CN101823952A - 一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于精细化工领域，涉及一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法。其特征是以2，4，5-三氟苄卤为原料，在无水有机溶剂中与金属镁反应，制得2，4，5-三氟苄基格氏试剂，在格氏试剂的制备过程中使用或不使用引发剂均可。2，4，5-三氟苄基格氏试剂再与二氧化碳进行反应得到2，4，5-三氟苯乙酸盐。最后2，4，5-三氟苯乙酸盐经过酸化、提取后得到2，4，5-三氟苯乙酸粗品，重结晶即得2，4，5-三氟苯乙酸。该方法的合成路线短、条件温和、环境友好、易实现工业化，并且所得产品纯度高；该方法使用温室气体二氧化碳作为一个碳源，原料易得廉价。
Description
技术领域
本发明属于医药化工中间体及相关化学技术领域，涉及到一种已知的2，4，5-三氟苯乙酸(式III)的制备方法。
背景技术
2，4，5-三氟苯乙酸是一种合成用于治疗II型糖尿病的新药sitagliptin的中间体，sitagliptin是Merck公司最新上市的首个DPP-IV抑制剂，其治疗II型糖尿病的疗效好、副作用小、安全性和耐受性好，具有广阔的市场前景。
美国专利US20040068141报道了以2，4，5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯为原料，经取代反应、水解脱羧反应得到2，4，5-三氟苯乙酸，但这个方法存在反应条件苛刻的缺点，不适合工业化生产。美国专利(US 20040077901)中报道了以2，4，5-三氟溴苯为原料，与金属镁制成格氏试剂后与烯丙基溴反应，再氧化得到2，4，5-三氟苯乙酸，这个方法成本高、杂质难以控制不适合工业化生产。
中国专利CN1749232报道了以1，2，4-三氟苯为原料，经氯甲基化、氰化、水解得到2，4，5-三氟苯乙酸，该工艺使用了剧毒的氰化钠，在工业化生产中具有一定的安全性隐患。中国专利(CN 101092345)中报道了以1，2，4-三氟苯为原料，同样经过氯甲基化得到2，4，5-三氟苯苄氯，然后，在催化剂的存在下与一氧化碳反应得到2，4，5-三氟苯乙酸。该工艺使用了剧毒的一氧化碳，在工业生产中具有一定的安全性隐患，且使用了价格昂贵的催化剂。中国专利(CN 101244994)中报道了以1，2，4-三氟苯为原料，经过F-C酰基化、Willegerodt-Kindler反应、水解得到2，4，5-三氟苯乙酸。该工艺路线长、操作复杂、产生大量的工业废水。
发明内容
本发明提供了一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，该方法的合成路线短、条件温和、环境友好、易实现工业化，并且所得产品纯度高；该方法使用温室气体二氧化碳作为一个碳源，原料易得廉价。
本发明是以2，4，5-三氟苄卤为原料，制成格氏试剂后与二氧化碳反应得到2，4，5-三氟苯乙酸，合成路线如下：
该方法采用的技术方案如下：
(1)2，4，5-三氟苄基格氏试剂的制备：以2，4，5-三氟苄卤为原料，在无水有机溶剂中与金属镁反应，制得2，4，5-三氟苄基格氏试剂，在格氏试剂的制备过程中使用或不使用引发剂均可。
卤素原子指氯、溴原子。
溶剂包括：四氢呋喃、甲基叔丁基醚、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙醚、正丁醚、四氯化碳、石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷等，优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚。
反应温度范围为-50℃～120℃，优选-5℃～60℃。
金属镁的形态包括粉末、屑状、条状等各种形态。
所用格氏试剂引发剂包括以下试剂：氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、1-氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1-溴乙烷、1，2-二溴乙烷、氯苯、溴苯、苄氯、苄溴、对二溴苯、对二氯苯、苯乙基氯、苯乙基溴、苯异丙基氯、苯异丙基溴、异丙基格氏试剂、甲基格氏试剂、乙基格氏试剂、丙基格氏试剂、异丁基格氏试剂、丁基格氏试剂、苯基格氏试剂、苯甲基格氏试剂、苯乙基格氏试剂、苯异丙基格氏试剂、苯丁基格氏试剂、苯基异丁基格氏试剂等。
