CN101855220B - 对神经性疼痛有活性的药物 - Google Patents
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Abstract
Description
发明领域
本发明涉及新颖的吲唑、其制备方法和包含它的药物组合物。本发明还涉及吲唑在制备治疗神经性疼痛中具有活性的药物组合物中的应用。
现有技术
慢性痛代表一系列来自平均约10-20％成年患者群体的病理学。慢性痛一般与特征在于慢性和/或退行性损害的临床疾病相关。
慢性痛与急性痛的不同方面主要在于持续时间。急性痛具有几天或几周的持续时间，与从造成疼痛的事件(创伤、烧伤、激烈尝试(intense efforts)、手术或牙科干预等)恢复相关。另一方面，慢性痛持续数月，甚至数年，导致肌紧张、运动受限、疲劳、食欲缺乏和情感淡漠。
以慢性痛为特征的病理学典型实例为类风湿关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、神经病等[Ashbum MA，Staats PS.Management of chronicpain.Lancet 1999；353：1865-69]。
慢性痛且特别是神经性疼痛通常造成虚弱并且是工作能力丧失和生活质量差的原因。因此随后还造成经济和社会损害。
目前用于治疗神经性疼痛的止痛药包括非甾体抗炎药(NSAID)、抗抑郁药、阿片类止痛剂和抗惊厥药[Woolf CJ，Mannion RJ，Neuropathic pain：aetiology，symptoms，mechanism，andmanagement.Lancet 1999；353：1959-1964]。
然而，众所周知慢性痛且特别是神经性疼痛难以使用目前可用药物治疗。因此，研发新药始终是制药工业的主要目标之一。
此外，尽管大量研究努力定向于鉴定适合的止痛化合物，但是存在大量患者，其疼痛疾病仍然缺乏适合的治疗手段[Scholz J，Woolf CJ.Can we conquer pain？Nat Neusci.2002；5：1062-76]。
认为一些对血清素能系统具有活性的药物能够控制慢性痛且特别是神经性疼痛。
专利申请EP-A-O 975 623和WO 98/46589涉及式1的大量化合物：
包括这样的化合物，其中R6表示为芳基，其可能被羟基或卤素基团取代。根据上述对比文件，式(A)的化合物对5HT4受体具有亲和力并且作为5-羟色胺部分激动剂或拮抗剂起作用，且提示使用它们治疗胃肠活动紊乱、尿失禁、心律失常和中枢神经系统疾病例如记忆障碍和焦虑。
专利申请WO 2005/013989和EP 1 646 387涉及吲唑衍生物在制备在治疗神经性疼痛中具有活性的药物组合物中的应用，这些吲唑衍生物由下式2表示：
其中X可以是N或CH，且，当X是N时，R是氢，当X是CH时，R是氢原子、羟基、具有含1-3个碳原子的直链或支链的烷基、具有含1-3个碳原子的直链或支链的烷氧基或卤原子。
专利申请WO2004/101548涉及一些吲唑衍生物在制备在治疗慢性痛中具有活性的药物组合物中的应用。披露在WO2004/101548中的一些吲唑衍生物由下式3表示：
其中Ra是H、NH2C(O)、CH3C(O)NH、CH3SO2、CH3SO2NH、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或卤素；Rb是H、直链或支链C1-C6烷基；任选被1或2个卤原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的芳基-(C1-C3)烷基；Rc是羟基，氨基，二-(C1-C3)烷氨基，三-(C1-C3)烷基-铵基甲基，硝基，三氟甲基，腈，CH3C(O)NH，CH3SO2NH，CH3SO2，R′R″NSO2，其中R′和R″是H或直链或支链C1-C6烷基，Rd是H，羟基，氨基，二-(C1-C3)烷基-氨基，三-(C1-C3)烷基-铵基甲基，硝基，三氟甲基，腈，CH3C(O)NH，CH3SO2NH，CH3SO2，R′R″NSO2，其中R′和R″具有上述含义，条件是当Ra和Rd均是H，且Rb是异丙基时，Rc不是羟基。
令人遗憾的是，目前使用的对血清素能系统具有活性的药物具有因对其他血清素能受体选择性低导致的副作用和不良反应，它们通常迫使治疗停止或就特定类型的患者而言回避治疗，这些患者除存在慢性痛外，还存在对特定系统例如心血管系统伴随的病理学情况。
