CN113173846A - 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2,4,5‑三氟苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：1)将2,4,5‑三氟溴苯与金属镁反应制得2,4,5‑三氟苯基溴化镁；2)使2,4,5‑三氟苯基溴化镁与卤代乙酸酯反应，制备得到中间体A；3)将中间体A在碱性溶液或酸性溶液中水解，得到2,4,5‑三氟苯乙酸；所述中间体A具有如下结构，其中R代表C1～C10的烷基。本发明所提供的2,4,5‑三氟苯乙酸制备方法具有工艺流程简单、成本低廉、环境友好、条件温和的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。
背景技术
西他列汀(sitagliptin)是于2006年经美国食品药品管理局(FDA)批准用作治疗II型糖尿病的新型降糖药物。西他列汀作为一种二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，作用机制不同于传统的口服降糖药，它是通过抑制DPP-IV降解肠降血糖素(Incretin)的作用从而产生降血糖的效果，为治疗II型糖尿病开拓了新的治疗策略。西他列汀作为降糖药物具有安全性好、有效性高、耐受性强、副作用轻等优点。
西他列汀(sitagliptin)的结构式如下：
2,4,5-三氟苯乙酸是合成西他列汀的重要中间体，目前文献报道的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法主要有四条路线：A、以1,2,4-三氟苯为原料经过氯甲基化、氰化、水解制得，该路线三废较多；B、2,4,5-三氟溴苯在碱性条件下，经过渡金属催化，与丙二酸二酯发生偶联反应，然后水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，该方法原子经济性较差，催化剂使用量较多，不适于工业化生产；C、2,4,5-三氟溴苯制成格氏试剂后，与烯丙基溴进行偶联反应，然后双键氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，该方法所用氧化剂为钌和高碘酸钠复合氧化剂，价格较贵；D、由1,2,4-三氟苯氯甲基化得到2,4,5-三氟苄氯，然后形成相应的格氏试剂再与二氧化碳反应得到2,4,5-三氟苯乙酸，该方法依然存在氯甲基化三废较多的缺点。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，该制备方法具有工艺流程简单、成本低廉、环境友好、条件温和的优点。
本发明提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：
1)将2,4,5-三氟溴苯与金属镁反应制得2,4,5-三氟苯基溴化镁；
2)使2,4,5-三氟苯基溴化镁与卤代乙酸酯反应，制备得到中间体A；
3)将中间体A在碱性溶液或酸性溶液中水解，得到2,4,5-三氟苯乙酸；所述中间体A具有如下结构：
其中R代表C1～C10的烷基。
如上所述的制备方法，其中，R为甲基或乙基。
如上所述的制备方法，其中，步骤1)中，2,4,5-三氟溴苯与金属镁反应在溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷中一种或几种的混合物。
如上所述的制备方法，其中，步骤2)中，所述卤代乙酸酯选自溴代乙酸酯。
如上所述的制备方法，其中，步骤2)中，2,4,5-三氟苯基溴化镁与卤代乙酸酯反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自氯化钴或氯化钴与二异丙胺、二丙胺中一种或几种的混合物。
如上所述的制备方法，其中，步骤3)中，利用所述碱性溶液对所述中间体A水解后，还包括对水解体系进行酸化处理。
如上所述的制备方法，其中，所述碱性溶液选自氢氧化钠水溶液与氢氧化钾水溶液中的至少一种。
如上所述的制备方法，其中，所述酸性溶液选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、醋酸水溶液中的至少一种。
如上所述的制备方法，其中，所述中间体A与所述碱性溶液中碱性物质的摩尔比为1:(1～50)；
和/或，所述中间体A与所述酸性溶液中酸性物质的摩尔比为1:(1～50)。
如上所述的制备方法，其中，所述中间体A与所述碱性溶液中碱性物质的摩尔比为1:(2～5)；
和/或，所述中间体A与所述酸性溶液中酸性物质的摩尔比为1:(2～5)。
本发明所提供的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，不包括氯甲基化反应，降低了反应中生产的三废，且反应中避免使用昂贵的贵金属催化剂，降低了反应成本。本发明所提供的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法具有工艺流程简单、成本低廉、环境友好、条件温和的优点。
附图说明
图1为本发明实施例1的制备得到的2,4,5-三氟苯乙酸1H NMR图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：
1)将2,4,5-三氟溴苯与金属镁反应制得2,4,5-三氟苯基溴化镁；
2)使2,4,5-三氟苯基溴化镁与卤代乙酸酯反应，制备得到中间体A；
3)将中间体A在碱性溶液或酸性溶液中水解，得到2,4,5-三氟苯乙酸；
其中，中间体A具有如下结构：
其中R代表C1～C10的烷基。
上述制备方法可用如下反应式表示：
上述反应式中X代表卤素，R代表C1～C10的烷基，卤代乙酸酯中的R与中间体A中的R具有相同的定义。
