CN101798282A - 多取代的含氟吡啶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类多取代的吡啶，尤其是多取代的含氟吡啶，是在有机溶剂中，炔基亚胺和苄胺在碱的存在下，60～100℃下反应1～30小时得到。使用氟烷基炔基亚胺和甲胺通过一个串联反应来合成各种多取代3-氢，3-氟，3-三氟甲基吡啶衍生物。吡啶环上的取代基可以从最开始的原料制备阶段一步步引入，通过这个方法合成各种具备生物活性的化合物，例如可用于合成杀虫剂和抗菌药。
Description
技术领域
本发明涉及一种多取代的吡啶以及合成新方法，尤其涉及多取代的含氟吡啶的合成新方法。
背景技术
吡啶环结构广泛存在于天然化合物及生物活性分子中，含有这个结构的化合物可能被用做抗癌药，抗菌药，抗病毒药或者用作农药，吡啶环同时也是许多广泛使用的配体的核心结构.所以，一系列的吡啶衍生物被合成出来，以研究其结构与活性之间的关系同时开发活性更好的吡啶类似物。众所周知，在有机分子中引入氟原子或者含氟基团将彻底改变其化学，物理和生物学性质，所以，在吡啶环上引入氟元素，也许本发明人会得到一些有用的化合物或者材料，他们具备所需的各种特性。
虽然文献中已经报道了大量合成各种取代吡啶的方法，但是关于合成含氟吡啶的方法却不是很多，因为一般情况下在杂环上引入氟原子比在相应的苯环上要难，而且开发新的吡啶合成法也同样还是有必要的。用阴离子来活化三氟甲基的方法已经被大量用于合成各种芳香的，杂芳香的，以及脂肪族含氟化合物。当三氟甲基与一个π体系相连时，碳氟键断裂会变得相对容易，因为当π体系接受外来的电子时，在三氟甲基邻位的将产生一个碳负离子，接下来的β消除将成为碳氟键断裂的驱动力。通过这个过程，本发明人就得到了一个偕二氟乙烯基的中间体，这个中间体可以被亲核试剂进攻，而当它和一个氮负离子或者氧负离子相连时，它又能被亲电试剂进攻，得到各种偕二氟甲基砌块。
发明内容
本发明提供一种多取代的吡啶，尤其涉及多取代的含氟吡啶。
本发明还提供一种多取代的吡啶的合成新方法，尤其涉及多取代的含氟吡啶的合成新方法。以氟烷基炔基亚胺为原料，发展了一种新的串联反应以高效的合成各种取代吡啶衍生物，同时也提供了一种新的生成含氟碳负离子的思路。
本发明提供了一类多取代的吡啶，具有如下结构式：
X＝H、F或C1～C4的含氟烷基，推荐X＝F或CF3；
R1＝芳基；
R3＝芳基或C1-C6的烷基；
R2＝芳基、C1-C6的烷基或C1-C4的烷氧羰基；
所述的芳基选自苯基、R4取代苯基、萘基、R4取代萘基、含N、O或S的C5-C7的杂环基；所述的R4取代基选自C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、CN、CF3或卤素。
本发明的一类多取代的吡啶的合成方法是在有机溶剂中，炔基亚胺和苄胺在碱的存在下，60～100℃下反应1～30小时，制备得到如上所述的多取代的吡啶，所述炔基亚胺和苄胺分别具有如下结构式：
其中Rf为C1～C4的含氟烷基。
所述的炔基亚胺、苄胺和碱的摩尔比依次为1∶1～4∶1～4；
所述的碱是Cs2CO3、KOH、K2CO3、K3PO4、NaH、或K2CO3，进一步推荐所述的碱是Cs2CO3、K3PO4、K2CO3或NaH。
优选的有机溶剂是四氢呋喃、CH3CN、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基醚、二氧环己烷或甲醇。
典型的反应式如下：
X＝氢，氟，三氟甲基
R1＝芳基
R3＝芳基，烷基
R2＝芳基，烷基，烷氧羰基。
可能的机理为亲核或者亲电进攻偕二氟乙烯基底物，例如：
表1.条件优化[a]
[a]反应条件为：1a(0.3mmol)，苄胺(3.0当量)，碱(2.5当量)以及溶剂(2mL)，温度：80℃。[b]产率为氟谱产率，以1a为基准，括号中为分离产率。
如表1所示，本发明选用1a和苄胺2a为底物来进行条件优化。首先，本发明使用3个当量的苄胺2a，2.5当量碳酸铯，以乙腈为溶剂，80℃下进行反应。以45％的产率得到了含氟吡啶3a，同时用单晶衍射对结构进行了确认。然后，本发明筛选了不同的溶剂，相比较甲苯、二甲基甲酰胺、二氧六环还有甲醇，使用乙二醇二甲醚或者氢呋喃时，产率得到显著提高。接下来，本发明在采用四氢呋喃为溶剂的条件下，尝试了不同的碱。弱碱会导致反应时间的延长，而且产率也不高，使用有机碱时，本发明无法得到产物。而不使用碱时，本发明只得到了化合物4a，它不再进一步转化，但是当本发明再补加碳酸铯时，它又能以定量的产率转化成最终产物。所以，经过优化，最后的实验条件为：3当量的苄胺，2.5当量碱，以四氢呋喃为溶剂，在80℃下反应。
表2.不同的炔基亚胺与苄胺反应[a]
[a]反应条件为：炔基亚胺(0.4mmol)，苄胺(3.0equiv)，碱(2.5equiv)，四氢呋喃(2mL)在80℃下反应.[b]分离产率.[c]X＝H.[d]X＝CF3.
