CN101817836B - 由金属铜盐催化的咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由金属铜盐催化的咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制备方法。在有机溶剂环境中,用金属铜盐作为催化剂,以1,1-二溴-1-烯烃或炔基溴与2-巯基咪唑类化合物为底物,在碱的作用下,一步合成了咪唑并[2,1-b]噻唑类衍生物。2-巯基咪唑类化合物与1,1-二溴-1-烯烃或炔基溴的摩尔比为1∶1~1∶5,2-巯基咪唑类化合物与碱的摩尔比为1∶3~1∶8,金属铜盐相对于2-巯基咪唑类化合物的用量为0.1%~30mol%,配体L相对于金属铜盐用量的摩尔比为1∶2~2∶1。反应温度为20~110℃。本发明的制备方法简单,反应条件温和,在精细化工和制药工业中具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种由金属铜盐催化的咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制备方法。
背景技术
作为一类重要的有机稠杂环化合物,咪唑并[2,1-b]噻唑类衍生物具有重要的生物和药物活性,如抗癌,抗肿瘤,治疗糖尿病等(Milne,J.C.;Lambert,P.D.;Schenk,S.;Carney,D.P.;Smith,J.J.;Gagne,D.J.;Jin,L.;Boss,O.;Perni,R.B.;Vu,C.B.;Bemis,J.E.;Xie,R.;Disch,J.S.;Ng,P.Y.;Nunes,J.J.;Lynch,A.V.;Yang,H.;Galonek,H.;Israelian,K.;Choy,W.;Iffland,A.;Lavu,S.;Medvedik,O.;Sinclair,D.A.;Olefsky,J.M.;Jirousek,M.R.;Elliott,P.J.;Westphal,C.H.Nature,2007,450,712-716),因此在医药工业上具有广泛的应用前景。在过去的制备方法中,常采用多步合成,收率较低(Singh,S.;Singh,H.;Singh,M.;Narang,K.S.Ind.J.Chem.,1970,8,230-232)。近年来,随着催化反应的不断发展,可以使反应能够在比较温和的条件下进行,并且可以引入大量的取代基,有利于扩展有机化合物的产物库。过渡金属催化的氮氢、硫氢对不饱和有机化合物的加成反应已经成为一种形成C-N,C-S键的重要的方法(Müller,T.E.;Hultzsch,K.C.;Yus,M.;Foubelo,F.;Tada,M.Chem.Rev.2008,108,3795-3892.Cao,C.;Fraser,L.R.;Love,J.A.J.Am.Chem.Soc.,2005,727,17614-17615.)。通过催化形成C-N,C-S键的Ullmann类型的有机反应,现在也已经广泛应用于含氮,含硫的有机化合物的合成制备中(Jiang,L.;Job,G.E.;Klapars,A.;Buchwald,S.L.Org.Lett.,2003,5,3667-3669.Bates,C.G.;Saejueng,P.;Doherty,M.Q.;Venkataraman,D.Org.Lett.2004,6,5005-5008)。尽管如此,所公开的有实际价值的咪唑并[2,1-b]噻唑类衍生物,到目前为止,仍然未见使用这种简单方便,条件温和的方法来制备这类具有药物活性的有机化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种由金属铜盐催化的咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制备方法。
由金属铜盐催化的咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制备方法是在有机溶剂环境中,用金属铜盐作为催化剂,以1,1-二溴-1-烯烃或炔基溴与2-巯基咪唑类化合物为底物,在碱的作用下,20~110℃反应,一步合成了咪唑并[2,1-b]噻唑类衍生物,2-巯基咪唑类化合物与1,1-二溴-1-烯烃的摩尔比为1∶1~1∶5,2-巯基咪唑类化合物与炔基溴的摩尔比为1∶1~1∶5,2-巯基咪唑类化合物与碱的摩尔比为1∶3~1∶8,金属铜盐相对于2-巯基咪唑类化合物的用量为0.1%~30mol%,配体L相对于金属铜盐用量的摩尔比为1∶2~2∶1,其合成反应式为:
所述的2-巯基咪唑类化合物中,R1和R2均为苯基、取代苯基、萘环、取代萘环、杂环基团以及碳原子数1~20的饱和及不饱和的烷基。
所述的1,1-二溴-1-烯烃中,R3为苯基、取代苯基、萘环、取代萘环、杂环基团以及碳原子数1~20的饱和及不饱和的烷基。
所述的炔基溴中,R4为为苯基、取代苯基、萘环、取代萘环、杂环基团以及碳原子数1~20的饱和及不饱和的烷基。
所述的金属盐为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化亚铜或硫酸铜。
所述的配体为乙二胺、N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-四甲基乙二胺、1,10-菲罗啉、(L)-脯氨酸或反式-1,2-环己二胺。
所述的碱为碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、磷酸钾、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯、四丁基氟化铵三水合物、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
所述的有机溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃或甲苯。
本发明的催化剂和反应底物价格便宜,易得。与已有的合成方法相比,本发明的制备方法,反应条件温和,收率高,操作简单,在精细化工和制药工业中具有广泛的应用前景。
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于理解本发明,但不限制本发明的内容。
在实例中,DMEDA为N,N’-二甲基乙二胺;TMEDA为N,N’-四甲基乙二胺;DBU为1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯;TBAF·3H2O为四丁基氟化铵三水合物;DMF为N,N’-二甲基甲酰胺;DMA为N,N’-二甲基乙酰胺;DMSO为二甲亚砜;THF为四氢呋喃。
实施例1、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-苯乙烯313mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,188mg(75%)。熔点:138-140℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.69-7.67(m,2H),7.60-7.59(m,3H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=8Hz,1H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),6.61(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ157.2,148.7,134.2,130.1,129.4,128.9,128.8,122.3,120.4,119.2,111.7,107.1.Anal.Calcd.(%)for C15H10N2S:C,71.97;H,4.03;N,11.19.Found:C,71.85;H,4.16;N,11.05.MS(EI,m/z)250(M+)。
实施例2、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-对甲氧基苯乙烯350mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-对甲氧基苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,208mg(74%)。熔点148-150℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.10-7.05(m,3H),6.53(s,1H),3.94(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ160.9,157.2,148.7,134.0,130.3,130.1,123.3,121.5,120.3,119.1,114.3,111.6,106.3,55.5.Anal.Calcd.(%)for C16H12N2OS:C,68.55;H,4.31;N,9.99.Found:C,68.49;H,4.49;N,9.81.MS(EI,m/z)280(M+)。
