CN101838230B - 一种尔他培南的分离纯化方法 - Google Patents
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Abstract
一种尔他培南的纯化方法，是将尔他培南粗品用水溶解，以多孔型聚苯乙烯共聚型树脂为分离填料的层析柱进行吸附，并用不同有机相比例的磷酸盐缓冲液进行洗脱，所得洗脱液经后处理得到尔他培南纯化产品。本发明操作简单、产品纯度、得率均高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种尔他培南的纯化方法，具体说是一种使用多孔型聚苯乙烯共聚型树脂纯化尔他培南的技术。
背景技术
尔他培南(ertapenem，MK-0826，L-749，345，商品名INVANZTM)为美国默克公司新近开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素。本品分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲上市，是唯一非肠道给药的I-β甲基碳青霉烯类抗生素，具有广泛的抗菌活性，包括革兰阳性与阴性需氧菌和厌氧菌。
尔他培南在其生产过程中常会混入各种杂质，因此尔他培南的纯化在其生产过程中十分重要。目前对于尔他培南的纯化文献报道较少，主要以柱层析的方法为主，即以硅胶键合C8为分离载体，以缓冲盐和乙腈的体系为洗脱液进行分离纯化，但该种方法所用硅胶C8分离载体的粒径较小，成本高，不耐酸碱，不利于生产放大。为此寻找一种粒径大、价格低、化学性质稳定的物质作为分离载体来开发尔他培南的纯化方法，对于工业化生产具有及其重要的意义。
发明内容
本发明的目的是开发研究一种能对尔他培南及其相关杂质进行纯化的方法，该方法操作简单、产品纯度、得率均高，适合于工业化生产。
本发明的方法是一种尔他培南及其相关杂质的快速分离纯化方法，其特征在于该方法包括以下操作步骤：称取一定量的尔他培南粗品用水溶解，以多孔型聚苯乙烯共聚型树脂为分离填料的层析柱进行吸附，并用不同有机相比例的磷酸盐缓冲液进行洗脱，所得洗脱液经后处理得到尔他培南纯化产品，并以高效液相色谱法(HPLC)检测其纯度。
具体的分离纯化操作条件为：
a.分离载体多孔型聚苯乙烯共聚型树脂为苯乙烯或丙烯酸酯或两者与交联剂的高聚物，粒径为60～120目；
b.层析柱规格：(100～1000)×(26～10)mm(I.D.)；
c.流动相：①0～0.2mol/L的磷酸盐缓冲液(pH＝6～8)和乙腈的体积比为90～99∶10～1；
②0～0.2mol/L的磷酸盐缓冲液(pH＝6～8)和甲醇的体积比为60～95∶40～5；
③0～0.2mol/L的磷酸盐缓冲液(pH＝6～8)和乙醇的体积比为30～90∶70～10；
d.流速：0.5～5.0mL/min。
本发明具有如下优点：
(1)所得的药物纯度高达90％以上，得率在70％以上。
(2)工艺操作简单，整个流程耗时少。
(3)所使用分离载体的粒径适用范围较广，有利于工业化生产。
(4)所使用分离载体的化学性质稳定，重复性好，使用寿命长，易于再生。
具体实施方案
实验器材及试剂：
(1)实验仪器：
BT-100恒流泵(上海沪西分析仪器公司)，戴安Summit型高效液相色谱系统(美国戴安公司)，层析柱(上海锦华)。
(2)实验材料：
聚苯乙烯型多孔树脂(MKF-GCM-T，南京麦科菲高效分离载体有限公司)，聚苯乙烯型MKF-TPN型色谱柱(5μm，150×4.6mm(I.D.)，南京麦科菲高效分离载体有限公司)。
(3)实验试剂：
尔他培南标品；尔他培南粗品(含量约为20％～40％，重量百分比)；磷酸二氢钠和磷酸氢二钠；磷酸；高效液相去离子超纯水。
实验预处理：
(1)树脂的预处理：
称量MKF-GCM-T树脂(60-120目)于砂芯漏斗中，按下列过程清洗树脂：热水洗10次→蒸馏水洗10次→乙醇洗3次→四氢呋喃或丙酮洗3次→乙醇洗5次→待用
(2)尔他培南粗品溶液的配制：
称取一定量的尔他培南粗品样品以适量的超纯水溶解，临时现配。
液相检测条件：
检测仪器：戴安Summit型高效液相色谱系统，色谱柱：MKF-TPN型色谱柱(5μm，150×4.6mm)，流动相：0.02mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)-乙腈(88∶12)，流速：1ml/min，检测波长225nm，进样量：20μL，柱温：室温。
实施例1
分离纯化条件：泵：BT-100恒流泵，层析柱：200mm×10mm(I.D.)，上样量：0.1g，洗脱液：0.02mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)-乙腈(95∶5)，流速：0.5ml/min。按柱体积计，收集上样后第4～6这3个柱体积的流出液，流出液经后处理得尔他培南纯化产品，得率为62.9％，经HPLC检测其纯度约为98.7％。
实施例2
分离纯化条件：泵、层析柱和上样量同实施例1，洗脱液：A为0.2mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(95∶5)，B为0.2mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(60∶40)，其中A洗脱3个柱体积后换用B洗脱4个柱体积，流速：1.0ml/min。按柱体积计，收集洗脱液B第2到4这3个柱体积的流出液，流出液经后处理得尔他培南纯化产品，得率为61.0％，经HPLC检测其纯度约为99.1％。
