KR102510279B1 - 아줄레노피리디논 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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KR102510279B1 KR1020210033927A KR20210033927A KR102510279B1 KR 102510279 B1 KR102510279 B1 KR 102510279B1 KR 1020210033927 A KR1020210033927 A KR 1020210033927A KR 20210033927 A KR20210033927 A KR 20210033927A KR 102510279 B1 KR102510279 B1 KR 102510279B1
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Abstract

본 본 발명은 의약화학, 재료화학 등의 다양한 분야에서 중요 원료물질 또는 중간체로서 유용하게 이용될 수 있는 다중고리 화합물인 아줄레노피리디논 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

아줄레노피리디논 화합물 및 이의 제조방법{AZULENOPYRIDINONE COMPOUNDS AND ITS PREPARATION METHOD}
본 발명은 생리활성 및 약리활성을 갖는 천연물의 중요 골격 구조로 사용될 수 있는 다중고리 화합물인 아줄레노피리디논 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
융합된 카보사이클은 자연계에서 분자의 핵심 구조적 요소로, 천연물을 합성하는데 기본적인 골격 또는 의약품의 기본골격이 되는 중요한 구조가 되므로 많은 합성법의 개발이 시도되고 있다.
그 중에서도, 비-벤제노이드 방향족 탄화수소(non-benzenoid aromatic hydrocarbon)의 대표적인 화합물로 널리 알려진 아줄렌 유도체는 천연물, 약학적 활성 물질, 및 기능성 물질에 존재하고 있어 다양한 분야에서 주목받고 있다. 비-벤제노이드 방향족 화합물인 아줄렌은 1.08D의 쌍극자 모멘트[이는 일반적인 벤제노이드 방향족 화합물(예, 나프탈렌 = 0의 쌍극자 모멘트)과는 상이하다]를 가지기 때문에, 벤제노이드 방향족 화합물에 적용되는 다양한 유기 반응은 종종 아줄렌의 작용기화에 적용되지 않는 문제점이 발생된다. 따라서, 아줄렌 유도체에 적용될 수 있는 신규 합성법의 개발은 매우 중요하고 의미있다.
최근, 탄소-수소 활성화에 대한 다양한 연구가 보고되고 있으며, 이로부터 종래의 합성법에 의해 전혀 합성될 수 없었던 다양한 작용기가 도입된 화합물의 합성이 가능해지고 있다. 그러나, 기보고된 방법은 주로 방향족 고리 상에 다수의 치환체를 도입하거나 추가적인 고리를 확장시킬 수 있는 벤제노이드 방향족 탄화수소에 대해서만 제한적으로 수행되었다.
즉, 지향성기(directing group)를 이용한 탄소-수소 활성화 반응은 벤제노이드 방향족 화합물이나 지방족 탄화수소에 국한되어 있으며, 비벤제노이드 방향족 화합물에 지향성기를 도입하여 사용한 예는 없다. 비벤제노이드 방향족 화합물은 벤제노이드 방향족 화합물과 성질이 크게 다르기 때문에 이에 대한 연구 및 이를 이용한 새로운 합성법 개발은 매우 중요하다. 그러나, 지금까지 비벤제노이드 방향족 화합물을 이용한 작용기화 반응들은 많이 보고되어 있지 않다.
기보고된 비벤제노이드 방향족 화합물의 작용기화 반응은 아줄렌카르복실산과 알킨의 Rh-촉매 산화[4+2]고리화 반응을 통한 아줄레노락톤의 합성(a, c), 아줄렌카르복실산과 알킨의 Ir-촉매 [2+2+2] 고리화 반응을 통한 벤조[a]아줄렌의 합성(b, d) 등이 있다.
Figure 112021030777876-pat00001
기보고된 상기 합성법의 경우 카복실산 기를 지향기로 사용하고 있다.
아미드 지향기를 사용한 C-H 활성화에 대한 연구는 비벤제노이드 방향족 화합물인 아줄렌에 대해 전혀 보고된 바 없다. 지향기를 가지는 아줄렌을 이용한 신규 C-H 활성화 반응의 개발은 C-H 활성화의 연구 영역의 확장을 위해 매우 의미있고 중요하다.
따라서, 비벤제노이드 방향족 아줄렌 본연의 반응성을 극복하여 다양한 작용기화를 이루기 위하여 아미드 지향기를 가지는 아줄렌을 사용한 C-H 활성화의 개발이 요구된다.
