CN101822799A - 用于治疗腹泻的中药组合物、制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于治疗腹泻的中药组合物、制剂及其制备方法。本发明提供的中药组合物由1重量份陈皮、1重量份吴茱萸、2重量份砂仁和2重量份胡椒制成，其中陈皮、吴茱萸和砂仁的提取方法是水提取，得到挥发油和水提醇沉提取物，胡椒的提取方法是有机溶剂提取，得到有机溶剂提取物。该中药组合物可制成临床可接受的口服制剂或外用制剂，包括巴布剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂等。采用本发明的制备方法得到的中药组合物中有效成分含量高，疗效更好，制备方法简单，所制成的制剂节省药物、生物利用度高、毒副作用微小，尤其是为小儿腹泻的治疗提供一种安全、有效、便捷的制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗腹泻的中药组合物及其制备方法，以及含有该中药组合物的制剂及制备方法，其用于治疗腹泻，尤其适用于治疗小儿腹泻。
背景技术
小儿腹泻是儿科常见病、多发病，除影响婴幼儿对食物中营养物质的吸收外，还消耗体内储存的营养物质，损害某些机体组织。长期慢性腹泻会使患儿身体瘦弱，抵抗力降低，容易感染各种疾病，这不仅影响婴幼儿的正常生长发育，还会引起并发症。由于其对儿童健康的危害性，WHO将腹泻控制列为全球战略。实际用药时存在儿童服药困难，对药物敏感，起效时间长等问题。目前治疗小儿腹泻的中成药有参苓白术散、小儿健脾丸等，其缺点在于疗效长、见效慢，并且服用不便。
在中国专利申请CN101361944A中，公开了以黄连、砂仁、吴茱萸、白胡椒等16种药材制成的治疗小儿腹泻的中药组合物，其制备方法是将各药材粉碎、过筛，加酒调糊，然后放在小儿肚脐处。中国专利申请CN1473581A中，公开了以吴茱萸、白胡椒、冰片等六种药材制成的治疗小儿腹泻的外用中药，将药材粉碎成细粉，制成散剂贴敷在穴位上。上述公开的中药组合物均直接以药材入药，起效较慢，并且容易滋生微生物、成本较高、服用量较大。
在中国专利申请CN101596249A中，公开了以胡椒、砂仁、陈皮、吴茱萸四种药材的挥发油和水提醇沉后提取物的混合物为原料制成的中药组合物。其中公开的是采用提取四种药材的挥发油和水提醇沉提取物的方法制备该中药组合物，所得到的提取物中有效成分胡椒碱含量较低。
因此，需要一种新的提取方法，提高中药组合物中胡椒碱的含量，以提高疗效，并将其制成新的便于使用的剂型。
发明内容
因此，本发明的目的是，提供一种用于治疗腹泻的中药组合物。
本发明的另一个目的是，提供制备上述中药组合物的方法及其用途。
本发明的又一个目的是，提供包含上述中药组合物的制剂及其制备方法，包括巴布剂和诸如颗粒剂、胶囊剂或片剂的口服制剂。
本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种用于治疗腹泻的中药组合物，所述中药组合物由1重量份陈皮、1重量份吴茱萸、2重量份砂仁和2重量份胡椒制成，其中，陈皮、吴茱萸和砂仁的提取方法是水提取，得到挥发油和水提醇沉提取物，胡椒的提取方法是有机溶剂提取，得到有机溶剂提取物。
优选地，所述胡椒的提取中采用的有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯或乙醇中的一种或几种，优选为乙醇；更优选地，所述乙醇的体积分数为50％-90％，优选为60％-80％，更优选为70％。
本发明中胡椒提取所用乙醇体积分数是指乙醇与混合溶液的体积百分比，例如，乙醇体积分数为50-90％是指乙醇和水的混合溶液中，乙醇体积与混合溶液总体积比为50-90∶100。
上述四种药材中，胡椒为胡椒科植物胡椒(Piper nigrum L.)的干燥近成熟或成熟果实，秋末至次春果实呈暗绿色时采收，晒干，为黑胡椒；果实变红时采收，用水浸渍数日，擦去果肉，晒干，为白胡椒；本发明中优选白胡椒；砂仁为姜科植物阳春砂(Amomum villosum Lour.)、绿壳砂(Amomum villosum Lour.var.xanthioides T.L.Wu et Senjen)或海南砂(Amomum longiligulare T.L.Wu)的干燥成熟果实；吴茱萸为芸香科植物吴茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth.)、石虎(Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth.var.officinalis(Dode)Huang)或疏毛吴茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth.var.bodinieri(Dode)Huang)的干燥近成熟果实；陈皮为芸香科植物橘(Citrus reticulata Blanco)及其栽培变种的干燥成熟果皮。
另一方面，本发明提供了制备上述中药组合物的方法，所述方法包括以下步骤：1)取1重量份陈皮、1重量份吴茱萸和2重量份砂仁，加入水提取挥发油，得到吴茱萸、砂仁、陈皮的挥发油，过滤，得到滤液和药渣；2)将步骤1)所得药渣经水提取，滤过，所得滤液与步骤1)所得滤液合并，浓缩，放冷，加入乙醇，充分搅匀，静置，滤过，得吴茱萸、砂仁、陈皮的水提醇沉提取物；优选地，所述步骤2)中加入乙醇后使乙醇的体积分数为50％-90％，优选为70％；3)另取2重量份胡椒，粉碎成粗粉，加有机溶剂回流提取，滤过，得胡椒的有机溶剂提取物；优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯或乙醇中的一种或几种，优选为乙醇；更优选地，所述有机溶剂乙醇的体积分数为50％-90％，优选为60％-80％，更优选为70％；4)合并步骤2)所得吴茱萸、砂仁、陈皮的水提醇沉提取物和步骤3)所得胡椒的有机溶剂提取物，回收有机溶剂，浓缩，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏细粉，并与步骤1)所得吴茱萸、砂仁、陈皮的挥发油混合，即得干浸膏。
所述步骤2)加入乙醇后使乙醇的体积分数为50-90％，优选为70％，指的是醇沉时加入乙醇后的提取液中，乙醇体积与总体积之比为50-90∶100，优选为70∶100。
优选地，所述方法包括以下步骤：1)取1重量份陈皮、1重量份吴茱萸和2重量份砂仁，加入10倍量水，提取挥发油4小时，得到吴茱萸、砂仁、陈皮的挥发油，过滤，得到滤液和药渣；2)步骤1)所得药渣加8倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，所得滤液与步骤1)所得滤液合并，浓缩至60℃下相对密度为：1.10～1.15，放冷，加入乙醇至其体积分数为70％，充分搅匀，静置8小时，滤过，得吴茱萸、砂仁和陈皮的水提醇沉提取物；3)另取2重量份胡椒，粉碎成粗粉，加4倍量体积分数为70％的乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，得胡椒的乙醇提取物；4)合并步骤2)所得吴茱萸、砂仁和陈皮的水提醇沉提取物和步骤3)所得胡椒的乙醇提取物，回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为：1.20～1.23，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏细粉，并与步骤1)所得吴茱萸、砂仁、陈皮的挥发油混合，即得干浸膏。