具体的，X可以是F、Cl、Br、I；R包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基等。
本发明通过较为成熟的格氏反应制得格式试剂2,4,5-三氟苯基溴化镁后，使其作为亲核试剂与卤代乙酸酯发生亲核取代反应，从而制得具有苄基结构的中间体A，此步相比于传统的氯甲基化反应，降低了三废的产生量，缩短了工艺流程，制得的中间体A再经过简单的水解后即可得到目标产物2,4,5-三氟苯乙酸。
本发明提供的2,4,5-三氟苯乙酸制备方法具有步骤简单、条件温和、成本低廉、环境友好的优点。
发明人研究发现，当R为甲基或乙基时，反应的收率较高，且当R为甲基或乙基时，卤代乙酸酯的制备原料为甲醇或乙醇，甲醇或乙醇的来源广泛，成本低廉，能够进一步降低2,4,5-三氟苯乙酸的生产成本。
步骤1)中，2,4,5-三氟溴苯与金属镁反应，可根据反应条件的不同，选择加入或不加引发剂，其中引发剂可以是碘甲烷、碘乙烷、二溴乙烷等。
进一步地，2,4,5-三氟溴苯与金属镁反应需在溶剂中进行，其中，溶剂选自四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷中一种或几种的混合物。2,4,5-三氟溴苯与金属镁的反应为格氏反应，该反应放热剧烈，四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷的混合溶剂沸点较高，不易冲料，使用起来较为安全。
可以理解的是，格氏反应需要严格控制无水条件，因此上述溶剂在使用之前，需要先对其进行无水处理。
为避免2,4,5-三氟溴苯与金属镁的反应太剧烈，可使用镁屑进行反应，镁屑相比于镁粉比表面积较小，反应较为缓和。具体的，镁屑在使用之前，需要先对其进行预处理，除去表面的氧化膜。
镁屑的预处理方法可选用本领域常规方法，例如，将镁屑浸泡在质量浓度为10％的盐酸水溶液中，抽滤，再使用丙酮冲洗滤饼，在真空下干燥至无水后，在氮气保护下保存备用。
本发明不对卤代乙酸酯中卤素的选择进行具体限制，但发明人研究，当卤代乙酸酯选自溴代乙酸酯时，反应具有较高的收率，其原因可能在于，溴离子是较好的离去基团，有利于步骤2)中的亲核取代反应的进行。
进一步地，在步骤2)中加入催化剂，有利于2,4,5-三氟苯基溴化镁与卤代乙酸酯反应的进行。
具体的，催化剂可选自氯化钴或氯化钴与二异丙胺、二丙胺中一种或几种的混合物。例如，催化剂可以是氯化钴、氯化钴与二异丙胺的混合物、氯化物与二丙胺的混合物、氯化钴与二异丙胺和二丙胺的混合物等。
在完成步骤2)后，获得的中间体A为酯类化合物，还需要将中间体A中的酯基水解，即可获得目标产品2,4,5-三氟苯乙酸。
在一种具体的实施方式中，中间体A的水解反应可在碱性溶液或酸性溶液中进行。
当在碱性溶液中进行水解时，水解后得到的是2,4,5-三氟苯乙酸盐，还需要对水解液继续进行酸化处理，使2,4,5-三氟苯乙酸盐转化为2,4,5-三氟苯乙酸盐。
进一步地，水解反应的碱性溶液可选自氢氧化钠水溶液与氢氧化钾水溶液中的至少一种。
为使水解反应的速度更加平缓可控，可使上述碱性溶液的质量浓度为2-50％，进一步可优选为10-30％。
当使用酸性溶液水解时，水解后可直接得到目标产品2,4,5-三氟苯乙酸。其中，酸性溶液可选自选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、醋酸水溶液中的至少一种。上述酸性溶液都能达到较好的水解效果且具有便宜易得的优点。
由于浓酸的腐蚀性太强，对操作人员存在一定的安全隐患且存在反应速度太快，副产物多的缺陷，因此为使反应更加安全，收率更高，可控制上述酸性溶液的质量浓度为5-80％，进一步优选为20-50％。
在一种具体的实施方式中，当中间体A与碱性溶液中碱性物质的摩尔比为1:(1～50)；和/或，中间体A与酸性溶液中酸性物质的摩尔比为1:(1～50)时，反应能同时具有较高的水解速度和水解产率。
进一步地，当中间体A与碱性溶液中碱性物质的摩尔比为1:(2～5)；和/或，中间体A与酸性溶液中酸性物质的摩尔比为1:(2～5)时，能够保证具有较高水解速度和水解产率的同时，进一步降低反应的成本。
以下，将结合具体的实施例对本发明所提供的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法进行进一步地介绍。在下述实施例中，如无特殊说明，所有原料均可通过商购或常规方法制备得到。
实施例1
本实施例2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法包括以下步骤：
1)2,4,5-三氟苯乙酸乙酯的制备
在500mL的四口烧瓶中加入四氢呋喃200mL、金属镁26.4g(1.2mol)，搅拌，在30℃下滴加2,4,5-三氟溴苯的四氢呋喃溶液，其中2,4,5-三氟溴苯的四氢呋喃溶液通过将2,4,5-三氟溴苯211g(1mol)溶于150mL四氢呋喃中得到，滴加完后保温搅拌0.5～1h，即制备得到格氏试剂2,4,5-三氟苯基溴化镁，保温待用。
在1000mL的四口烧瓶中加入四氢呋喃250mL、氯化钴6.5g(0.05mol)、二丙胺5.0g(0.05mol)、溴乙酸乙酯167g(1mol)，在30℃下搅拌15min后，降温至-10～0℃，缓慢滴加制备得到的格氏试剂2,4,5-三氟苯基溴化镁，滴加完毕后保温0.5h，在不高于10℃的温度下滴加质量浓度为10％的盐酸溶液至反应液的pH为3，浓缩除去反应溶剂四氢呋喃，浓缩液用水洗至中性，即得到2,4,5-三氟苯乙酸乙酯粗品335.3g，纯度为57.76％，收率为88.8％。
2)2,4,5-三氟苯乙酸的制备