接下来，本发明对反应的普适性进行了考查。本发明尝试了其余的氟烷基底物，当使用溴二氟甲基炔基亚胺时，本发明仍然以较好的产率得到目的产物，而使用氯二氟甲基原料则产率稍低。令人高兴的是，当使用氢二氟甲基或者五氟乙基炔基亚胺时，本发明同样以良好的产率得到了不含氟的吡啶以及3-三氟甲基吡啶，这使得本发明的方法的普适性大大提高。接下来本发明改变炔基部分的取代基，基本上都能得到本发明所要的产物。当富电子的芳香基取代时，本发明能得到优秀的产率，缺电子的芳香基则会使产率稍稍降低。当炔基部分连接一个烷基时，反应时间需要延长到24小时以上，而且产率也不是很高。酯基的底物也只能得到中等的产率。但是当本发明人更换氮原子上的取代基时，发现电子效应对产率几乎没有影响，都能得到很高的产率。
表3.1a与各种甲基胺的反应[a]
[a]反应条件为：炔基亚胺(0.4mmol)，甲基胺(3.0equiv)，碱(2.5equiv)，四氢呋喃(2mL)在80℃下反应.[b]分离产率.[e]碱为NaH。
为了进一步扩展这个串联反应的适用范围，接下来本发明考查了一系列取代的甲胺。基本上各种带芳香基取代的甲胺都能很好的发生反应。富电子的芳香取代基对反应性有很大的提高作用，带着些取代基的甲胺产率都很高，而相反，吸电子的芳香基则会导致产率降低。例如，4-甲基苄胺和1a反应能得到98％的产率。而4-三氟甲基苄胺则需要较长的反应时间，而且产率也相对较低。邻位取代基的位阻也会导致产率的降低，例如2-甲基苄胺。可喜的是，各种杂环取代的甲胺，都能以良好到优秀的产率得到产物，这些产物都有可能作为配体使用，例如2，2’-联吡啶。当使用普通的烷基胺例如正丁胺时，需要更强的碱来拔氢，本发明人选用氢化钠，而且反应需要分步进行，也能达到良好的产率。
综上所述，本发明设计了一个新的路线，使用氟烷基炔基亚胺和甲胺通过一个串联反应(胺氢化/脱氟化氢/亲核加成/β-氟消除)来合成各种多取代3-氢，3-氟，3-三氟甲基吡啶衍生物。吡啶环上的取代基可以从最开始的原料制备阶段一步步引入，本发明人可以通过这个方法合成各种具备潜在生物活性的化合物，例如本发明的化合物可用于合成除草剂A：
除草剂A
其中制备除草剂A的方法可参照如下文献：1.Fields，S.C.；Lo，W.C.；Brewster，W.K.；Lowe，C.T.，Tetrahedron Lett.2010，51，(1)，79-81；2.Balko，T.W.；Buysse，A.M.；Epp，J.B.；Fields，S.C.；Lowe，C.T.；Keese，R.J.；Richburg，I.J.S.；Ruiz，J.M.；Weimer，M.R.；Green，R.A.；Gast，R.E.；Bryan，K.；Irvine，N.M.；Lo，W.C.；Brewster，W.K.；Webster，J.D.US 6784137，2004；3.Liu，G.；Sham，H.L.；Szczepankiewicz，B.G.；Xin，Z.；Zhao，H.；Serby，M.D.；Liu，B.；Liu，M.US2006173050，2006；4.Zheng，H.；Chen，W.；Wu，Z.；Deng，J.；Lin，W.；Yuan，W.；Zhang，X.，Chemistry-A European Journal 2008，14，(32)，9864-9867。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1
实验步骤
将炔基亚胺1(0.4mmol)加入溶有3当量的甲胺2，2.5当量碳酸铯的四氢呋喃溶液(2mL)中于80℃反应2-7小时(1e需要24小时)，通过薄层色谱监测反应。反应结束后，反应液直接过滤，将滤液旋干，残余物经柱层析得到产物3。
化合物数据
1.3-fluoro-N，2，6-triphenylpyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-2，6-二苯基吡啶(3a)
白色固体，熔点127-129℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝7.1Hz，2H)，7.95(d，J＝7.6Hz，2H)，7.56-7.14(m，12H)，6.34(d，J＝3.3Hz，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-152.37；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.3(d，J＝5.9Hz)，146.9(d，J＝253.1Hz)，144.0(d，J＝8.1Hz)，140.6(d，J＝10.2Hz)，139.5，139.2，136.0(d，J＝5.1Hz)，129.8，129.0，129.0(d，J＝5.9Hz)，128.7，128.6，128.4，127.0，124.7，122.2，104.3；LRMS(EI)m/z(relative intensity)340(99)[M+]，39(100)；计算值(Anal.Calcd.For)C23H17FN2：C，81.16；H，5.03；N，8.23.实测值(Found)：C，80.89；H，5.14；N，8.15.IR(KBr)：3409，3060，1610，1595，1579，1514，1498，1466，1409，1242，694cm-1.