从事实的观点来看，与血清素能系统且甚至更具体地说是与特异性受体亚型例如5HT1B或5HT2A的相互作用可以产生对心血管系统的不良反应，诱导对心律的作用。
此外，观察到与hERG离子通道的相互作用，其负责心血管系统中的不良反应。
本发明的描述
目前令人意外地发现，当式2的基团R表示为羧酸或烯基羧酸基团时，式(B)的化合物维持其对神经性疼痛的作用，其中对5HT4血清素能受体具有增加的亲和力并且就其他血清素能受体和hERG通道而言的选择性增加。
因此，本发明涉及式(I)的化合物及其盐，所述盐可以是与药学可接受有机或无机酸的酸加成盐或与药学可接受的有机或无机碱的碱加成盐：
其中：
R是含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，
Y是CH或N，和
p是0-3，优选0-1的整数。
本发明在第二个方面中涉及药物制剂，包含：
有效量的式(I)的化合物及其盐，所述盐可以是与药学可接受有机或无机酸的酸加成盐或与药学可接受的有机或无机碱的碱加成盐：
其中：
R是含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，
Y是CH或N，和
p是0-3，优选0-1的整数；和
至少一种药学可接受的赋形剂。
本发明在第三个方面中涉及式(I)化合物及其盐的制备方法，所述盐可以是与药学可接受有机或无机酸的酸加成盐或与药学可接受的有机或无机碱的碱加成盐：
其中：
R是含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，
Y是CH或N，和
p是0-3，优选0-1的整数，
其特征在于该方法包括：
(1)使式A的化合物：
其中：
R具有上述含义，A表示无机酸或有机酸的阴离子残基，
与式B的化合物反应：
其中Y和p具有上述含义，R1表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基，X表示卤原子；和
(2)然后使获自反应(1)的酯水解。
本发明在第四个方面中涉及式(I)化合物及其盐在制备治疗神经性疼痛中有活性的药物组合物中的应用，所述盐可以是与药学可接受有机或无机酸的酸加成盐或与药学可接受的有机或无机碱的碱加成盐：
其中：
R是含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，
Y是CH或N，和
p是0-3，优选0-1的整数。
上述式(I)表示的化合物的典型实例如下表1中示例。“位置”栏表示芳基上的羧酸或烯基羧酸基团相对于键合N-乙基哌啶子基的碳的位置。
| 化合物 | R | X | p | 位置 |
| 1 | 异丙基 | CH | 0 | 对位 |
| 2 | 异丙基 | CH | 1 | 对位 |
| 3 | 异丙基 | CH | 2 | 对位 |
| 4 | 异丙基 | CH | 3 | 对位 |
| 5 | 乙基 | CH | 0 | 对位 |
| 6 | 甲基 | CH | 0 | 对位 |
| 7 | 异丙基 | N | 0 | 对位 |
| 8 | 异丙基 | N | 1 | 对位 |
| 9 | 异丙基 | N | 3 | 对位 |
| 10 | 乙基 | N | 0 | 对位 |
| 11 | 甲基 | N | 0 | 对位 |
| 12 | 乙基 | N | 1 | 对位 |
| 13 | 异丙基 | CH | 0 | 间位 |
| 14 | 异丙基 | CH | 0 | 邻位 |
药学可接受的有机酸和无机酸的典型实例是：草酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、盐酸、磷酸、硫酸。氨基酸例如天冬氨酸和谷氨酸也可以用作有机酸。
药学可接受的有机碱和无机碱的典型实例是：一-、二-和三烷基胺类化合物例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、乙二胺、一-、二-和三链烷醇胺类化合物例如一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；胍、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、1-丁基哌啶、1-乙基-2-甲基-哌啶、N-甲基哌嗪、1，4-二甲基哌嗪、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺、三(羟甲基)氨基甲烷、氨、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化铁、氢氧化镁和氢氧化锌。氨基酸例如精氨酸和赖氨酸也可以用作有机碱。