在500mL四口烧瓶中投入步骤1)制备得到的2,4,5-三氟苯乙酸乙酯335.3g(纯度57.76％，0.888mol)、质量浓度为20％的NaOH水溶液500g(2.5mol)，加热至60～70℃保温2～3h后，降温至50℃以下加入甲苯50mL搅拌15min后静置分层，将水相用甲苯50ml*2洗涤后投回反应瓶中，30℃以下滴加质量浓度为30％的盐酸溶液中调节体系pH为1，降温至0℃保温30min，抽滤，用冰水洗涤滤饼，烘干得到2,4,5-三氟苯乙酸151.2g，纯度99.6％，收率89.6％，通过计算可知，步骤1)和步骤2)两步反应的总收率为79.6％。
图1为本发明实施例1制备得到的2,4,5-三氟苯乙酸1H NMR图，如图1所示，2,4,5-三氟苯乙酸通过1H NMR表征为：1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.62(s,1H)；δ7.43-7.51(m,2H).
实施例2
本实施例2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法与实施例1基本一致，不同之处在于，将步骤1)中的溴乙酸乙酯替换为溴乙酸甲酯，经过1H NMR确认最终得到2,4,5-三氟苯乙酸149.7g，纯度为99.6％，总收率为78.8％。
实施例3
本实施例2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法与实施例1基本一致，不同之处在于，将步骤1)中的二丙胺替换为二异丙胺，经过1H NMR确认最终得到2,4,5-三氟苯乙酸150.0g，纯度为99.5％，总收率为79.0％。
实施例4
本实施例2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法与实施例1基本一致，不同之处在于，将步骤2)中质量浓度为20％的氢氧化钠溶液替换为质量浓度为30％盐酸溶液，无需再进行后续的酸化步骤，经过1H NMR确认最终得到2,4,5-三氟苯乙酸148.2g，纯度为99.5％，总收率为78.0％。
实施例5
本实施例2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法与实施例1基本一致，不同之处在于，将步骤1)中的四氢呋喃替换为四氢呋喃与甲苯的混合物，其中四氢呋喃与甲苯的体积比为1：1，经过1H NMR确认最终得到2,4,5-三氟苯乙酸148.2g，纯度为99.5％，总收率为78.0％。
实施例6
本实施例2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法与实施例1基本一致，不同之处在于，将步骤1)中的溴乙酸乙酯替换为溴乙酸叔丁酯，经过1H NMR确认最终得到2,4,5-三氟苯乙酸149.3g，纯度为99.5％，总收率为78.6％。
实施例7
本实施例2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法与实施例1基本一致，不同之处在于，将步骤1)中的溴乙酸乙酯替换为氯乙酸乙酯，经过1H NMR确认最终得到2,4,5-三氟苯乙酸138.7g，纯度为99.5％，总收率为73.0％。
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2,4,5-三氟溴苯与金属镁反应制得2,4,5-三氟苯基溴化镁；
2)使2,4,5-三氟苯基溴化镁与卤代乙酸酯反应，制备得到中间体A；
3)将中间体A在碱性溶液或酸性溶液中水解，得到2,4,5-三氟苯乙酸；
所述中间体A具有如下结构：
其中R代表C1～C10的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，2,4,5-三氟溴苯与金属镁反应在溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷中一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述卤代乙酸酯选自溴代乙酸酯。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，2,4,5-三氟苯基溴化镁与卤代乙酸酯反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自氯化钴或氯化钴与二异丙胺、二丙胺中一种或几种的混合物。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，利用所述碱性溶液对所述中间体A水解后，还包括对水解体系进行酸化处理。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液选自氢氧化钠水溶液与氢氧化钾水溶液中的至少一种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述酸性溶液选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、醋酸水溶液中的至少一种。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述中间体A与所述碱性溶液中碱性物质的摩尔比为1:(1～50)；
和/或，所述中间体A与所述酸性溶液中酸性物质的摩尔比为1:(1～50)。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述中间体A与所述碱性溶液中碱性物质的摩尔比为1:(2～5)；
和/或，所述中间体A与所述酸性溶液中酸性物质的摩尔比为1:(2～5)。
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