2.N，2，6-triphenylpyridin-4-amine
4-苯基氨基-2，6-二苯基吡啶(3b)
白色固体，熔点92-94℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝7.9Hz，4H)，7.49-7.07(m，13H)，6.13(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.1，152.0，140.1，140.0，129.7，128.9，128.6，127.1，123.9，121.5.105.2；HRMS-ESI(m/z)：C23H19N2[M+H]+计算值(calcd)323.15428；实测值(found)323.15368；IR(KBr)：3394，3060，3035，1607，1590，1577，1509，1496，1417，1267，987，776，694cm-1.
3.N，2，6-triphenyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-4-amine
4-苯基氨基-3-三氟甲基-2，6-二苯基吡啶(3c)
白色固体，熔点113-114℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93-7.81(m，2H)，7.61-7.19(m，14H)，6.73(s，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-52.82；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ160.0，158.6，151.6，141.6，139.0，138.6，130.0，129.6，128.7，128.6(q，J＝1.5Hz)，128.3，127.8，127.3，125.9，125.5(q，J＝273.6Hz)，124.3，107.9(q，J＝29.4Hz)，104.2；HRMS-ESI(m/z)：C24H18F3N2[M+H]+calcd391.14166，found 391.14130；IR(KBr)：3464，3060，3036，1578，1563，1498，1446，1418，1405，1302，1257，1225，1091，1022，764，697cm-1.
4.3-fluoro-N，2-diphenyl-6-p-tolylpyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-6-(4-甲基苯基)-2-苯基吡啶(3d)
白色固体，熔点166-168℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝7.6Hz，2H)，7.84(d，J＝7.9Hz，2H)，7.58-7.12(m，11H)，6.32(d，J＝3.0Hz，1H)，2.37(s，3H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-152.69；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.3(d，J＝5.8Hz)，146.8(d，J＝252.3Hz)，143.9(d，J＝8.8Hz)，140.5(d，J＝11.0Hz)，139.3，138.6，136.7，136.1(d，J＝5.1Hz)，129.8，129.3，129.0(d，J＝5.8Hz)，129.0，128.4，126.8，124.5，122.1，104.0，21.3；LRMS-ESI(m/z)：C24H20FN2[M+H]+ calcd 355.2；found 355.0；Anal.Calcd.for C24H19FN2：C，81.33；H，5.40；N，7.90.Found：C，81.61；H，5.36；N，7.85.IR(KBr)：3420，1610，1593，1573，1510，1466，1242，1207，817，697cm-1.