以神经性疼痛为特征的病理学情况的典型实例是糖尿病、癌症、免疫缺陷、创伤、局部缺血、多发性硬化、坐骨神经痛、三叉神经痛和疱疹后综合征。
优选将本发明的药物组合物制备成适合的剂型，其包括：有效剂量的至少一种化合物(I)或其盐，所述盐可以是与药学可接受有机或无机酸的酸加成盐或与药学可接受的有机或无机碱的碱加成盐；和至少一种药学可接受的载体。
术语″药学可接受的赋形剂″用以指适合于制备对生物给药的药物组合物的材料，但没有任何具体限定。
本领域公知的这些材料是，例如释放剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、染料、流动剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、保湿剂、吸收剂、表面活性剂、缓冲剂、调节渗透压的盐、乳化剂、矫味剂和甜味剂。
药学可接受赋形剂的有用实例是：糖类例如乳糖、葡萄糖或蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍树胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂；蜡；油例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类例如丙二醇；多元醇类例如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；水；等渗溶液；乙醇；缓冲溶液；聚酯类；聚碳酸酯类；聚酸酐类等。
适合的剂型的实例是用于口服给药的片剂、胶囊、包衣片、颗粒、溶液和糖浆剂；用于透皮给药的杀菌硬膏剂、溶液、糊剂、霜剂和软膏；用于直肠给药的栓剂；用于注射或喷雾给药的无菌溶液。
其他适合的剂型是用于口服或注射途径的缓释剂型或基于脂质体的剂型。
当特定疗法需要时，本发明的药物组合物可以包含其他药理学活性成分，其同时给药是有用的。
本发明药物组合物中的化合物(I)或其酸加成盐或碱加成盐的量可以在作为已知因素的函数在宽范围内改变，所述已知因素例如所治疗神经性疼痛涉及的病理学情况类型、疾病的严重性、患者体重、剂型、所述给药途径、每日给药次数和选择的式(I)化合物的效力。然而，最佳用量易于并通常由本领域普通技术人员确定。
典型地，本发明药物组合物中化合物(I)或其酸加成盐或碱加成盐的用量使得它确保表示为碱的0.001-100mg/kg/天化合物(I)的给药水平。优选给药水平是0.05-50mg/kg/天，甚至更优选0.1-10mg/kg/天。
可以根据制药化学人员众所周知的技术包括混合、制粒、压制、溶解、灭菌等制备本发明药物组合物的剂型。
在本发明的生产方法中，残基A优选表示为卤化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)、磷酸盐(例如焦磷酸盐、一磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐)、硫酸盐、硝酸盐或有机羧酸盐(例如乙酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐等)。残基A更优选表示为卤化物，特别是氯化物。
在本发明的生产方法中，残基X优选表示为卤化物，更优选氯化物、溴化物或碘化物。优选的残基X是溴化物。
在本发明的生产方法中，R1表示的基团优选是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、芳基、含有7-8个碳原子的芳基烷基或烷基芳基。基团R1还可以包含常规的有机取代基例如卤化物、硝基、羟基等。基团R1优选自甲基、乙基、异丙基、苯基和苄基。
本发明生产方法的反应(1)优选在有机溶剂中进行。用于本发明生产方法的有机溶剂的典型实例优选是极性无质子溶剂例如酮类(例如丙酮或甲基乙基酮)、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、乙腈等。
本发明生产方法的反应(1)在有热条件下，优选在反应溶液的沸点下进行。