本发明还提供了上述中药组合物在制备用于治疗腹泻，尤其是小儿腹泻的制剂中的用途；优选地，所述制剂包括外用制剂或口服制剂，所述外用制剂优选为贴剂，更优选为巴布剂；所述口服制剂优选为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
又一方面，本发明提供了一种用于治疗腹泻的巴布剂，所述巴布剂中含有上述的中药组合物；优选地，在所述巴布剂中，中药组合物与巴布剂基质的重量配比为60-120∶507，优选为60-105∶507，更优选为60-90∶507。
优选地，所述巴布剂基质包括：水溶性聚合物、保湿剂、透皮吸收促进剂、交联剂、粘合剂和抑菌剂；
优选地，其中所述水溶性聚合物选自聚丙烯酸钠和卡波姆的一种或几种；优选地，其中所述保湿剂选自甘油、山梨醇和聚己二醇中的一种或几种；优选地，其中所述透皮吸收促进剂选自氮酮、乙醇、丙二醇和冰片中的一种或几种，优选为氮酮、丙二醇和冰片的组合，且三者的重量配比为1∶3∶0.1；优选地，其中所述交联剂为甘羟铝、三氯化铝和氢氧化铝中的一种或几种，优选为甘羟铝；优选地，其中所述粘合剂选自聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；优选地，其中所述抑菌剂选自羟苯乙酯和苯甲酸钠的一种或几种。
优选地，所述巴布剂基质包括：甘油、丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、甘羟铝、氮酮、冰片、羟苯乙酯、苯甲酸钠和聚乙烯吡咯烷酮；更优选地，所述巴布剂基质包括：3.3重量份甘油、0.6重量份丙二醇、0.1重量份聚乙烯醇、0.5重量份聚丙烯酸钠、0.1-0.12重量份甘羟铝、0.2重量份氮酮、0.02重量份冰片、0.2重量份聚乙烯吡咯烷酮、0.015重量份羟苯乙酯、0.015重量份苯甲酸钠。
本发明还提供了制备上述巴布剂的方法，所述方法包括以下步骤：1)参照制备上述中药组合物的方法分别制备出吴茱萸、砂仁和陈皮的挥发油和水提醇沉提取物，以及胡椒的有机溶剂提取物；2)组分一的制备：将步骤1)所制备的吴茱萸、砂仁和陈皮的水提醇沉提取物和胡椒的有机溶剂提取物合并、浓缩，干燥，粉碎，得浸膏细粉，加入甘油、丙二醇、聚乙烯醇、羟苯乙酯、苯甲酸钠，加热溶解；3)组分二的制备：另取甘油，加入聚丙烯酸钠、甘羟铝、氮酮、冰片，充分搅拌使分散均匀；4)组分三的制备：另取聚乙烯吡咯烷酮，加水配制成10％的溶液；5)将步骤2)所制备的组分一与步骤3)所制备的组分二混合，搅拌加入步骤1)所制备的吴茱萸、砂仁和陈皮的挥发油，再加入步骤4)所制备的组分三，继续搅拌均匀，涂展于无纺布上，同时覆盖塑料薄膜，裁切，包装，即得。
优选地，所述方法包括以下步骤：1)参照制备上述中药组合物的方法分别制备出吴茱萸、砂仁和陈皮的挥发油和水提醇沉提取物，以及胡椒的乙醇提取物；2)组分一的制备：将步骤1)所制备的吴茱萸、砂仁和陈皮的水提醇沉提取物和胡椒的乙醇提取物合并、浓缩，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏细粉，加入1.1重量份甘油、0.6重量份丙二醇、0.1重量份聚乙烯醇、0.015重量份羟苯乙酯、0.015重量份苯甲酸钠，加热溶解；3)组分二的制备：另取2.2重量份甘油，加入0.5重量份聚丙烯酸钠、0.12重量份甘羟铝、0.2重量份氮酮、0.02重量份冰片，充分搅拌使分散均匀；4)组分三的制备：另取0.2重量份聚乙烯吡咯烷酮，加水配制成10％的溶液；5)将步骤2)所制备的组分一与步骤3)所制备的组分二混合，搅拌加入步骤1)所制备的吴茱萸、砂仁和陈皮的挥发油，再加入步骤4)所制备的组分三，继续搅拌均匀，涂展于无纺布上，同时覆盖塑料薄膜，裁切，包装，即得。
此外，本发明还提供了一种用于治疗腹泻的口服制剂，所述口服制剂中含有上述的中药组合物；优选地，所述口服制剂优选自颗粒剂、胶囊剂和片剂。
制备上述口服制剂的方法，包括以下步骤：1)参照制备上述中药组合物的方法制备中药组合物干浸膏；2)将步骤1)所制备的中药组合物干浸膏与适量药学上可接受的辅料混合，按照常规方法制备成颗粒剂、胶囊剂或片剂。
由于陈皮、吴茱萸、砂仁加水提取后的药液中杂质成分多，若直接采用水提液制备巴布剂，巴布膏内聚强度弱，皮肤黏附性差，不能达到外用制剂要求。醇沉后除杂效果明显，因此采用醇沉工艺对水提液进行纯化除杂，便于巴布膏成型。胡椒主要含生物碱，主要成分是胡椒碱、胡椒次碱、胡椒新碱等，挥发油为其辛辣刺激成分，并且挥发油很少。胡椒广泛用于止泻的本质原因是其代表性成分胡椒碱，胡椒碱具有中枢神经药理作用，包括抗惊厥、明显的镇静作用、能减少小鼠的自发性活动，此外其还具有抗炎保肝作用，并可作为生物利用度增强剂使用。
综上所述，为了克服现有技术中存在的缺陷，提高中药组合物中有效成分的含量，得到疗效更好的止泻药物，本发明提供了一种中药组合物及其制备方法，采用该制备方法得到的中药组合物中有效成分含量高，疗效更好，并且制备方法简单。本发明还提供一种含所述中药组合物的小儿止泻巴布剂及其制备方法，该制剂节省药物、生物利用度高、毒副作用微小。考虑到小儿腹泻的特点，利用巴布剂载药量大、使用舒适、反复揭贴性好等优点，通过脐部给药，从而避免肝脏首过效应，为小儿腹泻的治疗提供一种安全、有效、便捷的中药外用制剂。本发明还提供了一种含所述中药组合物的小儿止泻口服制剂，包括颗粒剂、胶囊剂和片剂等，该口服制剂疗效好，毒副作用微小。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1本发明实施例4中巴布剂基质透皮吸收促进剂的透皮吸收曲线图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
以下各实施例中所使用的药材均购自成都雅星贸易有限责任公司；复方地芬诺脂片：100片/瓶(每片含盐酸地芬诺脂2.5mg、硫酸阿托品50ug)，江苏平光制药有限责任公司生产，国药准字H32021238，批号：0712131。
屏障系统KM小鼠，体重18±2g，3周龄；屏障系统SD大鼠，体重80±20g，4周龄；均购自四川省中医药科学院实验动物中心，实验动物生产许可证号：SCXK(川)2008-19号。
实施例1本发明中药组合物的制备方法筛选
本实施例通过设计以下四种路线，筛选出其中最优制备中药组合物的方法。
路线1：胡椒200g、陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加10倍量水，煎煮两次，每次1小时，滤过，滤液浓缩收膏，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉即得干浸膏。
路线2：胡椒200g、陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加10倍量水，提取挥发油4小时，滤过，药渣加8倍量水，煎煮两次，每次1小时，滤过，滤液和提取挥发油滤液合并浓缩收膏，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，加入挥发油，即得干浸膏。
路线3：陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加10倍量水，提取挥发油4小时，滤过，药渣加8倍量水，煎煮两次，每次1小时，滤过，滤液和提取挥发油滤液合并，浓缩，得水提浓缩液；另取胡椒200g加4倍量50％乙醇回流提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩，合并水提浓缩液浓缩收膏，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏细粉，加入挥发油，即得干浸膏。