2，4，5-三氟苄卤与金属镁的摩尔比为1∶1～1∶10。
2，4，5-三氟苄卤与有机溶剂的摩尔比为1∶0.5～1∶100。
2，4，5-三氟苄卤与引发试剂的摩尔比为1∶0.0011∶100。
(2)2，4，5-三氟苯乙酸盐的制备：操作步骤(1)中得到的2，4，5-三氟苄基格氏试剂在有机溶剂中与二氧化碳进行反应得到2，4，5-三氟苯乙酸盐。
反应温度在-50℃～150℃范围。
反应的压力在0.1MPa～50MPa范围内。
参与反应的二氧化碳包括二氧化碳的气体、液体、固体等形态；包括含有二氧化碳的混合气体、含有二氧化碳的混合固体、含有二氧化碳的混合液体等。
反应溶剂可与所述步骤(1)中溶剂相同，也可与所述步骤(1)中溶剂不同；可以为单一溶剂，也可以为混合溶剂。溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙醚、正丁醚、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、环己烷、正己烷、正庚烷等。
二氧化碳与2，4，5-三氟苄基格氏试剂的摩尔比大于0.01。
2，4，5-三氟苄基格氏试剂与有机溶剂的摩尔比为1∶0.5～1∶100。
(3)2，4，5-三氟苯乙酸的制备：反应步骤(2)中得到的2，4，5-三氟苯乙酸盐，经过酸化、提取后得到2，4，5-三氟苯乙酸粗品，重结晶即得2，4，5-三氟苯乙酸。
反应温度在-50℃～150℃范围。
用于酸化的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、丁酸、枸橼酸、柠檬酸、苯甲酸等的水溶液或甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等的醇溶液。
用于提取的有机溶剂包括极性溶剂和非极性溶剂。溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙醚、正丁醚、二硫化碳、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、环己烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、己二酸二甲酯、二甲基亚砜等。
用于纯化粗品的有机溶剂包括极性和非极性溶剂。溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙醚、正丁醚、二硫化碳、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、环己烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、己二酸二甲酯、二甲基亚砜等。
用于酸化的酸与2，4，5-三氟苯乙酸盐的摩尔比大于0.01。
中用于提取的有机溶剂与2，4，5-三氟苯乙酸的摩尔比大于0.01。
用于纯化的有机溶剂与2，4，5-三氟苯乙酸的摩尔比大于0.01。
本发明的有益效果是该方法的合成路线短、条件温和、环境友好、易实现工业化，并且所得产品纯度高；该方法使用温室气体二氧化碳作为一个碳源，具有原料易得、廉价的优点。
具体实施方式
本发明所述的三氟苯乙酸的制备方法，反应步骤少，原料价格低廉，反应条件温和，环境友好，避免了生产中的重大安全隐患；并且所得产品收率高、纯度高、质量稳定，完全符合作为药物中间体的质量要求，为三氟苯乙酸的工业化生产提供了有利条件。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：
步骤1：2，4，5-三氟苄基氯化镁的制备
在250mL的三颈瓶中，氮气保护室温下依次加入四氢呋喃120mL、镁屑(7.2g，0.45mol)，搅拌下先缓慢滴加入1，2-二溴乙烷(0.56g，0.003mol)待温度升至30℃，缓慢滴加2，4，5-三氟苄氯(9g，0.05mol)待温度升至60℃后再继续缓慢滴加2，4，5-三氟苄氯(45g，0.25mol)保持溶液微沸，滴加完毕后回流反应5-6h，待镁屑基本消失，即制得2，4，5-三氟苄基氯化镁。
步骤2：2，4，5-三氟苯乙酸的制备