本发明生产方法的反应(1)优选在碱性有机或无机化合物存在下进行。碱性有机物的有用实例是脂族或芳族胺类例如一-、二-或三烷基胺类、一-、二-或三链烷醇胺类、苄胺、N-甲基苄胺等。无机碱的有用实例是强碱例如NaOH或KOH或弱碱例如NH4OH、Na2CO3等。
本发明生产方法的反应(1)优选在活化剂存在下进行，例如碘化钾、碘化铯、碘化四丁基铵或碘化三甲基苯基铵。
获自本发明生产方法反应(1)的酯水解(2)通过本领域公知的方法进行。优选该水解在极性质子有机溶剂中进行，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，或在无质子有机溶剂中进行，例如甲基乙基酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、乙腈等，并且在碱例如NaOH或KOH存在下进行。
可以根据专利EP 0 975 623 B1中所述的方法制备式(A)的化合物。可以如Journal of the American Chemical Society(1940)，621435-8中所述制备式(B)的化合物。
通过结扎坐骨神经诱发的异常性疼痛表示的实验大鼠模型证实化合物(I)的止痛活性。
正如本领域技术人员公知的，上述实验模型可以被视为人体中活性的预测。
结扎大鼠坐骨神经的实验模型代表了再现一系列在大量创伤和与神经性疼痛相关的病理学情况的人中观察到类似的反应的神经病。导致它的原因在于结扎大鼠坐骨神经能够诱发与专门控制疼痛感觉的具体回路活化相关且特征在于异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛的综合征。众所周知该模型构成研究用于治疗人神经性疼痛且特别是控制疾病例如异常性疼痛和痛觉过敏的药物的有效手段。
特征在于上述实验模型中所述功能障碍且特征在于存在神经性疼痛的人病理学情况的典型实例是糖尿病、癌症、免疫缺陷、创伤、局部缺血、多发性硬化、坐骨神经痛、三叉神经痛和疱疹后综合征。
通过如下列文献中对来自稳定表达特异性受体的重组人细胞或特别对每种类型血清素能受体所述选择的动物组织的纯化膜进行生化测试证实与血清素能受体结合：Martin G.R.和Humphrey P.P.A.Neuropharmacol.1994，33：261；Hoyer D.Eur.J.Pharmacol.1985，118：1；Bonhaus DW等人Br.J.Pharmacol.1995，115：622；Wolf WA等人J.Neurochem.1997，69：1449；Boess FG等人Neuropharmacol.1997，36：637；Mialet J等人Br.J.Pharmacol.2000；129：771；Rees S等人FEBS Lett.1994，355：242；Monsma F.J.等人Mol.Pharmacol.1993，43：320；Roth BL等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268：1403；和Shearman LP等人Am.J.Physiol.1998，275：C1621。
正如本领域技术人员公知的，该测试构成了与选择的受体的分子相互作用和选择性的预测模型。
如Zhou Z.等人Biophys.J.1998；74：230所述，通过使用稳定表达hERG离子通道的重组HEK-293人细胞的功能细胞试验(膜片钳)证实与钾通道的相互作用。
正如本领域技术人员公知的，该试验构成了诱导心功能改变且特别是对Qt时间改变后心律的作用的的预测模型。
试验
1.结扎大鼠坐骨神经诱发的异常性疼痛
使用新近获得的体重200-250g的雄性CD大鼠。
通过在麻醉左后腿坐骨神经下结扎诱发异常性疼痛[Seltzer Z，Dubner R，Shir Y.A novel behavioral model of neuropathic paindisorders produced in rats by partial sciatic nerve injury.Pain1990；43：205-218；Bennet GJ，Xie YK.A peripheralmononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensationlike those seen in man.Pain 1988；33：87-107]。在结扎坐骨神经后至少2周，选择显示干预前记录的至少50％效应阈降低的大鼠。使用von Frey机测定痛阈，使得通过向大鼠左后爪施加逐步递增的压力以记录感受伤害性反应成为可能，所述压力以克计，所述感受伤害性反应相当于动物缩回腿时的时刻。