路线4：胡椒200g、陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加4倍量50％乙醇回流提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩收膏，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，即得干浸膏。
评价指标：将按照上述路线1-4分别制备得到的中药组合物以胡椒碱含量与干浸膏收率作为指标进行评价。
胡椒碱含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VI D)测定。
供试品溶液的制备取样品适量，精密称定，置于100ml锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，回流提取60分钟，取出，放冷，以甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液1.0ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。
对照品溶液的制备精密称取胡椒碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含20ug的溶液，摇匀，即得。
色谱条件与系统适用性试验十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(70∶30)为流动相。检测波长为343nm，理论板数按胡椒碱峰计算不低于1500。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
表1胡椒碱含量与干浸膏收率结果
由表1可知，路线1-4中，综合比较胡椒碱含量和干浸膏收率，路线3较优。
上述路线1-4制备出的中药组合物分别对应为受试药Ⅰ组、受试药Ⅱ组、受试药Ⅲ组、受试药Ⅳ组，以对蓖麻油致小鼠腹泻的腹泻潜伏时间、腹泻次数和级数的影响作为评价指标。
(1)方法：参照周干南小鼠腹泻模型的制备及与腹泻指数的应用(中草药，1994，25(4)：195-199)文献方法进行药理实验。取小鼠60只，雌雄各半，全部动物脱毛后，按体重随机分为表2所列各组，受试药组按表2皮肤给药，作为对照的复方地芬诺脂片组于实验第4日、5日分别灌胃给药1次，0.1ml/10g，0.5mg/ml。
给药后全部小鼠0.25ml/10g体重灌胃给予蓖麻油，单只放入垫有滤纸的小鼠笼内，观察并记录腹泻潜伏时间、0-2小时、2-4、4-6小时3个时间段内的腹泻次数、稀便级数。计算腹泻总次数、稀便总级数，结果见表2和表3。
表2干浸膏对蓖麻油致小鼠腹泻的影响
注：与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
表3干浸膏对蓖麻油致小鼠腹泻级数的影响
注：与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
由表2和表3可知，与模型组比较，受试药Ⅲ组对蓖麻油致小鼠腹泻的潜伏时间显著增加(P＜0.05)，受试药Ⅱ、Ⅲ组在0-2h时间段内腹泻级数显著减少(P＜0.05)、总次数显著减少(P＜0.05)；受试药Ⅲ组在0-2h时间段内腹泻级数显著减少(P＜0.05)，受试药Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组总腹泻级数显著减少(P＜0.05)；受试药Ⅰ组腹泻潜伏时间、腹泻总次数、腹泻总级数与模型组比较，无统计学差异；复方地芬诺脂片组潜伏时间显著增加(P＜0.05)，腹泻总次数与腹泻总级数显著减少(P＜0.05)，0-2h时间段内腹泻总次数、腹泻总级数极显著减少(P＜0.05或P＜0.01)。
因此，受试药Ⅲ组能明显增加腹泻潜伏时间，受试药Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组能不同程度减少腹泻次数和级数，对抗蓖麻油致小鼠腹泻体现出一定的对抗作用，综合测评结果：受试药Ⅲ组治疗腹泻效果较优。
综合以上结果，选择采用路线3的制备方法对药材进行提取。
实施例2本发明中药组合物的制备方法优化
1)陈皮、吴茱萸和砂仁水提液的醇沉工艺优化
将按照上述实施例1中的路线1-4分别制备得到的中药组合物初步制成巴布剂，观察巴布剂的成型情况(结果如表4A所示)。
表4A制成巴布剂的成型结果
由表4A可知，陈皮、吴茱萸、砂仁加水提取后的药液中杂质成分多，根据实施例1中筛选出的路线3，直接采用水提液制备巴布膏剂，巴布膏内聚强度弱，皮肤黏附性差，不能达到外用制剂要求。因此，考察采用醇沉工艺对水提液进行纯化除杂是否便于巴布剂成型。
拟定路线：取陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加10倍量水，提取挥发油4小时，滤过，药渣加8倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液和提取挥发油滤液合并，浓缩至适量，加入乙醇使乙醇体积分数分别为50％-90％，静置12小时，滤过，回收乙醇，浓缩，收膏，得醇沉浓缩液。胡椒醇提方法：胡椒200g加4倍量70％乙醇回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩，合并前述所得醇沉浓缩液，浓缩收膏，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏细粉，加入挥发油，得干浸膏。
对比工艺1：取胡椒200g、陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加10倍量水，提取挥发油4小时，滤过，药渣加8倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，浓缩至适量，加入乙醇使乙醇体积分数为70％，静置12小时，滤过，回收乙醇，浓缩收膏，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，加入挥发油即得干浸膏。
评价指标：以橙皮苷总量与干浸膏收率作为指标进行评价，分别初步制成最终重量相同的巴布剂，观察巴布剂的成型情况，结果分别见表4B和表5。
表4B成型试验结果
将表4B与表4A比较可知，陈皮、吴茱萸、砂仁加水提取后的药液采用醇沉工艺纯化除杂后有利于巴布剂的成型。
橙皮苷总量参照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VI D)测定。
供试品溶液的制备：取样品0.4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，滤过，即得。
对照品溶液的制备：精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，即得。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-醋酸-水(38∶1∶61)为流动相；检测波长为283nm。理论板数按橙皮苷峰计算应不低于2000。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
表5橙皮苷总量与干浸膏收率结果
注：陈皮药材中橙皮苷的含量为4.2％。
由表5可知，综合比较橙皮苷总量及干浸膏收率，乙醇体积分数为60％、70％和80％时较优，其中尤以乙醇体积分数为70％时最优。
2)提取胡椒的有机溶剂优化
采用不同的有机溶剂提取胡椒，并对其中最重要的有机溶剂乙醇体积分数进行了考察，试验方法及结果如下：