5.6-butyl-3-fluoro-N，2-diphenylpyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-2-苯基-6-丁基吡啶(3e)
白色固体，熔点79-80℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝7.0Hz，2H)，7.52-7.35(m，5H)，7.29-7.12(m，3H)，6.92(d，J＝5.9Hz，1H)，6.27(d，J＝2.1Hz，1H)，2.68(t，J＝7.7Hz，2H)，1.76-1.62(m，2H)，1.46-1.31(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-154.47；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.4(d，J＝6.6Hz)，145.9(d，J＝249.4Hz)，143.8(d，J＝8.8Hz)，139.9(d，J＝10.2Hz)，139.4，136.1(d，J＝5.2Hz)，129.7，128.9(d，J＝5.1Hz)，128.7，128.3，124.3，121.9，106.0，38.1，32.1，22.5，14.0；LRMS(EI)m/z(relative intensity)320(4)[M+]，305(9)，291(14)，278(100)；Anal.Calcd.for C21H21FN2：C，78.72；H，6.61；N，8.74.Found：C，79.13；H，6.89；N，8.72.IR(KBr)：3227，2954，2866，1610，1589，1517，1490，1442，1222，1017，698cm-1.
6.3-fluoro-6-(4-fluorophenyl)-N，2-diphenylpyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-6-(4-氟苯基)-2-苯基吡啶(3f)
白色固体，熔点154-156℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝7.3Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.5Hz，J＝5.5Hz，2H)；7.56-7.03(m，11H)，6.34(d，J＝3.5Hz，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-113.91--114.13(m，1F)，-152.47(s，1F)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.4(d，J＝247.9Hz)，152.2(d，J＝5.1Hz)，146.8(d，J＝253.1Hz)，144.0(d，J＝8.8Hz)，140.7(d，J＝11.0Hz)，139.1，135.9(d，J＝5.1Hz)，135.6(d，J＝2.9Hz)，129.8，129.1，129.0(d，J＝5.9Hz)，128.7(d，J＝8.1Hz)，128.4，124.8，122.3，115.4(d，J＝22.0Hz)，103.8；LRMS(EI)m/z(relative intensity)358(100)[M+]，359(24)，357(95)；Anal.Calcd.for C23H16F2N2：C，77.08；H，4.50；N，7.82.Found：C，77.24；H，4.66；N，7.75.IR(KBr)：3409，1612，1585，1508，1465，1444，1398，1221，1205，827，754，701cm-1.
7.3-fluoro-N，2-diphenyl-6-(thiophen-2-yl)pyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-6-(2-噻吩基)-2-苯基吡啶(3g)
白色固体，熔点151-153℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝7.9Hz，2H)，7.56-7.15(m，11H)，7.06-7.00(m，1H)，6.31(d，J＝3.5Hz，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-151.68；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ148.6(d，J＝5.9Hz)，146.5(d，J＝253.1Hz)，145.2，143.7(d，J＝8.8Hz)，140.7(d，J＝11.0Hz)，139.1，135.6(d，J＝5.1Hz)，129.8，129.1，129.0(d，J＝5.8Hz)，128.4，127.8，127.4，124.8，124.1，122.3，102.4；LRMS-ESI(m/z)：C21H16FN2S[M+H]+ calcd 347.1；found 347.1；Anal.Calcd.for C21H15FN2S：C，72.81；H，4.36；N，8.09.Found：C，72.89；H，4.58；N，8.03.IR(KBr)：3413，3056，1588，1571，1509，1498，1466，1443，1407，1244，696cm-1.
8.methyl 5-fluoro-6-phenyl-4-(phenylamino)picolinate
3-氟-4-苯基氨基-6-甲氧基羰基-2-苯基吡啶(3h)
淡绿色固体，熔点213-214℃；1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ9.05(br，1H)，7.85(d，2H)，7.65(d，1H)，7.57-7.25(m，7H)，7.17(t，1H)，3.80(s，3H)；19F NMR(282MHz，d-DMSO)δ-141.25；13C NMR(100MHz，d-DMSO)δ165.4，148.4(d，J＝258.9Hz)，144.8(d，J＝10.3Hz)，144.1(d，J＝4.4Hz)，141.5(d，J＝11.8Hz)，139.8，135.3(d，J＝4.4Hz)，130.0，129.8，129.2(d，J＝5.9Hz)，128.9，124.9，122.9，109.7，52.9；HRMS-ESI(m/z)：C19H16FN2O2[M+H]+ calcd 323.11903；found 323.11997；IR(KBr)：3314，3058，2949，1703，1614，1597，1587，1524，1494，1445，1424，1376，1298，1238，1121，1015，696cm-1.