在治疗30分钟、1、2和4小时时，将对照组动物中测定的痛阈与使用测试产品处理的动物中测定的痛阈比较(表1的化合物1)。
使用用于给予测试产品的相同媒介物(甲基-纤维素)处理对照组动物。结果如图1中所示。
2.与血清素能受体结合
如下列文献中所述，使用来自选择的动物组织或稳定表达特异性受体的重组人细胞证实与血清素能受体结合：Martin G.R.和Humphrey P.P.A.Neuropharmacol.1994，33：261；Hoyer D.Eur.J.Pharmacol.1985，118：1；Bonhaus DW等人Br.J.Pharmacol.1995，115：622；Wolf WA等人J.Neurochem.1997，69：1449；Boess FG等人Neuropharmacol.1997，36：637；Mialet J等人Br.J.Pharmacol.2000，129：771；Rees S等人FEBS Lett.1994，355：242；Monsma F.J.等人Mol.Pharmacol.1993，43：320；Roth BL等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268：1403；和Shearman LP等人Am.J.Physiol.1998，275：C1621。
在所用实验条件下，表1的化合物1显示对结合5-HT4受体的选择性抑制。得到的结果如表2中所示。
表2
| 受体 | IC50(nM) |
| 5-HT1A | ＞10000 |
| 5-HT1B | ＞10000 |
| 5-HT2A | ＞10000 |
| 5-HT2B | ＞10000 |
| 5-HT2C | ＞10000 |
| 5-HT3 | ＞10000 |
| 5-HT4 | 0.8 |
| 5-HT5A | ＞10000 |
| 5-HT6 | ＞10000 |
| 5-HT7 | ＞10000 |
| 5-HT转运蛋白-SERT | ＞10000 |
3.与钾通道(hERG)的相互作用
通过Zhou Z.等人Biophys.J.1998；74：230所述的膜片钳试验，使用稳定表达hERG离子通道的重组人细胞系HEK-293证实与钾通道的相互作用。
在所用实验条件下，表1的化合物1显示IC50＞50uM。得到的结果如表3中所示。
表3
| μM | ％抑制 |
| 0.01 | 0.0 |
| 0.10 | 0.0 |
| 1.00 | 0.9 |
| 10.00 | 6.5 |
| 50.00 | 18.8 |
实施例
实施例1
表1化合物1的制备
4-{2-[4-({[(1-异丙基-1H-吲唑-3-基)羰基]氨基}甲基)-哌啶-1-基]乙基}苯甲酸
1a)1-[4-(2-溴乙基)苯基]乙酮
在0℃下将含有乙酰氯(85ml；0.85mol)和溴-乙基苯(82ml；0.60mol)的溶液加入到含有无水三氯化铝(72g；0.54mol)、二氯甲烷(300ml)和乙酰氯(42.5ml；0.6mol)的混合物中。将该混合物在冷条件下搅拌3小时，然后加入到6N HCI冷溶液中(600ml)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。
在室温下分离保持稳定几分钟后形成的两相。用300ml二氯甲烷将酸性相萃取两次。用100ml水将合并的有机相洗涤三次并且用100ml饱和NaCl溶液洗涤一次，然后用无水Na2SO4干燥。然后减压蒸发出溶剂，得到138g粗产物，然后通过减压分馏纯化该产物。由此得到79.0g(0.35mol)1-[4-(2-溴-乙基)苯基]乙酮(T＝120℃；P＝7mmHg)。
1H NMR(δppm，CDCl3，300MHz)：2.59(s，3H)3.23(t，J＝7.31Hz，2H)3.59(t，J＝7.31Hz，2H)7.31(d，J＝7.89Hz，2H)7.92(d，J＝8.18Hz，2H)
2a)4-(2-溴乙基)苯甲酸