溶剂1-5(不同体积分数的乙醇)：取胡椒药材，粉碎，加4倍量50％、60％、70％、80％、90％乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，浓缩收膏，定容至500ml，即得胡椒溶剂提取浸膏。
溶剂6(乙酸乙酯)：取胡椒药材，粉碎，加4倍量乙酸乙酯，回流提取2次，每次1小时，滤过，浓缩收膏，定容至500ml，即得胡椒溶剂提取浸膏。
溶剂7(50％甲醇)：取胡椒药材，粉碎，加4倍量50％甲醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，浓缩收膏，定容至500ml，即得胡椒溶剂提取浸膏。
溶剂8(70％甲醇)：取胡椒药材，粉碎，加4倍量70％甲醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，浓缩收膏，定容至500ml，即得胡椒溶剂提取浸膏。
对比工艺2：取胡椒药材，粉碎，加4倍量水，提取挥发油4小时，滤过，药渣加8倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，浓缩至适量，加入乙醇使乙醇体积分数为70％，静置12小时，滤过，回收乙醇，浓缩收膏，定容至500ml，即得胡椒溶剂提取浸膏。
以胡椒碱总量与胡椒溶剂提取浸膏收率作为指标进行评价，结果如表6所示。
胡椒碱含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定。
供试品溶液的制备取样品适量，精密称定，置于100ml锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，回流提取60分钟，取出，放冷，以甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液1.0ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。
对照品溶液的制备精密称取胡椒碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含20ug的溶液，摇匀，即得。
色谱条件与系统适用性试验十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(70∶30)为流动相，检测波长为343nm，理论板数按胡椒碱峰计算不低于1500。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
胡椒溶剂提取浸膏收率精密量取提取液溶液100ml，置于已干燥并称定重量的蒸发皿中，水浴蒸干，105℃干燥3小时，放冷，称定重量，计算胡椒溶剂提取浸膏收率。
表6不同有机溶剂提取胡椒的实验结果
注：胡椒药材中胡椒碱的含量：3.2％
由表6可见，有机溶剂提取胡椒时，以胡椒碱的提取量为指标，有机溶剂的提取效率明显高于对比工艺2中以水作为提取溶剂的提取效率，综合表中数据，尤以60％、70％、80％的乙醇为高。
综上，由于胡椒挥发油少，其主要成分-胡椒碱为亲酯性，用有机溶剂提取则胡椒碱的收率更高，因此，本发明中对胡椒的提取采用有机溶剂提取。
3)制备工艺优化
鉴于醇沉过程和胡椒提取过程均用乙醇溶液，为提取工艺方便，故拟定醇沉中乙醇体积分数和提取用乙醇体积分数一致。具体设计的工艺条件如表7所示，并对所制备的干浸膏分别初步制成最终质量相同的巴布剂进行药效筛选实验。
上述“体积分数”指溶质体积与总体积百分比。例如，乙醇体积分数指乙醇体积与乙醇和水的总体积之比。因此，醇沉中乙醇体积分数指醇沉工艺中加入乙醇后乙醇体积与乙醇、水、提取物的总体积之比；胡椒提取中使用的乙醇的乙醇体积分数指乙醇体积与乙醇和水混合溶液总体积之比。
表7具体的制备工艺条件
表7中的对比工艺1即上述1)中的对比工艺1。
参照周干南小鼠腹泻模型的制备及与腹泻指数的应用(中草药，1994，25(4)：195-199)文献方法进行药理实验。取小鼠80只，雌雄各半。全部动物脱毛后，按体重随机分为表8所列各组。受试药组按表8皮肤给药，复方地芬诺脂片组于实验第4日、5日分别灌胃给药1次，0.1ml/10g，0.5mg/ml。
给药后全部小鼠0.15ml/10g体重灌胃给予蓖麻油，单只放入垫有滤纸的小鼠笼内。观察并记录腹泻潜伏时间、0-2小时、2-4小时、4-6小时3个时间段内的腹泻次数、稀便级数。计算腹泻总次数、稀便总级数，结果见表8和表9。
表8小儿止泻巴布膏对蓖麻油致小鼠腹泻的影响
注：与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
表9小儿止泻巴布膏对蓖麻油致小鼠腹泻级数的影响
注：与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
与模型组比较，工艺1、2、3、4、5所得小儿止泻巴布剂对蓖麻油致小鼠腹泻的潜伏时间显著增加(P＜0.05)，总腹泻级数显著减少(P＜0.05)，明显减少0-2h腹泻次数(P＜0.05)；工艺2、3、4组总腹泻次数显著减少(P＜0.05)，2-4h腹泻级数显著减少(P＜0.05)；对比工艺1组腹泻总次数和总级数与模型组比较，无统计学差异；复方地芬诺脂片组潜伏时间显著增加(P＜0.05)、腹泻总次数与腹泻总级数显著减少(P＜0.05或P＜0.01)、2-4h时间段内腹泻总次数、腹泻总级数极显著减少(P＜0.05或P＜0.01)。
工艺1、2、3、4、5所得小儿止泻巴布膏均能不同程度增加腹泻潜伏时间，减少腹泻次数和级数，对抗蓖麻油致小鼠腹泻体现出较好的对抗作用，综合所有指标，工艺2、3、4组疗效较工艺1、5显著，对比工艺1组虽然与对照组无统计学意义，但是仍然显示出一定的抗腹泻效果。由试验结果表明，醇沉浓度偏高对巴布剂的成型略有影响，醇沉对药效和含测指标无明显影响，除杂效果明显，有利于巴布剂的成型，因此采用醇沉的方法对水提部分进行除杂处理。
综合研究结果，工艺3为最佳方案，即：取陈皮、吴茱萸、砂仁加10倍量水，提取挥发油4小时，过滤，滤液备用，药渣加8倍量水，煎煮两次，每次1小时，滤过，滤液与提取挥发油滤液合并，浓缩至一定密度(1.20-1.23)，放冷，加入乙醇至乙醇体积分数为70％，充分搅匀，静置，滤过，得水提醇沉提取物；另取胡椒，粉碎成粗粉，加4倍量70％乙醇回流提取两次，每次1小时，滤过；合并滤液，与前述醇沉液水提醇沉提取物合并，回收乙醇，浓缩收浸膏，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏细粉，加入提取挥发油，即得干浸膏。
以下实施例3-10为本发明中药组合物的制备方法实施例
实施例3
1)取陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加入10倍量水，提取挥发油4小时，过滤，滤液备用；
2)步骤1)所得药渣加8倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与步骤1)所得滤液合并，浓缩至60℃下相对密度为：1.10～1.15，放冷，加入乙醇使乙醇体积分数为50％，充分搅匀，静置12小时，滤过，得吴茱萸、砂仁、陈皮的水提醇沉提取物；
3)另取胡椒200g，粉碎成粗粉，加4倍量50％乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，得胡椒的乙醇提取物；