9.3-fluoro-N-(4-methoxyphenyl)-2，6-diphenylpyridin-4-amine
3-氟-4-(4-甲氧基苯基)氨基-2，6-二苯基吡啶(3i)
黄色固体，熔点110-112℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝7.9Hz，2H)，7.92(d，J＝6.7Hz，2H)，7.57-7.29(m，6H)，7.27-7.18(m，3H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.18(d，J＝3.5Hz，1H)，3.83(s，3H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-153.53；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ157.4，153.2(d，J＝5.1Hz)，146.6(d，J＝251.6Hz)，143.6(d，J＝8.8Hz)，142.0(d，J＝11.0Hz)，139.6，136.2(d，J＝5.2Hz)，131.7，129.0(d，J＝5.9Hz)，128.9，128.6，128.5，128.3，126.9，125.6，115.0，103.7，55.6；LRMS-ESI(m/z)：C24H20FN2O[M+H]+ calcd 371.2；found 371.1；Anal.Calcd.forC24H19FN2O：C，77.82；H，5.17；N，7.56.Found：C，78.22；H，5.20；N，7.50.IR(KBr)：3413，3035，2951，2835，1606，1578，1515，1500，1434，1240，1033，831，770，735，691cm-1.
10.4-(3-fluoro-2，6-diphenylpyridin-4-ylamino)benzonitrile
3-氟-4-(4-氰基苯基)氨基-2，6-二苯基吡啶(3j)
黄色固体，熔点199-201℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝7.9Hz，2H)，7.97(d，J＝6.8Hz，2H)，7.70-7.57(m，3H)，7.56-7.26(m，8H)，6.61(d，J＝2.9Hz，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-149.15；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.4(d，J＝5.9Hz)，147.4(d，J＝254.5Hz)，144.9(d，J＝9.5Hz)，144.1，138.8，138.0(d，J＝11.1Hz).135.5(d，J＝5.1Hz)，134.0，129.4，129.1，129.0(d，J＝5.9Hz)，128.7，128.5，126.9，119.3，118.9，106.0，106.0；LRMS-ESI(m/z)：C24H17FN3[M+H]+ calcd366.1；found 366.0；Anal.Calcd.for C24H16FN3：C，78.89；H，4.41；N，11.50.Found：C，78.88；H，4.59；N，11.48.IR(KBr)：3329，3058，2222，1615，1598，1516，1433，1398，1176，956，831，766，690cm-1.
11.3-fluoro-2，6-diphenyl-N-m-tolylpyridin-4-amine
3-氟-4-(3-甲基苯基)氨基-2，6-二苯基吡啶(3k)
黄棕色固体，熔点119-120℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝7.0Hz，2H)，7.94(d，J＝7.6Hz，2H)，7.62-6.93(m，11H)，6.29(s，1H)，2.38(s，3H)；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-152.49；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.2(d，J＝5.9Hz)，146.9(d，J＝253.1Hz)，143.9(d，J＝8.8Hz)，140.7(d，J＝10.3Hz)，139.9，139.5，139.1，136.1(d，J＝5.1Hz)，129.6，129.0，129.0，128.6，128.6，128.4，127.0，125.5，123.0，119.2，104.4，21.5；LRMS-ESI(m/z)：C24H20FN2[M+H]+ calcd 355.2；found 355.1；Anal.Calcd.for C24H19FN2：C，81.33；H，5.40；N，7.90.Found：C，81.42；H，5.58；N，7.81.IR(KBr)：3414，3036，2919，1606，1515，1493，1468，1435，1409，1291，1236，1206，1173，965，772，736，694cm-1.
12.3-fluoro-N，6-diphenyl-2-p-tolylpyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-2-(4-甲基苯基)-6-苯基吡啶(3l)
白色固体，熔点135-137℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05-7.90(m，4H)，7.52-7.10(m，11H)，6.31(d，J＝6.7Hz，1H)，2.42(s，3H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-152.28；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.1(d，J＝5.1Hz)，146.8(d，J＝252.4Hz)，144.0(d，J＝8.8Hz)，140.5(d，J＝11.0Hz)，139.6，139.3，139.0，133.3(d，J＝5.1Hz)，129.8，129.1，128.9(d，J＝6.6Hz)，128.6，128.6，127.0，124.6，122.1，104.1，21.4；LRMS(EI)m/z(relative intensity)354(96)[M+]，355(24)，353(100)；Anal.Calcd.for C24H19FN2：C，81.33；H，5.40；N，7.90.Found：C，81.03；H，5.54；N，7.80.IR(KBr)：3431，1611，1594，1581，1520，1504，1461，1407，1242，828，757，748，693cm-1.