实施例3、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-对硝基苯乙烯366mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶1),得到产物3-对硝基苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,268mg(90%)。熔点:258-260℃。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ7.46(d,J=8.0Hz,2H),8.06(d,J=8.8Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),7.14(t,J=7.6Hz,1H);13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ148.5,135.5,131.9,130.4,124.6,123.7,121.0,119.3,112.2,112.0.HRMS(ESI,m/z)Calcd for C15H10N3O2S:296.0494(M+H)+.Found:296.0492。
实施例4、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-对甲基苯乙烯331mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-对甲基苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,176mg(67%)。熔点:118-121℃。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.6Hz,2H),7.37(d,J=8Hz,2H),7.24(t,J=7.8Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),7.03(t,J=7.8Hz,1H),2.38(s,3H);13CNMR(100MHz,d6-DMSO):δ157.0,148.6,140.2,133.8,130.1,129.9,129.1,126.5,123.5,120.7,119.1,111.9,108.5,21.4.Anal.Calcd.(%)for C16H12N2S:C,72.70;H,4.58;N,10.60.Found:C,72.51;H,4.73;N,10.61.MS(EI,m/z)264(M+)。
实施例5、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-(2-萘)乙烯374mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-(2-萘基)噻唑[3,2-a]苯并咪唑,245mg(82%)。熔点:148-150℃。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.31(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.05(br,2H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.13(d,8Hz,1H),7.04(t,J=7.8Hz,1H);13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ157.1,148.7,133.8,133.7,133.0,130.1,129.0,128.8,128.7,128.3,127.9,127.5,126.7,126.2,123.5,120.8,119.2,111.9,109.4.HRMS(ESI,m/z)Calcd for C19H13N2S:301.0799(M+H)+.Found:301.0785。
实施例6、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-(2-噻吩基)乙烯321mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-(2-噻吩基)噻唑[3,2-a]苯并咪唑,194mg(76%)。熔点:94-95℃。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ7.88(d,J=5.2Hz,1H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.62(d,J=3.6Hz,1H),7.33-7.28(m,4H),7.12(t,J=7.8Hz,1H);13C NMR(100 MHz,d6-DMSO):δ156.4,148.5,130.8,130.0,129.7,128.6,128.5,126.6,123.7,120.9,119.2,111.7,111.4.HRMS(ESI,m/z)Calcd for C13H8N2S2Na:279.0027(M+Na)+.Found:279.0014。
实施例7、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-(2-吡啶基)乙烯316mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-(2-吡啶基)噻唑[3,2-a]苯并咪唑,217mg(86%)。熔点:168-170℃。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.84(d,J=0.44Hz,1H),8.04(t,J=7.8Hz,1H),8.00-7.94(m,2H),7.69-7.67(m,2H),7.58(t,J=6.0Hz,1H),7.31(t,J=7.4Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H);13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ157.1,149.6,148.6,148.4,138.3,134.4,130.9,124.9,123.7,123.6,120.6,118.8,115.1,112.3.HRMS(ESI,m/z)Calcd forC14H10N3S:252.0595(M+H)+.Found:252.0590。
实施例8、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,(E)-1,1-二溴-4-苯基-1,3-丁二烯345mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-(E)-苯乙烯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,221mg(80%)。熔点138-140℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(t,J=7.6Hz,2H),7.58(d,J=7.6Hz,2H),7.45(t,J=7.4Hz,2H),7.40-7.35(m,3H),7.28-7.20(m,2H),6.77(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ156.8,148.6,135.5,134.9,133.1,130.3,129.2,129.0,126.9,123.4,120.9,119.4,114.6,111.0,104.7.HRMS(ESI,m/z)Calcd for C17H13N2S:277.0799(M+H)+.Found:277.0787。