4)合并步骤2)所得水提醇沉提取物和步骤3)所得乙醇提取物，回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为：1.20～1.23，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏细粉，加入步骤1)所得提取挥发油，即得干浸膏。
实施例4
1)取陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加入10倍量水，提取挥发油4小时，过滤，滤液备用；
2)步骤1)所得药渣加8倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与步骤1)所得滤液合并，浓缩至60℃下相对密度为：1.10～1.15，放冷，加入乙醇使乙醇体积分数为60％，充分搅匀，静置12小时，滤过，得吴茱萸、砂仁、陈皮的水提醇沉提取物；
3)另取胡椒200g，粉碎成粗粉，加4倍量60％乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，得胡椒的乙醇提取物；
4)合并步骤2)所得水提醇沉提取物和步骤3)所得乙醇提取物，回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为：1.20～1.23，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏细粉，加入步骤1)所得提取挥发油，即得干浸膏。
实施例5
1)取陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加入10倍量水，提取挥发油4小时，过滤，滤液备用；
2)步骤1)所得药渣加8倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与步骤1)所得滤液合并，浓缩至60℃下相对密度为：1.10～1.15，放冷，加入乙醇使乙醇体积分数为70％，充分搅匀，静置12小时，滤过，得吴茱萸、砂仁、陈皮的水提醇沉提取物；
3)另取胡椒200g，粉碎成粗粉，加4倍量70％乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，得胡椒的乙醇提取物；
4)合并步骤2)所得水提醇沉提取物和步骤3)所得乙醇提取物，回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为：1.20～1.23，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏细粉，加入步骤1)所得提取挥发油，即得干浸膏。
实施例6
1)取陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加入10倍量水，提取挥发油4小时，过滤，滤液备用；
2)步骤1)所得药渣加8倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与步骤1)所得滤液合并，浓缩至60℃下相对密度为：1.10～1.15，放冷，加入乙醇使乙醇体积分数为80％，充分搅匀，静置12小时，滤过，得吴茱萸、砂仁、陈皮的水提醇沉提取物；
3)另取胡椒200g，粉碎成粗粉，加4倍量80％乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，得胡椒的乙醇提取物；
4)合并步骤2)所得水提醇沉提取物和步骤3)所得乙醇提取物，回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为：1.20～1.23，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏细粉，加入步骤1)所得提取挥发油，即得干浸膏。
实施例7
1)取陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加入10倍量水，提取挥发油4小时，过滤，滤液备用；
2)步骤1)所得药渣加8倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与步骤1)所得滤液合并，浓缩至60℃下相对密度为：1.10～1.15，放冷，加入乙醇使乙醇体积分数为90％，充分搅匀，静置12小时，滤过，得吴茱萸、砂仁、陈皮的水提醇沉提取物；
3)另取胡椒200g，粉碎成粗粉，加4倍量90％乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，得胡椒的乙醇提取物；
4)合并步骤2)所得水提醇沉提取物和步骤3)所得乙醇提取物，回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为：1.20～1.23，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏细粉，加入步骤1)所得提取挥发油，即得干浸膏。
实施例8
1)取陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加入10倍量水，提取挥发油4小时，过滤，滤液备用；
2)步骤1)所得药渣加8倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与步骤1)所得滤液合并，浓缩至60℃下相对密度为：1.10～1.15，放冷，加入乙醇使乙醇体积分数为50％，充分搅匀，静置12小时，滤过，得吴茱萸、砂仁、陈皮的水提醇沉提取物；
3)另取胡椒200g，粉碎成粗粉，加4倍量乙酸乙酯，回流提取2次，每次1小时，滤过，得胡椒的乙酸乙酯提取物；
4)合并步骤2)所得水提醇沉提取物和步骤3)所得乙酸乙酯提取物，回收有机溶剂，浓缩至60℃下相对密度为：1.20～1.23，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏细粉，加入步骤1)所得提取挥发油，即得干浸膏。
实施例9
1)取陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加入10倍量水，提取挥发油4小时，过滤，滤液备用；
2)步骤1)所得药渣加8倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与步骤1)所得滤液合并，浓缩至60℃下相对密度为：1.10～1.15，放冷，加入乙醇使乙醇体积分数为50％，充分搅匀，静置12小时，滤过，得吴茱萸、砂仁、陈皮的水提醇沉提取物；
3)另取胡椒200g，粉碎成粗粉，加4倍量甲醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，得胡椒的甲醇提取物；
4)合并步骤2)所得水提醇沉提取物和步骤3)所得甲醇提取物，回收有机溶剂，浓缩至60℃下相对密度为：1.20～1.23，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏细粉，加入步骤1)所得提取挥发油，即得干浸膏。
实施例10
1)取陈皮100g、吴茱萸100g、砂仁200g加入10倍量水，提取挥发油4小时，过滤，滤液备用；
2)步骤1)所得药渣加8倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与步骤1)所得滤液合并，浓缩至60℃下相对密度为：1.10～1.15，放冷，加入乙醇使乙醇体积分数为50％，充分搅匀，静置12小时，滤过，得吴茱萸、砂仁、陈皮的水提醇沉提取物；
3)另取胡椒200g，粉碎成粗粉，加4倍量70％甲醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，得胡椒的甲醇提取物；