氮气保护下，向实施例1中得到的含2，4，5-三氟苄基氯化镁61g的反应液中分批加入固体干冰10g×3，每隔3小时加入一次，控制反应温度在0℃-15℃。待干冰完全加入后控温0℃-28℃反应3-4h，然后，将反应液缓慢滴加入冰水混合物的2mol/L HCl溶液中，用乙酸乙酯30g×3提取水相，合并有机层用饱和食盐水洗涤40g×2，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，虑液蒸干得2，4，5-三氟苯乙酸粗品54g。2，4，5-三氟苯乙酸粗品用无水甲醇140mL重结晶得到2，4，5-三氟苯乙酸50.7g。
实施例2：
步骤1：2，4，5-三氟苄基溴化镁的制备
在250mL的三颈瓶中，氮气保护室温下依次加入四氢呋喃140mL、镁粉(7.2g，0.45mol)，搅拌下先缓慢滴加入2，4，5-三氟苄溴(5g，0.02mol)待温度升至65℃后再继续缓慢滴加2，4，5-三氟苄溴(70g，0.31mol)保持溶液微沸，滴加完毕后回流反应2-3h，待镁粉基本消失，即制得2，4，5-三氟苄基溴化镁。
步骤2：2，4，5-三氟苯乙酸的制备
氮气保护下，向实施例1中得到的含2，4，5-三氟苄基氯化镁61g的反应液中分批加入固体干冰10g×3，每隔3小时加入一次，控制反应温度在0℃-15℃。待干冰完全加入后控温0℃-28℃反应3-4h，然后，将反应液缓慢滴加入冰水混合物的2mol/L HCl溶液中，用乙酸乙酯30g×3提取水相，合并有机层用饱和食盐水洗涤40g×2，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，虑液蒸干得2，4，5-三氟苯乙酸粗品54g。2，4，5-三氟苯乙酸粗品用无水甲醇140mL重结晶得到2，4，5-三氟苯乙酸50.7g。
实施例3：
步骤1：2，4，5-三氟苄基氯化镁的制备
在250mL的三颈瓶中，氮气保护室温下依次加入甲基叔丁基醚120mL、镁屑(7.2g，0.45mol)，搅拌下先缓慢滴加入1，2-二溴乙烷(0.56g，0.003m0l)待温度升至30℃，缓慢滴加2，4，5-三氟苄氯(9g，0.05mol)待温度升至60℃后再继续缓慢滴加2，4，5-三氟苄氯(45g，0.25mol)保持溶液微沸，滴加完毕后回流反应5-6h，待镁屑基本消失，即制得2，4，5-三氟苄基氯化镁。
步骤2：2，4，5-三氟苯乙酸的制备
氮气保护下，向实施例1中得到的含2，4，5-三氟苄基氯化镁61g的反应液中分批加入固体干冰10g×3，每隔3小时加入一次，控制反应温度在0℃-15℃。待干冰完全加入后控温0℃-28℃反应3-4h，然后，将反应液缓慢滴加入冰水混合物的2mol/L HCl溶液中，用乙酸乙酯30g×3提取水相，合并有机层用饱和食盐水洗涤40g×2，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，虑液蒸干得2，4，5-三氟苯乙酸粗品54g。2，4，5-三氟苯乙酸粗品用无水甲醇140mL重结晶得到2，4，5-三氟苯乙酸50.7g。
实施例4：
步骤1：2，4，5-三氟苄基溴化镁的制备
在250mL的三颈瓶中，氮气保护室温下依次加入甲基叔丁基醚140mL、镁粉(7.2g，0.45mol)，搅拌下先缓慢滴加入2，4，5-三氟苄溴(5g，0.02mol)待温度升至65℃后再继续缓慢滴加2，4，5-三氟苄溴(70g，0.31mol)保持溶液微沸，滴加完毕后回流反应2-3h，待镁粉基本消失，即制得2，4，5-三氟苄基溴化镁。
步骤2：2，4，5-三氟苯乙酸的制备
氮气保护下，向实施例1中得到的含2，4，5-三氟苄基氯化镁61g的反应液中分批加入固体干冰10g×3，每隔3小时加入一次，控制反应温度在0℃-15℃。待干冰完全加入后控温0℃-28℃反应3-4h，然后，将反应液缓慢滴加入冰水混合物的2mol/L HCl溶液中，用乙酸乙酯30g×3提取水相，合并有机层用饱和食盐水洗涤40g×2，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，虑液蒸干得2，4，5-三氟苯乙酸粗品54g。2，4，5-三氟苯乙酸粗品用无水甲醇140mL重结晶得到2，4，5-三氟苯乙酸50.7g。
Claims (9)
1.一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是以2，4，5-三氟苄卤为原料，制成格氏试剂后与二氧化碳反应得到2，4，5-三氟苯乙酸，合成路线如下：