13.3-fluoro-N，6-diphenyl-2-o-tolylpyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-2-(2-甲基苯基)-6-苯基吡啶(3m)
白色固体，熔点129-130℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝6.7Hz，2H)，7.55-7.15(m，13H)，6.35(s，1H)，2.40(s，3H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-150.56；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.5(d，J＝5.8Hz)，146.3(d，J＝13.2Hz)，146.1(d，J＝248.7Hz)，140.1(d，J＝11.0Hz)，139.5，139.1，136.9，135.5(d，J＝2.2Hz)，130.5，130.0(d，J＝2.2Hz)，129.8，128.8，128.7，128.6，127.1，125.7，124.7，122.2，104.4，20.0(d，J＝2.2Hz)；HRMS-ESI(m/z)：C24H20FN2[M+H]+calcd355.16050；found 355.16009；IR(KBr)：3409，3060，1612，1596，1581，1513，1497，1462，1408，1240，750，697cm-1.
14.2-(3，4-dimethoxyphenyl)-3-fluoro-N，6-diphenylpyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-苯基吡啶(3n)
白色固体，熔点220-221℃；1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ8.97(br，1H)，7.89(d，J＝7.0Hz，2H)，7.62-7.26(m，10H)，7.16-7.02(m，2H)，3.81(d，6H)；19F NMR(282MHz，d-DMSO)δ-147.38；13C NMR(100MHz，d-DMSO)δ152.2(d，J＝5.1Hz)，150.4，149.0，146.7(d，J＝252.3Hz)，143.3(d，J＝10.2Hz)，141.6(d，J＝10.3Hz)，140.3，138.8(d，J＝5.2Hz)，129.9，129.3，129.1，127.9，127.2，124.2，122.3，122.2，112.8(d，J＝4.4Hz)，112.1，104.8，56.1；HRMS-ESI(m/z)：C25H22FN2O2[M+H]+calcd 401.16598；found 401.16594；IR(KBr)：3361，2959，1606，1593，1519，1491，1467，1410，1266，1233，1019，773，700cm-1.
15.2-(4-chlorophenyl)-3-fluoro-N，6-diphenylpyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-2-(4-氯苯基)-6-苯基吡啶(3o)
白色固体，熔点140-141℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝7.0Hz，2H)，7.92(d，J＝6.4Hz，2H)，7.55-7.16(m，11H)，6.33(d，J＝3.2Hz，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-152.06；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.4(d，J＝5.9Hz)，146.8(d，J＝253.1Hz)，142.6(d，J＝8.8Hz)，140.7(d，J＝10.3Hz)，139.3，139.1，135.0，134.5(d，J＝5.8Hz)，130.3(d，J＝5.9Hz)，129.9，128.8，128.6，128.6，126.9，124.8，122.3，104.4；LRMS(EI)m/z(relative intensity)374(100)[M+]，377(7)，376(34)，375(51)，373(88)；Anal.Calcd.for C23H16ClFN2：C，73.70；H，4.30；N，7.47.Found：C，73.86；H，4.33；N，7.32.IR(KBr)：3421，1611，1596，1581，1492，1462，1409，1243，1082，751，696cm-1.
16.3-fluoro-N，6-diphenyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-2-(4-三氟甲基苯基)-6-苯基吡啶(3p)
白色固体，熔点131-133℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝7.9Hz，2H)，7.93(d，J＝6.7Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58-7.15(m，9H)，6.36(d，J＝2.9Hz，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-62.97(s，3F)，-152.11(s，1F)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.6(d，J＝5.9Hz)，147.1(d，J＝253.1Hz)，142.3(d，J＝8.0Hz)，140.9(d，J＝11.0Hz)，139.4(d，J＝5.9Hz)，139.2，138.9，130.8(q，J＝32.2Hz)，129.9，129.3(d，J＝6.6Hz)，128.9，128.6，126.9，125.3(q，J＝3.7Hz)，125.0，124.3(q，J＝272.2Hz)，122.4，104.8；LRMS-ESI(m/z)：C24H17F4N2[M+H]+ calcd 409.1；found 409.0；Anal.Calcd.for C24H16F4N2：C，70.58；H，3.95；N，6.86.Found：C，70.24；H，4.01；N，6.68.IR(KBr)：3245，1613，1592，1530，1497，1471，1403，1322，1165，1119，1064，847，701cm-1.