4)合并步骤2)所得水提醇沉提取物和步骤3)所得甲醇提取物，回收有机溶剂，浓缩至60℃下相对密度为：1.20～1.23，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，加入步骤1)所得提取挥发油，即得干浸膏。
实施例11本发明巴布剂的制备方法优化
本实施例将上述制备的中药组合物干浸膏制备成巴布剂，并进行了巴布剂基质的筛选。
1)巴布剂的配比优化
由上述实施例5所制备的中药组合物干浸膏与巴布剂基质分别按表10所示的重量配比制备出巴布剂，并考察了其成型结果。
表10中药组合物浸膏与巴布剂基质的重量配比
2)巴布剂基质中透皮吸收促进剂的筛选：
在巴布剂基质中，选择氮酮、乙醇、丙二醇、冰片或其组合作为透皮吸收促进剂进行筛选。
称取甘油22g，加入聚丙烯酸钠5g，甘羟铝1.2g、分别按表11所示加入乙醇、氮酮和/或冰片，充分搅拌，作为I相；另取甘油11g、加入药液(吴茱萸、砂仁、陈皮的水提醇沉提取物和胡椒的乙醇提取物)20g(每1g相当于药材6g)、聚乙烯醇1g、加入丙二醇，水适量(使制成总量为100g)，加热溶解，作为II相；将I与II混合，搅拌加入吴茱萸、砂仁、陈皮的挥发油0.4ml；再加入10％聚乙烯吡咯烷酮溶液20g，搅拌均匀，涂展，裁切，即得。
a)体外透皮吸收试验
体外透皮吸收试验取大鼠，处死，用电动剃须刀就腹部毛小心除尽，剪下腹部皮肤，小心剥离脂肪与粘液组织，选取完整皮肤，用生理盐水冲洗干净，冰箱贮存，一周内备用。透皮吸收试验装置采用垂直式Franz扩散池，由上下两只筒状玻璃管对合而成，夹于玻璃管间的皮肤将其分为上下两室。上室为扩散室，下室为接收室，在接收室一侧连一取样管，供取样、排除气泡用。扩散室容积为20ml，有效扩散面积为3.0cm2，水浴加热，温度控制在扩散温度±0.2℃。
将载药巴布膏剂紧贴于处理好的离体皮肤角质层，排除气泡，固定于扩散室与接收室之间，真皮一侧面向接收室。精密量取20ml生理盐水作为接收液注入接收室，排除接收室与离体皮肤间气泡。接收室水浴加热，加热温度控制为37℃，磁力搅拌，速度为300r·min-1。扩散时间持续24小时后，测定接收液胡椒碱的含量，计算24小时累积透过量，每种巴布膏剂样品平行试验三次。
表11体外透皮吸收试验结果
由表11可见，不使用透皮吸收促进剂，胡椒碱透皮效果较差；氮酮、乙醇、丙二醇、冰片四种透皮吸收剂单独使用均有一定的透皮吸收促进作用；使用复合透皮吸收促进剂对透皮效果有明显提高。
b)透皮吸收促进剂用量考察
在巴布膏中加入氮酮、丙二醇、冰片作促透剂，通过体外透皮试验继续对用量进行考察，结果见表12。
表12透皮吸收促进剂用量考察
由表12可见，透皮吸收促进剂用量增大，透皮累积渗透量无明显增加。
c)透皮吸收曲线
使用2g氮酮、6g丙二醇、0.2g冰片的组合物作为小儿止泻巴布剂的透皮吸收促进剂。
透皮吸收曲线：以2g氮酮、6g丙二醇、0.2g冰片为透皮吸收促进剂制备巴布剂样品进行体外透皮吸收试验，在透皮时间0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h各从接收室取样，同时补足相同体积的生理盐水。测定各时段接收液中胡椒碱含量，计算累积渗透量Q。
表13累积渗透量Q
以透皮时间t为横坐标，累积渗透量Q为纵坐标，做出透皮吸收曲线，如图1所示。由表13及图1可以看出，胡椒碱1.5小时前的累积渗透量变化缓慢，之后的累积渗透量增加迅速，在透过8小时后趋于平衡，累积渗透量增加不明显。
3)巴布剂基质中交联剂的筛选
巴布剂基质中，选择甘羟铝、三氯化铝或氢氧化铝作为交联剂进行筛选。
a)交联剂的筛选
称取甘油三份置烧杯中，每份30g，分别加入聚丙烯酸钠5g，再分别加入Al(OH)3、甘羟铝、AlCl31.0g，搅拌均匀后加入水适量(使制成总量为100g)，充分搅拌，均匀涂展于无纺布上，即得。
表14交联剂的筛选
由试验过程中可以看出，以AlCl3作为交联剂，溶液中Al3+浓度较大，膏体交联速度过快，不适宜搅拌与涂展。甘羟铝与Al(OH)3交联速度适中，工艺操作性强，更适合于工业化生产。
b)交联剂用量的选择：
交联剂用量直接影响到巴布膏剂内聚强度，交联剂用量过小，膏体内聚强度差，容易脱落而污染衣物，交联剂用量过大，则会使交联速度迅速，工艺操作性差。在此以巴布膏剂剥离后塑料膜膏体残留量为指标，考察交联剂用量。
方法：称取甘油22g，加入聚丙烯酸钠5g，分别加入相对应量的甘羟铝，充分搅拌，作为I相；另取甘油11g、加入药液20g(每1g相当于药材6g)、聚乙烯醇1g、水适量(使制成总量为100g)，加热溶解，作为II相；将I与II混合，搅拌加入挥发油0.4ml；再加入10％聚乙烯吡咯烷酮溶液20g，搅拌均匀，涂展，裁切，剪切成7.5×7.5cm规格。
膜残留量测定：取供试品于水平桌面上，用重2000g压辊在供试品上来回滚压三次，放置20分钟，缓慢剥离塑料膜，将塑料膜称重，计算膜残留量。
表15交联剂用量考察
由表15可知，甘羟铝的用量增加，巴布膏剂交联强度增强，膜残留量减少；甘羟铝用量在1.0g以上，塑料薄膜无膏体残留，但由于甘羟铝用量过大会导致膏体搅拌与涂展困难，故优选甘羟铝的用量为1.2g。
4)巴布剂基质中粘合剂的用量选择
加入粘合剂可增加巴布剂的皮肤黏附性。经过初步预试，粘合剂中聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮，对巴布剂皮肤黏附性有明显的改善，另外聚丙烯酸钠和甘油的用量对皮肤黏附性有一定的影响，通过正交试验，确定以上辅料的用量。
a)因素水平选择
经过预试，选择各因素水平见表16。
表16因素水平表
b)评价指标
以初黏力与剥离强度测定作为皮肤黏附性的评价指标，另外粘合剂的用量对膏体的制备影响较大，同时将膏体制备的难易程度作为粘合剂用量考察指标。
初黏力参照贴膏剂黏附力测定法第一法(中国药典2005年版一部附录XII E)测定，具体过程如下：取供试品3片，置于30°倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用0.025mm厚的绦纶薄膜覆盖，中间留出5cm膏面，将各规格的钢球，自斜面顶端自由滚下，记录以供试样品3片均能粘住的钢球重量。
剥离强度测定方法如下：将供试品裁切成4×6cm规格，粘贴于洁净不锈钢板上，用重2000g压辊在供试品上来回滚压三次，确保粘接处无气泡存在，放置20分钟；将供试品一端揭开约1cm，用弹簧秤夹住，以不锈钢板成180°方向缓慢剥离，每2cm记录一次读数，计算三次读数平均值。
均匀性通过观察膏体均匀性和制备难易程度进行打分：以膏体无法搅拌，为1～3分；以膏体能够搅拌，但有起团起球现象为4～6分，膏体能够均匀搅拌，以搅拌难易程度，打为7～10分。
c)试验安排及结果
选择正交表L9(34)，按试验安排，分别称取2/3甘油，加入对应用量的聚丙烯酸钠、甘羟铝1.0g，充分搅拌，作为I相；另取1/3甘油、加入药液20g(每1g相当于药材6g)、加入对应用量的聚乙烯醇，水适量(使制成总量为100g)，加热溶解，作为II相；将I与II混合，搅拌加入挥发油0.4ml；再加入10％聚乙烯吡咯烷酮溶液，搅拌均匀，涂展，裁切，即得。试验安排及结果见表17。
表17试验安排及结果
综合三个评价指标，以公式
计算出综合评分，初黏力以最大值2.66为10分，剥离强度以最大值4.96为10分。以因素D作为误差对综合评分进行方差分析见表18。
表18方差分析表
F0.05(2，2)＝19.00**，F0.10(2，2)＝9.00*