在0℃下将含有1-[4-(2-溴乙基)苯基]乙酮(38.2g；0.17mol)在二噁烷(100ml)中的溶液缓慢加入到在0℃下搅拌的含有溴(80.6g；0.50mol)、氢氧化钠(55.4g；1.39mol)、水(470ml)和二噁烷(340ml)的溶液中。将该混合物在相同温度下搅拌3小时，然后添加120ml浓HCI，同时冷却。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。
过滤出获自该混合物的固体，在滤膜上用1N HCI(200ml)洗涤。由此得到20.3g 4-(2-溴乙基)苯甲酸(0.09mol)，并且不经进一步纯化用于下一步反应。
1H NMR(δppm，300MHz，DMSO-d6)：3.21(t，J＝6.95Hz，2H)3.77(t，J＝7.14Hz，2H)7.40(d，J＝8.42Hz，2H)7.89(d，J＝8.05Hz，2H)12.83(s，1H)
3a)4-(2-溴乙基)苯甲酸乙酯
将含有4-(2-溴乙基)苯甲酸(10g；43.7mmol)、9.5N盐酸乙醇(50ml；475mmol)和无水乙醇(50ml)的混合物在回流状态下搅拌4小时。
然后将该混合物冷却至室温，减压蒸馏出溶剂。将残余物溶于饱和Na2CO3溶液(100ml)，然后用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。
首先用水(50ml)、然后用饱和NaCl溶液(30ml)洗涤合并的有机相。然后用无水Na2SO4干燥该溶液。最终减压蒸发出溶剂，由此得到10.8g 4-(2-溴乙基)-苯甲酸乙酯(42mmol)，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
1H NMR(δppm，300MHz，CDCl3)1.39(t，J＝6.87Hz，3H)3.22(t，J＝7.45Hz，2H)3.58(t，J＝7.45Hz，2H)4.37(q，J＝6.90Hz，2H)7.28(d，J＝8.15Hz，2H)8.00(d，J＝8.18Hz，2H)
4a)4-{2-[4-({[(1-异丙基-1H-吲唑-3-基)羰基]氨基)-甲基)哌
啶-1-基]乙基}苯甲酸乙酯
将含有如EP 0 975 623中所述制备的1-异丙基-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐(45.9g，136mmol)、4-(2-溴乙基)苯甲酸乙酯(37g；144mmol)、2-丁酮(1600ml)和三乙胺(18.9ml；136mmol)的混合物回流搅拌。在反应1.5小时后，加入第二等份的三乙胺(9.5ml；68mmol)，同时维持回流。再反应1.5小时后，加入第三等份的三乙胺(9.5ml；68mmol)，同时维持回流。再经1.5小时后，向该反应混合物中加入碘化钾(6.2g；37.3mmol)，同时仍然处于回流状态。最终将该混合物在回流状态下搅拌过夜。
然后将得到的混合物冷却至室温，倾入水(2L)。分离两相，用2-丁酮(2x400ml)萃取水相。然后用水(50ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤合并的有机相。用无水Na2SO4干燥该溶液，然后减压蒸发出溶剂，得到58.9g粗产物，通过中性氧化铝(1400g)重力色谱法、使用8/2氯仿和己烷混合物作为洗脱剂纯化该产物。
由此得到14.2g 4-{2-[4-({[(1-异丙基-1H-吲唑-3-基)羰基]-氨基}甲基)哌啶-1-基]乙基}苯甲酸乙酯(29.8mmol)。
1H NMR(δppm，300MHz，CDCl3)：1.32-1.51(m，2H)1.38(t，J＝7.16Hz，3H)1.61(d，J＝6.72Hz，6H)1.64-1.91(m，3H)2.05(td，J＝11.55，2.34Hz，2H)2.54-2.66(m，2H)2.81-2.91(m，2H)3.02(d，J＝11.69Hz，2H)3.42(t，J＝6.43Hz，2H)4.36(q，2H)4.87(spt，1H)7.15(t，J＝6.28Hz，1H)7.22-7.31(m，3H)7.35-7.49(m，2H)7.96(d，2H)8.39(dt，J＝8.18，1.02Hz，1H)
5a)4-{2-[4-({[(1-异丙基-1H-吲唑-3-基)羰基]氨基}甲基)-哌啶-1-基]乙基}苯甲酸
