气泡产生后，用氨水调节pH≈7.5，过滤，用适量水洗涤滤饼后抽干，得金霉素钙镁复盐485g，加入甲醇380ml，搅拌均匀后于≤20℃加入50%硫酸-甲醇溶液至固体溶解完全，过滤，滤液继续用50%硫酸-乙醇溶液调节pH≈0.5，加入NH4Cl饱和水溶液250ml，继续搅拌至出现浑浊，将料液温度缓慢升到40~45℃，并保温继续搅拌结晶2小时以上，过滤，用40~45℃热水200ml、乙醇200ml洗涤后抽干，真空干燥后得盐酸金霉素75.2g，化学效价951??g/mg，提取率72.8%，其中含四环素4.2%，金霉素91.2%，四差向金霉素1.8%，重金属<50ppm，铁盐<50ppm，灰分0.1%。
实例4：
    取金霉素发酵液经酸化预处理后滤液10L（化学效价11420??g/ml，含金霉素114.2g），在≤20℃搅拌下加入氯化镁24g，用氨水调节pH≈7.5，过滤，用适量水洗涤滤饼后抽干，得金霉素镁盐500g，加入乙醇400ml，搅拌均匀后于≤20℃加入50%硫酸-乙醇溶液至固体溶解完全，过滤，滤液继续用50%硫酸-乙醇溶液调节pH≈0.5，加入MgCl2-乙醇饱和溶液500ml，继续搅拌至出现浑浊，将料液温度缓慢升到40~45℃，并保温继续搅拌结晶2小时以上，过滤，用40~45℃热水200ml、乙醇200ml洗涤后抽干，真空干燥后得盐酸金霉素76.2g，化学效价972??g/mg，提取率64.9%，其中含四环素4.5%，金霉素92.4%，四差向金霉素1.8%，重金属<50ppm，铁盐<50ppm，灰分0.1%。

Claims (5)

1.一种盐酸金霉素的制备工艺，其特征在于：金霉素发酵液经预处理后，取其滤液，加入金属二价盐，用碱调节pH=6.0~9.0，生成金霉素二价金属盐；金霉素二价金属盐在一元醇中用酸溶解、过滤，滤液加入经过滤的饱和氯化物溶液，析出盐酸金霉素沉淀，沉淀过滤、洗涤、干燥得盐酸金霉素成品。
2.根据权利要求1所述的盐酸金霉素的制备工艺，其特征在于：所述制备工艺的具体步骤如下：
   取金霉素发酵液经酸化预处理后得到滤液，滤液中取1重量份金霉素，在≤20℃搅拌下加入0.15~0.35重量份的金属二价盐；所述金属二价盐为Mg2+、Ca2+中的一种或二者混合物；继续搅拌至无气泡产生后，用碱调节pH=6.0~9.0，过滤、涤滤、抽干得金霉素二价金属盐；金霉素二价金属盐中加入3~5体积份的一元醇，搅拌均匀后于≤20℃加入50%一元醇的酸溶液至固体溶解完全，过滤，滤液继续用50%一元醇的酸溶液调节pH=0.5~1.0，然后加入2.5~5体积份的经过滤的饱和氯化物溶液，继续搅拌至出现浑浊，将料液温度缓慢升到40~45℃，并保温继续搅拌结晶2~3小时，过滤，用水、一元醇洗涤后抽干，真空干燥后得盐酸金霉素。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸金霉素的制备工艺，其特征在于：所述Mg2+包括MgCl2或MgSO4；所述Ca2+包括CaCl2或CaCO3；所述碱包括NH3·H2O、NaOH或KOH；所述酸包括硫酸；所述氯化物包括MgCl2、NH4Cl、KCl或NaCl；所述一元醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求2所述的盐酸金霉素的制备工艺，其特征在于：所述一元醇的酸溶液中一元醇与酸的体积比为1:2。
5.根据权利要求2所述的盐酸金霉素的制备工艺，其特征在于：所述用水、一元醇洗涤，其中水采用40~45℃热水。
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