巴布膏剂对皮肤黏附性随聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的用量增加而得到提高，但粘合剂的用量增加，制备过程中搅拌困难，膏体均匀性差。综合考虑两方面的因素，以综合评分为评价指标，最优工艺为A2B1C2D1，即辅料用量分别为聚丙烯酸钠5g、聚乙烯醇1g、10％聚乙烯吡咯烷酮20g(即聚乙烯吡咯烷酮2g)，甘油33g，对该工艺进行验证。
d)验证试验
称取甘油22g，加入聚丙烯酸钠5g、甘羟铝1g，充分搅拌，作为I相；另取甘油11g、聚乙烯醇1g、加入药液20g(每1g相当于药材6g)、水适量(使制成总量为100g)，加热溶解，作为II相；将I与II混合，搅拌加入挥发油0.4ml；再加入10％聚乙烯吡咯烷酮溶液20g，搅拌均匀，涂展，裁切，测定样品初黏力与剥离强度，平行试验三次，考察工艺重现性，结果如表19所示。
表19验证试验结果
经试验验证，该工艺重现性良好，操作可行。
综上进行的实验结果，筛选出巴布剂的基质优选组成为：甘油、丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、甘羟铝、氮酮、冰片、羟苯乙酯、苯甲酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。
进一步的，所述基质组成为：3.3重量份甘油、0.6重量份丙二醇、0.1重量份聚乙烯醇、0.5重量份聚丙烯酸钠、0.1-0.12重量份甘羟铝、0.2重量份氮酮、0.02重量份冰片、0.2重量份聚乙烯吡咯烷酮、0.015重量份羟苯乙酯、0.015重量份苯甲酸钠。
以下实施例12-16为本发明巴布剂的制备方法实施例
实施例12
取实施例5所制备的浸膏细粉60g，加入甘油110g、丙二醇60g、聚乙烯醇10g、羟苯乙酯1.5g、苯甲酸钠1.5g，加热溶解(I)；另取甘油220g，加入聚丙烯酸钠50g、甘羟铝12g、氮酮20g、冰片2g，充分搅拌使分散均匀(II)；另取聚乙烯吡咯烷酮20g，加水433g制成溶液(III)；将I与II混合，搅拌加入挥发油，再加入III，继续搅拌均匀，涂展于无纺布上，同时覆盖塑料薄膜，裁切，包装，即得。
实施例13
取实施例5所制备的浸膏细粉75g，加入甘油110g、丙二醇60g、聚乙烯醇10g、羟苯乙酯1.5g、苯甲酸钠1.5g，加热溶解(I)；另取甘油220g，加入聚丙烯酸钠50g、甘羟铝12g、氮酮20g、冰片2g，充分搅拌使分散均匀(II)；另取聚乙烯吡咯烷酮20g，加水418g制成溶液(III)；将I与II混合，搅拌加入挥发油，再加入III，继续搅拌均匀，涂展于无纺布上，同时覆盖塑料薄膜，裁切，包装，即得。
实施例14
取实施例5所制备的浸膏细粉90g，加入甘油110g、丙二醇60g、聚乙烯醇10g、羟苯乙酯1.5g、苯甲酸钠1.5g，加热溶解(I)；另取甘油220g，加入聚丙烯酸钠50g、甘羟铝12g、氮酮20g、冰片2g，充分搅拌使分散均匀(II)；另取聚乙烯吡咯烷酮20g，加水403g制成溶液(III)；将I与II混合，搅拌加入挥发油，再加入III，继续搅拌均匀，涂展于无纺布上，同时覆盖塑料薄膜，裁切，包装，即得。
实施例15
取实施例5所制备的浸膏细粉105g，加入甘油110g、丙二醇60g、聚乙烯醇10g、羟苯乙酯1.5g、苯甲酸钠1.5g，加热溶解(I)；另取甘油220g，加入聚丙烯酸钠50g、甘羟铝12g、氮酮20g、冰片2g，充分搅拌使分散均匀(II)；另取聚乙烯吡咯烷酮20g，加水388g制成溶液(III)；将I与II混合，搅拌加入挥发油，再加入III，继续搅拌均匀，涂展于无纺布上，同时覆盖塑料薄膜，裁切，包装，即得。
实施例16
取实施例5所制备的浸膏细粉120g，加入甘油110g、丙二醇60g、聚乙烯醇10g、羟苯乙酯1.5g、苯甲酸钠1.5g，加热溶解(I)；另取甘油220g，加入聚丙烯酸钠50g、甘羟铝12g、氮酮20g、冰片2g，充分搅拌使分散均匀(II)；另取聚乙烯吡咯烷酮20g，加水373g制成溶液(III)；将I与II混合，搅拌加入挥发油，再加入III，继续搅拌均匀，涂展于无纺布上，同时覆盖塑料薄膜，裁切，包装，即得。
实施例17本发明巴布剂的中试试制
以上述实施例12-14的工艺进行三批中试试制，结果见表20(其中的三个批号分别对应实施例12-14的工艺)。
表20中试试制与样品质量检查结果
由表17显示的三批中试样品试制过程与样品质量检查结果分析，该小儿止泻巴布剂生产工艺操作可行，重现性好。
用法用量：外用，贴于肚脐，每日1片。5日为一疗程；或必要时使用。
实施例18本发明中药组合物干浸膏口服给药药效
本发明得到的中药组合物干浸膏口服给药药效筛选试验方法与结果。
(1)方法：参照周干南小鼠腹泻模型的制备及与腹泻指数的应用(中草药，1994，25(4)：195-199)文献方法进行药理实验。取小鼠50只，雌雄各半。全部动物按体重随机分为表18所列各组。口服剂量组(实施例5所制备的干浸膏)、复方地芬诺脂片组按表18口服给药，连续给药3天，每日分别灌胃给药1次，0.1ml/10g，0.5mg/ml。
末次给药后30min全部小鼠0.15ml/10g体重灌胃给予蓖麻油，单只放入垫有滤纸的小鼠笼内。观察并记录腹泻潜伏时间、0-2小时、2-4、4-6小时3个时间段内的腹泻次数、稀便级数。计算腹泻总次数、稀便总级数，结果见表21和表22。
表21口服止泻干浸膏对蓖麻油致小鼠腹泻的影响
注：与模型组比较，*p＜0.05，***p＜0.001。
表22口服止泻浸膏对蓖麻油致小鼠腹泻级数的影响(X±S)
注：与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
结果表明：与模型组比较，中药组合物浸膏口服高、中剂量组对蓖麻油致小鼠腹泻的潜伏时间显著增加(P＜0.05)，0-2h腹泻次数显著减少(P＜0.05)，总腹泻次数显著减少(P＜0.05)；高、中、低剂量组总腹泻级数显著减少(P＜0.05)，2-4h腹泻级数显著减少(P＜0.05或P＜0.01)；复方地芬诺脂片组潜伏时间显著增加(P＜0.01)、腹泻总次数与腹泻总级数显著减少(P＜0.01)、0-2h时间段内腹泻次数、腹泻级数极显著减少(P＜0.01)。
实施例19本发明中药组合物浸膏口服给药制剂的制备
本实施例提供了将中药组合物浸膏与合适的赋形剂按常规方法制成中药口服制剂，如颗粒剂、胶囊剂或片剂。
1)颗粒剂：
取实施例5所制备的干浸膏100g，加蔗糖200g、糊精100g及适量乙醇，混合，制粒，干燥，整粒，分装，即得。
2)胶囊剂：
取实施例5所制备的干浸膏100g，加入淀粉40g，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。
3)片剂：
取实施例5所制备的干浸膏100g，加淀粉20g、微晶纤维素40g，混匀，用70％乙醇适量制软材，过筛，干燥，过筛，整粒，加滑石粉做润滑剂，混合均匀后压片，包装。
Claims (12)
1.一种用于治疗腹泻的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由1重量份陈皮、1重量份吴茱萸、2重量份砂仁和2重量份胡椒制成，其中，陈皮、吴茱萸和砂仁的提取方法是水提取，得到挥发油和水提醇沉提取物，胡椒的提取方法是有机溶剂提取，得到有机溶剂提取物。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述胡椒的提取中采用的有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯或乙醇中的一种或几种，优选为乙醇；更优选地，所述乙醇的体积分数为50％-90％，优选为60％-80％，更优选为70％。