17.3-fluoro-N，6-diphenyl-2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-2-(2-三氟甲基苯基)-6-苯基吡啶(3q)
白色固体，熔点157-158℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89-7.77(m，3H)，7.68-7.15(m，12H)，6.33(s，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-58.86(s，3F)，-150.44(s，1F)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.6(d，J＝5.8Hz)，146.0(d，J＝249.4Hz)，144.4(d，J＝13.2Hz)，139.9(d，J＝10.3Hz)，139.4，138.9，134.7(d，J＝2.2Hz)，131.6，131.5(d，J＝7.3Hz)，129.8，129.4(q，J＝30.8Hz)，128.9，128.7，128.6，127.1，126.7(q，J＝4.2Hz)，124.9，124.1(q，J＝273.7Hz)，122.3，105.1；LRMS-ESI(m/z)：C24H17F4N2[M+H]+ calcd 409.1；found 409.0；Anal.Calcd.forC24H16F4N2：C，70.58；H，3.95；N，6.86.Found：C，70.60；H，3.91；N，6.78.IR(KBr)：3421，3064，1615，1596，1579，1518，1498，1465，1409，1315，1267，1171，1131，1035，762，697cm-1.
18.3-fluoro-2-(naphthalen-1-yl)-N，6-diphenylpyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-2-(1-萘基)-6-苯基吡啶(3r)
淡黄色固体，熔点164-165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-7.84(m，5H)，7.75-7.13(m，13H)，6.37(s，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-149.40；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.8(d，J＝5.9Hz)，146.6(d，J＝254.5Hz)，145.4(d，J＝7.3Hz)，140.3(d，J＝11.0Hz)，139.5，139.1，133.9，133.6(d，J＝2.9Hz)，131.7，129.9，129.3，128.7，128.6，128.4，128.0(d，J＝1.4Hz)，127.1，126.3，125.9，125.3，124.8，122.3，104.6；LRMS-ESI(m/z)：C27H20FN2[M+H]+ calcd 391.2；found 391.1；Anal.Calcd.for C27H19FN2：C，83.05；H，4.90；N，7.17.Found：C，83.02；H，5.17；N，7.06.IR(KBr)：3411，3057，1611，1595，1578，1496，1468，1400，1241，947，778，697cm-1.
19.3-fluoro-N，6-diphenyl-2-(thiophen-2-yl)pyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-2-(2-噻吩基)-6-苯基吡啶(3s)
白色固体，熔点108-110℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝6.5Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.50-7.11(m，11H)，6.31(d，J＝3.0Hz，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-150.07；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.0(d，J＝5.1Hz)，145.2(d，J＝254.6Hz)，140.8(d，J＝8.1Hz)，140.4(d，J＝9.6Hz)，139.1，139.1(d，J＝9.5Hz)，139.0，129.8，128.8，128.6，128.1，127.9(d，J＝3.7Hz)，127.6(d，J＝12.5Hz)，126.9，124.7，122.2，103.6；LRMS(EI)m/z(relative intensity)346(100)[M+]，348(7)，347(27)，345(83)；Anal.Calcd.for C21H15FN2S：C，72.81；H，4.36；N，8.09.Found：C，72.92；H，4.74；N，7.77.IR(KBr)：3410，3061，1611，1594，1579，1509，1497，1466，1406，1246，745，695cm-1.
20.3-fluoro-N，6-diphenyl-2，2′-bipyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-2-(2-吡啶基)-6-苯基吡啶(3t)
浅黄色固体，熔点153-155℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(d，J＝4.4Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.97-7.79(m，3H)，7.54(d，J＝5.6Hz，1H)，7.48-7.12(m，9H)，6.48(s，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-151.98；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.4(d，J＝6.6Hz)，153.3(d，J＝5.9Hz)，149.1，147.2(d，J＝257.5Hz)，143.2(d，J＝6.6Hz)，141.3(d，J＝9.5Hz)，139.3，139.1，136.6，129.8，128.7，128.6，127.0，124.8，124.1，123.4，122.4，105.2；LRMS-ESI(m/z)：C22H17FN3[M+H]+calcd 342.1；found 342.0；Anal.Calcd.for C22H16FN3：C，77.40；H，4.72；N，12.31.Found：C，77.21；H，4.97；N，12.48.IR(KBr)：3412，3033，1611，1578，1565，1496，1468，1410，1247，749，694cm-1.