实施例9、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-1-癸烯358mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-辛基噻唑[3,2-a]苯并咪唑(A),23mg(8%)。熔点:68-69℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),6.32(s,1H),3.04(t,J=7.8Hz,2H),1.88-1.80(m,2H),1.55-1.48(m,2H),1.40-1.30(m,8H),0.89(t,J=6.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ157.4,148.6,134.5,130.1,123.2,120.6,119.2,110.8,103.7,31.8,29.2,29.1,28.4,26.8,22.6,14.0.Anal.Calcd.(%)for C17H22N2S:C,71.28;H,7.74;N,9.78.Found:C,71.13;H,7.88;N,9.71;MS(EI,m/z)286(M+,50%),201(30%),188(100%)。产物2-辛基噻唑[3,2-a]苯并咪唑(B),239mg(84%)。熔点:84-86℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),2.78(t,J=7.6Hz,2H),1.75-1.68(m,2H),1.43-1.28(m,10H),0.88(t,J=6.4Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ156.3,147.5,130.6,129.5,123.0,120.7,119.1,113.0,109.9,31.8,30.1,29.2,29.1,28.9,28.8,22.6,14.0.HRMS(TOFMS EI+):m/z calcd for[C17H22N2S]286.1504,found 286.1515。
实施例10、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-1-辛烯324mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-己基噻唑[3,2-a]苯并咪唑(C),46mg(18%)。熔点:60-62℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(d,J=8Hz,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.35(t,J=7.4Hz,1H),7.23(t,J=8.2Hz,1H), 6.30(s,1H),3.01(t,J=7.4Hz,2H),1.85-1.78(m,2H),1.50(br,2H),1.35(br,4H),0.91(br,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ157.4,148.5,134.5,130.1,123.2,120.6,119.1,110.8,103.7,31.5,28.8,28.4,26.7,22.5,14.0;HRMS(TOF MS EI+):m/zcalcd for[C15H18N2S]258.1191,found 258.1179。产物2-己基噻唑[3,2-a]苯并咪唑(D),140mg(54%)。熔点84-86℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),2.74(t,J=7.6Hz,2H),1.71-1.63(m,2H),1.38-1.28(m,6H),0.86(t,J=6Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ156.4,147.5,130.7,129.5,123.0,120.7,119.1,113.0,110.0,31.4,30.1,28.8,28.6,22.5,14.0.HRMS(TOF MS EI+):m/zcalcd for[C15H18N2S]258.1191,found 258.1204。
实施例11、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-3,3-二甲基-1-丁烯290mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-叔丁基噻唑[3,2-a]苯并咪唑(E),122mg(53%)。熔点:49-50℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.78(d,J=8Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.26-7.21(m,1H),6.34(s,1H),1.54(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.8,148.9,143.8,130.1,123.1,120.4,119.3,114.0,102.9,33.5,20.5.Anal.Calcd.(%)for C13H14N2S:C,67.79;H,6.13;N,12.16.Found:C,67.59;H,6.27;N,11.98;MS(EI,m/z)230(M+,80%),215(100%)。产物2-叔丁基噻唑[3,2-a]苯并咪唑(F),40mg(17%)。熔点:125-127℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),7.34(s,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),1.41(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ156.4,147.5,142.2,129.5,123.0,120.7,119.0,110.9,109.9,34.1,31.3.Anal.Calcd.(%)for C13H14N2S:C,67.79;H,6.13;N,12.16.Found:C,67.62;H,6.19;N,12.04;MS(EI,m/z)230(M+,45%),215(100%)。
实施例12、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基咪唑100mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-苯乙烯313mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-苯基咪唑[2,1-a]噻唑,149mg(75%)。熔点:71-73℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57-7.56(m,3H),7.48-7.40(m,3H),7.33(s,1H),6.73(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ149.8,134.8,132.4,130.0,129.5,129.3,126.8,111.8,108.5.Anal.Calcd.(%)forC11H8N2S:C,65.97;H,4.03;N,13.99.Found:C,65.90;H,4.23;N,13.81;MS(EI,m/z)200(M+)。
实施例13、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基-4,5-二苯基咪唑252mg,TBAF·3H2O1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-苯乙烯313mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3,5,6-三苯基咪唑[2,1-a]噻唑,251mg(71%)。熔点:163-165℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,2H,J=8Hz),7.25-7.11(m,5H),7.03-6.96(m,8H),6.62(s,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ149.5,143.5,134.6,134.1,130.9,129.7,129.2,128.7,128.5,128.1,127.9,127.8,127.6,127.5,126.8,123.9,109.3.Anal.Calcd.(%)forC23H16N2S:C,78.38;H,4.58;N,7.95.Found:C,78.29;H,4.71;N,7.86;MS(EI,m/z)352(M+)。