将含有4-{2-[4-({[(1-异丙基-1H-吲唑-3-基)-羰基]氨基}甲基)哌啶-1-基]乙基}苯甲酸乙酯(6.2g；13mmol)、四氢呋喃(30ml)、无水乙醇(30ml)和1N氢氧化钠(28.5ml；28.5mmol)的溶液在室温下搅拌3天。通过添加冰醋酸(约1.7ml)将得到的混合物中和至pH7，然后在室温下搅拌过夜。
过滤出由此得到的固体，同时冷却，然后在滤膜上用1/1四氢呋喃和无水乙醇混合物洗涤。使固体从4/3乙酸乙酯和乙醇混合物中结晶几次。由此得到3.7g 4-{2-[4-({[(1-异丙基-1H-吲唑-3-基)羰基]氨基}甲基)哌啶-1-基]乙基}苯甲酸(8.3mmol)。
1H NMR(δppm，300MHz，DMSO-d6)1.23(d，J＝11.34Hz，2H)1.53(d，J＝6.59Hz，6H)1.57-1.77(m，3H)2.01(t，J＝10.79Hz，2H)2.57(t，J＝8.00Hz，2H)2.81(t，J＝7.68Hz，2H)2.96(d，J＝10.98Hz，2H)3.21(t，J＝6.22Hz，2H)5.06(spt，J＝6.62Hz，1H)7.21-7.28(m，1H)7.31(d，J＝8.05Hz，2H)7.42(ddd，J＝8.51，7.04，1.28Hz，1H)7.76(d，J＝8.42Hz，1H)7.84(d，J＝8.05Hz，2H)8.12-8.24(m，2H)10.78(br.s.，1H)
m.p.＝179-181℃；MS显示449(MH+)基峰；
C26H32N4O3的元素分析
| C | H | N | |
| ％测定值 | 69.37 | 7.23 | 12.25 |
| ％计算值 | 69.62 | 7.19 | 12.49 |
实施例2
含有本发明化合物1作为活性成分的片剂具有如下组成：
活性成分 50mg
一水合乳糖 161mg
磷酸氢钙脱水物 161mg
微晶纤维素 95mg
玉米淀粉 30mg
羧甲基淀粉钠 24mg
聚维酮 11mg
硬脂酸镁 3mg
实施例3
含有本发明化合物1作为活性成分的小瓶具有如下组成：
活性成分 25mg
山梨醇 适量等渗溶液
水 适量100ml
实施例4
含有本发明化合物1作为活性成分的颗粒形式的药物组合物具有如下组成：
活性成分 50mg
麦芽糖醇 1300mg
甘露糖醇 2700mg
蔗糖 1000mg
柠檬酸 20mg
阿司帕坦 20mg
矫味剂 200mg
Claims (25)
1.式(I)的化合物及其盐，所述盐或是与药学可接受的有机或无机酸的酸加成盐或是与药学可接受的有机或无机碱的碱加成盐：
其中：
R是含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，
Y是CH或N，和
p是0-3的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R是含有2-3个碳原子的直链或支链烷基。
3.权利要求1的化合物，其中Y是CH。
4.权利要求1的化合物，其中p是0-1的整数。
5.权利要求1的化合物，其中R、Y、p和基团位置如下表中所示：
6.上述权利要求任一项的化合物，其中所述药学可接受的有机或无机酸选自草酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、盐酸、磷酸、硫酸、天冬氨酸和谷氨酸。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中所述药学可接受的有机或无机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、乙二胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胍、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、1-丁基哌啶、1-乙基-2-甲基哌啶、N-甲基-哌嗪、1，4-二甲基哌嗪、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺、三(羟甲基)氨基甲烷、精氨酸、赖氨酸、氨、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化铁、氢氧化镁和氢氧化锌。
8.药物制剂，包含：
有效量的式(I)的化合物及其盐，所述盐或是与药学可接受有机或无机酸的酸加成盐或是与药学可接受的有机或无机碱的碱加成盐：