3.制备权利要求1或2所述的中药组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)取1重量份陈皮、1重量份吴茱萸和2重量份砂仁，加入水，提取挥发油，得到吴茱萸、砂仁、陈皮的挥发油，过滤，得到滤液和药渣；
2)将步骤1)所得药渣经水提取，滤过，滤液与步骤1)所得滤液合并，浓缩，放冷，加入乙醇，充分搅匀，静置，滤过，得吴茱萸、砂仁、陈皮的水提醇沉提取物；优选地，所述加入乙醇后使乙醇的体积分数为50％-90％，优选为70％；
3)另取2重量份胡椒，粉碎成粗粉，加有机溶剂回流提取，滤过，得胡椒的有机溶剂提取物；优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯或乙醇中的一种或几种，优选为乙醇；更优选地，所述有机溶剂乙醇的体积分数为50％-90％，优选为60％-80％，更优选为70％；
4)合并步骤2)所得吴茱萸、砂仁、陈皮的水提醇沉提取物和步骤3)所得胡椒的有机溶剂提取物，回收有机溶剂，浓缩，干燥，粉碎，得中药浸膏细粉，并与步骤1)所得吴茱萸、砂仁、陈皮的挥发油混合，即得干浸膏。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)取1重量份陈皮、1重量份吴茱萸和2重量份砂仁，加入10倍量水，提取挥发油4小时，得到吴茱萸、砂仁、陈皮的挥发油，过滤，得到滤液和药渣；
2)步骤1)所得药渣加8倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与步骤1)所得滤液合并，浓缩至60℃下相对密度为：1.10～1.15，放冷，加入乙醇至其体积分数为70％，充分搅匀，静置8小时，滤过，得吴茱萸、砂仁和陈皮的水提醇沉提取物；
3)另取2重量份胡椒，粉碎成粗粉，加4倍量70％乙醇，回流提取2次，每次1小时，滤过，得胡椒的乙醇提取物；
4)合并步骤2)所得吴茱萸、砂仁和陈皮的水提醇沉提取物和步骤3)所得胡椒的乙醇提取物，回收乙醇，浓缩至60℃下相对密度为：1.20～1.23，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得中药浸膏细粉，并与步骤1)所得吴茱萸、砂仁、陈皮的挥发油混合，即得干浸膏。
5.权利要求1或2所述中药组合物在制备用于治疗腹泻，尤其是小儿腹泻的制剂中的用途；
优选地，所述制剂包括外用制剂或口服制剂，所述外用制剂优选为贴剂，更优选为巴布剂；所述口服制剂优选为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
6.一种用于治疗腹泻的巴布剂，其特征在于，所述巴布剂中含有权利要求1或2所述的中药组合物；优选地，在所述巴布剂中，中药组合物与巴布剂基质的重量配比为60-120∶507，优选为60-105∶507，更优选为60-90∶507。
7.根据权利要求6所述的巴布剂，其特征在于，所述巴布剂基质包括：水溶性聚合物、保湿剂、透皮吸收促进剂、交联剂、粘合剂和抑菌剂；
优选地，所述水溶性聚合物选自聚丙烯酸钠和卡波姆的一种或几种；优选地，所述保湿剂选自甘油、山梨醇和聚己二醇中的一种或几种；
优选地，所述透皮吸收促进剂选自氮酮、乙醇、丙二醇和冰片中的一种或几种，优选为氮酮、丙二醇和冰片的组合，且三者的重量配比为1∶3∶0.1；
优选地，所述交联剂为甘羟铝、三氯化铝和氢氧化铝中的一种或几种，优选为甘羟铝；
优选地，所述粘合剂选自聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，优选为聚乙烯吡咯烷酮；
优选地，所述抑菌剂选自羟苯乙酯和苯甲酸钠的一种或几种。
8.根据权利要求6或7所述的巴布剂，其特征在于，所述巴布剂基质包括：甘油、丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、甘羟铝、氮酮、冰片、羟苯乙酯、苯甲酸钠和聚乙烯吡咯烷酮；
优选地，所述巴布剂基质包括：3.3重量份甘油、0.6重量份丙二醇、0.1重量份聚乙烯醇、0.5重量份聚丙烯酸钠、0.1-0.12重量份甘羟铝、0.2重量份氮酮、0.02重量份冰片、0.2重量份聚乙烯吡咯烷酮、0.015重量份羟苯乙酯、0.015重量份苯甲酸钠。
9.制备权利要求6至8中任一项所述巴布剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)参照权利要求3或4的方法分别制备出吴茱萸、砂仁和陈皮的挥发油和水提醇沉提取物，以及胡椒的有机溶剂提取物；
2)组分一的制备：将步骤1)所制备的吴茱萸、砂仁和陈皮的水提醇沉提取物和胡椒的有机溶剂提取物合并、浓缩，干燥，粉碎，得中药浸膏细粉，加入甘油、丙二醇、聚乙烯醇、羟苯乙酯、苯甲酸钠，加热溶解；
3)组分二的制备：另取甘油，加入聚丙烯酸钠、甘羟铝、氮酮、冰片，充分搅拌使分散均匀；
4)组分三的制备：另取聚乙烯吡咯烷酮，加水配制成10％的溶液；
5)将步骤2)所制备的组分一与步骤3)所制备的组分二混合，搅拌加入步骤1)所制备的吴茱萸、砂仁和陈皮的挥发油，再加入步骤4)所制备的组分三，继续搅拌均匀，涂展于无纺布上，同时覆盖塑料薄膜，裁切，包装，即得。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)参照权利要求3或4的方法分别制备出吴茱萸、砂仁和陈皮的挥发油和水提醇沉提取物，以及胡椒的有机溶剂提取物；
2)组分一的制备：将步骤1)所制备的吴茱萸、砂仁和陈皮的水提醇沉提取物和胡椒的有机溶剂提取物合并、浓缩，60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，得中药浸膏细粉，加入1.1重量份甘油、0.6重量份丙二醇、0.1重量份聚乙烯醇、0.015重量份羟苯乙酯、0.015重量份苯甲酸钠，加热溶解；
3)组分二的制备：另取2.2重量份甘油，加入0.5重量份聚丙烯酸钠、0.12重量份甘羟铝、0.2重量份氮酮、0.02重量份冰片，充分搅拌使分散均匀；
4)组分三的制备：另取0.2重量份聚乙烯吡咯烷酮，加水配制成10％的溶液；
5)将步骤2)所制备的组分一与步骤3)所制备的组分二混合，搅拌加入步骤1)所制备的吴茱萸、砂仁和陈皮的挥发油，再加入步骤4)所制备的组分三，继续搅拌均匀，涂展于无纺布上，同时覆盖塑料薄膜，裁切，包装，即得。
11.一种用于治疗腹泻的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂中含有权利要求1或2所述的中药组合物；优选地，所述口服制剂优选自颗粒剂、胶囊剂和片剂。
12.制备权利要求11所述口服制剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)参照权利要求3或4的方法制备中药组合物干浸膏；
2)将步骤1)所制备的中药组合物干浸膏与适量药学上可接受的辅料混合，按照常规方法制备成颗粒剂、胶囊剂或片剂。
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Address after: 746500 Wang Yi Industrial Park, Wang Ba, Kang County, Longnan, Gansu Patentee after: New Journey Health Technology Group Co.,Ltd. Address before: 746500 Wang Yi Industrial Park, Wang Ba, Kang County, Longnan, Gansu Patentee before: HENGKANG MEDICAL GROUP CO.,LTD. |