实施例3
分离纯化条件：泵：BT-100恒流泵，层析柱：300mm×16mm(I.D.)，上样量：1g，洗脱液：0.1mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)-乙腈(95∶5)，流速：2.0ml/min。按柱体积计，收集上样后第4～6这3个柱体积的流出液，流出液经后处理得尔他培南纯化产品，得率为76.1％，经HPLC检测其纯度约为98.1％。
实施例4
分离纯化条件：泵、层析柱和上样量同实施例3，洗脱液：A为0.02mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)-乙醇(90∶10)，B为0.02mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)-乙醇(30∶70)，其中A洗脱3个柱体积后换用B洗脱4个柱体积，流速：3.0ml/min。按柱体积计，收集洗脱液B第2到4这3个柱体积的流出液，流出液经后处理得尔他培南纯化产品，得率为82.1％，经HPLC检测其纯度约为98.3％。
实施例5
分离纯化条件：泵、层析柱和上样量同实施例3，洗脱液：A为0.02mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)-乙腈(99∶1)，B为0.02mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)-乙腈(90∶10)，其中A洗脱4个柱体积后换用B洗脱4个柱体积，流速：1.0ml/min。按柱体积计，收集洗脱液B第2到3这2个柱体积的流出液，流出液经后处理得尔他培南纯化产品，得率为79.9％，经HPLC检测其纯度约为98.5％。
实施例6
分离纯化条件：泵：BT-100恒流泵，层析柱：500mm×26mm(I.D.)，上样量：3g，洗脱液：0.01mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)-乙腈(95∶5)，流速：5.0ml/min。按柱体积计，收集上样后第4～6这3个柱体积的流出液，流出液经后处理得尔他培南纯化产品，得率为88.2％，经HPLC检测其纯度约为98.3％。
实施例7
分离纯化条件：泵、层析柱和上样量同实施例6，洗脱液：A为水-甲醇(90∶10)，B为水-甲醇(70∶30)，其中A洗脱3个柱体积后换用B洗脱4个柱体积，流速：4.0ml/min。按柱体积计，收集洗脱液B第2到4这3个柱体积的流出液，流出液经后处理得尔他培南纯化产品，得率为85.9％，经HPLC检测其纯度约为99.2％。
实施例8
分离纯化条件：泵：BT-100恒流泵，层析柱：1000×26mm(I.D.)，上样量：10g，洗脱液：0.1mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)-乙腈(95∶5)，流速：5.0ml/min。按柱体积计，收集上样后第4～6这3个柱体积的流出液，流出液经后处理得尔他培南纯化产品，得率为92.9％，经HPLC检测其纯度约为98.0％。
实施例9
分离纯化条件：泵、层析柱和上样量同实施例8，洗脱液：A为水-乙醇(80∶20)，B为水-乙醇(50∶50)，其中A洗脱3个柱体积后换用B洗脱4个柱体积，流速：4.0ml/min。按柱体积计，收集洗脱液B第2到3这2个柱体积的流出液，流出液经后处理得尔他培南纯化产品，得率为89.6％，经HPLC检测其纯度约为98.5％。
Claims (3)
1.一种尔他培南的纯化方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
称取一定量的尔他培南粗品用水溶解，以多孔型聚苯乙烯共聚型树脂为分离填料的层析柱进行吸附，并用不同有机相比例的磷酸盐缓冲液进行洗脱，所得洗脱液经后处理得到尔他培南纯化产品；所述多孔型聚苯乙烯共聚型树脂为苯乙烯与交联剂的高聚物或苯乙烯、丙烯酸酯与交联剂的高聚物，粒径为60～120目；所述层析柱规格为：(100～1000)×(26～10)mm I.D.；
所述不同有机相比例的磷酸盐缓冲液为：①0～0.2mol/L pH＝6～8的磷酸盐缓冲液和乙腈的体积比为90～99∶10～1，②0～0.2mol/LpH＝6～8的磷酸盐缓冲液和甲醇的体积比为60～95∶40～5，或③0～0.2mol/L pH＝6～8的磷酸盐缓冲液和乙醇的体积比为30～90∶70～10；流速为0.5～5.0mL/min。
2.根据权利要求1所述的尔他培南的纯化方法，其特征在于所述尔他培南粗品的纯度为重量百分比：20％～40％。
3.根据权利要求1所述的尔他培南的纯化方法，其特征在于纯化产物的纯度在90％以上，得率在70％以上。
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| Katarzyna Michalska, et al..Different sample stacking strategies for the determination of ertapenem and its impurities by micellar electrokinetic chromatography in pharmaceutical formulation.《Journal of Chromatography A》.2008,第1216卷2934-2942. * |
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