21.3-fluoro-2-(furan-2-yl)-N，6-diphenylpyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-2-(2-呋喃基)-6-苯基吡啶(3u)
浅黄色固体，熔点130-132℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝5.9Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.48-7.10(m，10H)，6.58(d，J＝5.9Hz，1H)，6.52(br，1H)；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-150.39；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.7(d，J＝5.1Hz)，148.9(d，J＝5.8Hz)，145.0(d，J＝254.6Hz)，143.7，140.6(d，J＝8.9Hz)，139.1，138.9，135.8(d，J＝9.5Hz)，129.8，128.8，128.6，127.1，124.8，122.3，112.6(d，J＝11.0Hz)，111.8，104.2；HRMS-ESI(m/z)：C21H16FN2O[M+H]+ calcd 331.12412；found 331.12408；IR(KBr)：3408，3056，1613，1596，1577，1512，1496，1468，1407，1248，1224，751，697cm-1.
实施例2
实验步骤
将炔基亚胺1(0.4mmol)加入溶有2.0当量的正丁胺的四氢呋喃溶液(2mL)中于80℃反应2小时，通过薄层色谱监测反应。反应结束后，反应液直接旋干，然后经过柱层析得到中间体4v。再将其溶于2毫升无水的四氢呋喃中，于室温下加入氢化钠，然后慢慢升温至80℃，反应20分钟左右，以冰水淬灭，然后经过分液，干燥，柱层析得到产物3v.
化合物数据
22.3-fluoro-N，6-diphenyl-2-propylpyridin-4-amine
3-氟-4-苯基氨基-6-苯基-2-丙基吡啶(3v)
黄色液体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝2.9Hz，2H)，7.43-7.03(m，9H)，6.23(s，1H)，2.90-2.79(m，2H)，1.92-1.75(m，2H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-154.11；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.3(d，J＝5.9Hz)，148.5(d，J＝14.0Hz)，146.9(d，J＝246.5Hz)，139.9，139.4，139.2(d，J＝10.3Hz)，129.7，128.6，128.5，127.0，124.4，121.9，103.9，33.7，22.0，14.1；HRMS-ESI(m/z)：C20H20FN2[M+H]+ calcd 307.16050；found 307.16035；IR(KBr)：3415，3036，2961，2930，2870，1615，1597，1580，1512，1496，1467，1408，1249，1179，696cm-1。
Claims (8)
1.一类多取代的吡啶，其特征是具有如下结构式：
X＝H、F或C1～C4的含氟烷基，
R1＝芳基，
R3＝芳基或C1-C6的烷基，
R2＝芳基、C1-C6的烷基或C1-C4的烷氧羰基；
所述的芳基选自苯基、R4取代苯基、萘基、R4取代萘基、含N、O或S的C5-C7的杂环基；所述的R4取代基选自C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、CN、CF3或卤素。
2.根据权利要求1所述的一类多取代的吡啶，其特征是所述的X＝F或CF3。
3.根据权利要求1所述的一类多取代的吡啶，其特征是具有如下结构式：
4.根据权利要求1所述的一类多取代的吡啶的合成方法，其特征是在有机溶剂中，炔基亚胺和苄胺在碱的存在下，60～100℃下反应1～30小时，制备得到权利要求1所述的多取代的吡啶，
所述炔基亚胺和苄胺分别具有如下结构式：
其中Rf为C1～C4的含氟烷基；R1、R2和R3如权利要求1所述。
5.根据权利要求5所述的一类多取代的吡啶的合成方法，其特征是所述的炔基亚胺、苄胺和碱的摩尔比依次为1∶1～4∶1～4。
6.根据权利要求5所述的一类多取代的吡啶的合成方法，其特征是所述的碱是Cs2CO3、KOH、K2CO3、K3PO4或NaH。
7.根据权利要求5所述的一类多取代的吡啶的合成方法，其特征是所述的碱是Cs2CO3、K3PO4、NaH或K2CO3。
8.根据权利要求5所述的一类多取代的吡啶的合成方法，其特征是所述的有机溶剂是四氢呋喃、CH3CN、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基醚、二氧环己烷或甲醇。
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| JP2016504318A (ja) * | 2012-12-13 | 2016-02-12 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | ４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法 |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| US20040198608A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-07 | Balko Terry William | 6-Alkyl or alkenyl-4-aminopicolinates and their use as herbicides |
-
2010
- 2010-03-30 CN CN 201010136424 patent/CN101798282A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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