其中：
R是含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，
Y是CH或N，和
p是0-3的整数；和
至少一种药学可接受的赋形剂。
9.权利要求8的药物制剂，其中所述至少一种药学可接受的赋形剂选自释放剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、染料、流动剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、保湿剂、吸收剂、表面活性剂、缓冲剂、调节渗透压的盐、乳化剂、矫味剂和甜味剂。
10.权利要求8的药物制剂，其中根据权利要求1-7任一项定义的式(I)的化合物。
11.权利要求8-10任一项的药物制剂，其中该药物制剂选自用于口服给药的片剂、胶囊、包衣片、颗粒、溶液和糖浆剂；用于透皮给药的杀菌硬膏剂、溶液、糊剂、霜剂和软膏；用于直肠给药的栓剂；用于注射或喷雾给药的无菌溶液；它们或是速释形式或是缓释形式。
12.权利要求8-11任一项的药物制剂，其中该药物制剂包含一定量的式(I)的化合物或其酸加成的盐或碱加成的盐，以确保以游离形式表示的式(I)化合物的给药水平在0.001-100mg/kg/天。
13.权利要求12的药物制剂，其中所述用量确保0.05-50mg/kg/天的给药水平。
14.权利要求12的药物制剂，其中所述用量确保0.1-10mg/kg/天的给药水平。
15.式(I)化合物及其盐的制备方法，所述盐或是与药学可接受有机或无机酸的酸加成盐或是与药学可接受的有机或无机碱的碱加成盐：
其中：
R是含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，
Y是CH或N，和
p是0-3的整数，
其特征在于该方法包括：
(1)使式A的化合物：
其中：
R具有上述定义，A表示无机酸或有机酸的阴离子残基，
与式B的化合物反应：
其中Y和p具有上述含义，R1表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基，X表示卤原子；
(2)然后使获自反应(1)的酯水解。
16.权利要求15的制备方法，其中所述残基A选自下述物质的阴离子：卤化物、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐和有机羧酸盐。
17.权利要求16的制备方法，其中所述残基A选自下述物质的阴离子：氯化物、溴化物和碘化物。
18.权利要求15的制备方法，其中所述残基X选自下述物质的阴离子：氯化物、溴化物和碘化物。
19.权利要求15的制备方法，其中所述基团R1选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、芳基、含有7-8个碳原子的芳基烷基和烷基芳基。
20.权利要求15-19任一项的制备方法，其中所述反应(1)在选自包含极性非质子溶剂的组的有机溶剂中进行。
21.权利要求20的制备方法，其中所述有机溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷和乙腈。
22.权利要求15-21任一项的制备方法，其中所述反应(1)在碱性有机或无机化合物存在下进行。
23.权利要求15-22任一项的制备方法，其中所述反应(1)在活化剂存在下进行，所述活化剂选自碘化钾、碘化铯、碘化四丁基铵和碘化三甲基苯基铵。
24.式(I)化合物及其盐在制备治疗神经性疼痛的药物组合物中的应用，所述盐或是与药学可接受有机或无机酸的酸加成盐或与药学可接受的有机或无机碱的碱加成盐：
其中：
R是含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，
Y是CH或N，和
p是0-3的整数。
25.权利要求24的应用，用于制备治疗因糖尿病、癌症、免疫缺陷、创伤、局部缺血、多发性硬化、坐骨神经痛、三叉神经痛和疱疹后综合征导致的神经性疼痛的药物组合物。
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Granted publication date: 20140730 Termination date: 20181106 |
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