实施例14、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,苯乙炔基溴217mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,188mg(75%)。熔点:138-140℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.69-7.67(m,2H),7.60-7.59(m,3H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=8Hz,1H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),6.61(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ157.2,148.7,134.2,130.1,129.2,128.9,128.8,122.3,120.4,119.2,111.7,107.2.Anal.Calcd.(%)for C15H10N2S:C,71.97;H,4.03;N,11.19.Found:C,71.85;H,4.16;N,11.05.MS(EI,m/z)250(M+)。
实施例15、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-苯乙烯313mg,DMSO 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,167mg(67%)。
实施例16、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-苯乙烯313mg,THF 3mL,65℃反应 24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,145mg(58%)。
实施例17、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-苯乙烯313mg,DMA 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,182mg(73%)。
实施例18、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-苯乙烯313mg,DMF 3mL,110℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,170mg(68%)。
实施例19、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,DBU 1.0g,CuI 19mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-苯乙烯313mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩, 过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,188mg(75%)。
实施例20、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,DMEDA 10.5μL,1,1-二溴-2-苯乙烯313mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,178mg(71%)。
实施例21、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 38mg,DMEDA 10.5μL,1,1-二溴-2-苯乙烯313mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,181mg(72%)。
实施例22、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,CuI 19mg,TMEDA 30μL,1,1-二溴-2-苯乙烯313mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-苯基噻唑[3,2-a] 苯并咪唑,156mg(62%)。
实施例23、
氮气保护下,在反应管中加入2-巯基苯并咪唑150mg,TBAF·3H2O 1.58g,Cu2O 14mg,DMEDA 21μL,1,1-二溴-2-苯乙烯313mg,DMF 3mL,65℃反应24小时。冷却至室温,加入15mL水,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,过硅胶柱(石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1),得到产物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑,182mg(73%)。
Claims (1)
1.一种由金属铜盐催化的咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制备方法,其特征在于在有机溶剂环境中,用金属铜盐作为催化剂,在配体L的存在下,以1,1-二溴-1-烯烃与2-巯基咪唑类化合物为底物,在碱的作用下,20~110℃反应,一步合成了咪唑并[2,1-b]噻唑类衍生物,2-巯基咪唑类化合物与1,1-二溴-1-烯烃的摩尔比为1∶1~1∶5,2-巯基咪唑类化合物与碱的摩尔比为1∶3~1∶8,金属铜盐相对于2-巯基咪唑类化合物的用量为0.1%~30mol%,配体L相对于金属铜盐用量的摩尔比为1∶2~2∶1,其合成反应式为:
所述的有机溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃或甲苯,所述的碱为碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、磷酸钾、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯、四丁基氟化铵三水合物、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾,所述的配体L为乙二胺、N,N’-二甲基乙二胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、1,10-菲罗啉、(L)-脯氨酸或反式-1,2-环己二胺;所述的2-巯基咪唑类化合物中,R1和R2均为苯基、萘环以及碳原子数1~20的饱和及不饱和的烷基;所述的1,1-二溴-1-烯烃中,R3为碳原子数1~20的饱和的烷基;所述的金属铜盐为碘化亚铜或氧化亚铜。
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Abd EI-Wareth A.O.Sarhan, et al.A Convenient One-Pot Synthesis of 2-Benzimidazolyl-thioacetophenones and Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles.《Tetrahedron》.1996,第52卷(第31期),10485-10496. |
Abd EI-Wareth A.O.Sarhan, et al.A Convenient One-Pot Synthesis of 2-Benzimidazolyl-thioacetophenones and Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles.《Tetrahedron》.1996,第52卷(第31期),10485-10496. * |
Craig G. Bates, et al.Copper-Catalyzed Synthesis of Vinyl Sulfides.《ORGANIC LETTERS》.2004,第6卷(第26期),5005-5008. * |
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