包括以下步骤：
(1)将2，4，5-三氟苄卤在有机溶剂中，在有引发剂或没有引发剂的情况下，与金属镁反应制成2，4，5-三氟苄基格氏试剂；2，4，5-三氟苄卤包括2，4，5-三氟苄氯和2，4，5-三氟苄溴；反应温度控制在-50℃～120℃范围；
(2)使用步骤(1)得到的2，4，5-三氟苄基格氏试剂与二氧化碳，在常压或加压条件下进行反应制成2，4，5-三氟苯乙酸盐；加压时，反应的压力在0.1MPa-50MPa范围内；反应温度控制在-50℃-150℃范围；
(3)将步骤(2)中得到的2，4，5-三氟苯乙酸盐进行酸化反应，得到2，4，5-三氟苯乙酸。
2.如权利要求1所述的一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征还在于，所述步骤(1)在极性或非极性有机溶剂中进行，步骤(2)的反应溶剂与所述步骤(1)中溶剂相同或不同；所述的有机溶剂为单一溶剂或混合溶剂。
3.如权利要求1或2中所述的一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征还在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙醚、正丁醚、四氯化碳、石油醚、环己烷、正己烷或正庚烷。
4.如权利要求1中所述的一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征还在于，所述步骤(1)中用于引发反应的有机物为含卤素的烷烃或含卤素的芳烃、烷烃或芳烃的格氏试剂，含卤素的烷烃选自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、1-氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1-溴乙烷或1，2-二溴乙烷；含卤素的芳烃选自氯苯、溴苯、苄氯、苄溴、对二溴苯、对二氯苯、苯乙基氯、苯乙基溴、苯异丙基氯或苯异丙基溴；烷基格氏试剂选自异丙基格氏试剂、甲基格氏试剂、乙基格氏试剂、丙基格氏试剂、异丁基格氏试剂或丁基格氏试剂；芳烃格氏试剂选自苯基格氏试剂、苯甲基格氏试剂、苯乙基格氏试剂、苯异丙基格氏试剂、苯丁基格氏试剂或苯基异丁基格氏试剂；所述格氏试剂为烷基或芳基的卤镁盐；所述卤素原子是氯、溴或碘。
5.如权利要求1中所述的一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征还在于，所述步骤(3)中用于酸化反应的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、丁酸、枸橼酸、柠檬酸或苯甲酸的水溶液，以及甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇的醇溶液；用于酸化的酸与2，4，5-三氟苯乙酸盐的摩尔比大于0.01。
6.如权利要求1中所述的一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征还在于，所述步骤(1)中2，4，5-三氟苄卤与金属镁的摩尔比为1∶1～1∶10；2，4，5-三氟苄卤与有机溶剂的摩尔比为1∶0.5～1∶100；2，4，5-三氟苄卤与引发试剂的摩尔比为1∶0.001～1∶100。
7.如权利要求1中所述的一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征还在于，所述步骤(2)中二氧化碳与2，4，5-三氟苄基格氏试剂的摩尔比大于0.01；2，4，5-三氟苄基格氏试剂与有机溶剂的摩尔比为1∶0.5～1∶100。
8.如权利要求1中所述的一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征还在于，所述步骤(3)中用于提取的有机溶剂与2，4，5-三氟苯乙酸的摩尔比大于0.01。
9.如权利要求1中所述的一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征还在于，所述步骤(3)中用于纯化的有机溶剂与2，4，5-三氟苯乙酸的摩尔比大于0.01。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100908 |