J. Org. Chem. 2020, 85, 5, 3824-3837
이에 본 발명자들은 비-벤제노이드 방향족 탄화수소 화합물의 탄소-수소 활성화 반응에 대해 연구한 결과, 비-벤제노이드 방향족 탄화수소 화합물인 아줄렌에 대해 5원 고리 상에 N-알콕시카복사마이드 기를 지향기로 도입시킨 N-알콕시아줄렌카복사마이드 화합물 및 알킨 화합물을 팔라듐 촉매 하에서 반응시킴으로써 선택적인 탄소-수소 활성화 반응과 산화성 고리화 반응을 통해 아줄렌의 1번 위치뿐만 아니라 반응성이 낮은 아줄렌의 2번 위치에 선택적으로 작용기를 도입할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 천연물, 의약품 및 생물학적 활성 화합물에서 핵심 구조로 작용할 수 있는 신규 구조의 아줄레노피리디논 화합물을 제공하는데 목적이 있다.
또한 본 발명은 팔라듐 촉매의 존재 하, N-알콕시아줄렌카복사마이드 화합물 및 알킨 화합물을 반응시켜 아줄레노피리디논 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는데 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아줄레노피리디논 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112021030777876-pat00002
(상기 화학식 1에서,
R은 수소, C1-C20알콕시 또는 C6-C20아릴옥시이고;
R1는 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 할로C1-C20알콕시, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴C1-C20알킬, C6-C20아릴C1-C20알킬옥시, C6-C20아릴옥시, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R1의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴옥시, C6-C20아릴 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
m은 0 내지 5의 정수로, m이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
Figure 112021030777876-pat00003
는
Figure 112021030777876-pat00004
또는
Figure 112021030777876-pat00005
이고;
R2는 수소, 중수소, C1-C20알킬, C2-C20알케닐, C2-C20알키닐, 할로겐, C1-C20알콕시, 할로C1-C20알콕시, C6-C20아릴옥시, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐, C6-C20아릴옥시카보닐, C6-C20아릴C1-C20알킬옥시, C1-C20알킬티오, C6-C20아릴티오, 포밀, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R2의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, 할로겐, 나이트로, C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴, -NHSO2Ra 및 C6-C20아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
Ra는 C1-C20알킬, C6-C20아릴, C6-C20아릴C1-C20알킬 또는 C1-C20알킬C6-C20아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C20알킬, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐, C6-C20아릴옥시카보닐, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R3 및 R4의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C3-C20헤테로아릴, C6-C20아릴옥시, 포밀, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐 및 C6-C20아릴옥시카보닐로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.)
본 발명은 상기 아줄레노피리디논 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 아줄레노피리디논 화합물의 제조방법으로서, 상기 화학식 1에서 R이 C1-C20알콕시이고,
Figure 112021030777876-pat00006
이
Figure 112021030777876-pat00007
인 아줄레노피리디논, 즉 하기 화학식 2-1의 2-알콕시아줄레노[1,2-c]피리딘-1(2H)-온 화합물을 제조하는 방법으로서, 팔라듐 촉매의 존재 하, 하기 화학식 4-1의 N-알콕시아줄렌-1-카복사마이드 화합물 및 화학식 5의 알킨 화합물을 반응시켜 화학식 2-1의 2-알콕시아줄레노[1,2-c]피리딘-1(2H)-온 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 2-1]
Figure 112021030777876-pat00008
[화학식 4-1]
Figure 112021030777876-pat00009
[화학식 5]
Figure 112021030777876-pat00010
(상기 화학식 2-1, 4-1 및 5에서, R1, R2, R3, R4 및 m은 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고; R'는 C1-C20알킬이다.)
본 발명의 아줄레노피리디논 화합물의 제조방법으로서, 상기 화학식 1에서 R이 C1-C20알콕시이고,
Figure 112021030777876-pat00011
이
Figure 112021030777876-pat00012
인 아줄레노피리디논, 즉 하기 화학식 3-1의 2-알콕시아줄레노[2,1-c]피리딘-1(2H)-온 화합물을 제조하는 방법으로서, 팔라듐 촉매의 존재 하, 하기 화학식 4-2의 N-알콕시아줄렌-2-카복사마이드 화합물 및 화학식 5의 알킨 화합물을 반응시켜 화학식 3-1의 2-알콕시아줄레노[2,1-c]피리딘-1(2H)-온 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 3-1]
Figure 112021030777876-pat00013
[화학식 4-2]
Figure 112021030777876-pat00014
[화학식 5]
Figure 112021030777876-pat00015
(상기 화학식 3-1, 4-2 및 5에서, R1, R2, R3, R4 및 m은 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고; R'는 C1-C20알킬이다.)
본 발명에 따른 아줄레노피리디논 화합물은 생리활성 및 약리활성을 나타내는 천연물의 핵심 골격으로 작용하거나, 특이한 전기적 및 광물리학적 특성 또는 발색 특성을 가지는 다중 탄소고리 형태의 신규 화합물로, 다양한 종류의 치환체 도입이 가능하여, 의약화학, 재료화학 등의 다양한 분야에서 중요 원료물질 또는 중간체로서 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 아줄레노피리디논 모핵을 가지는 화합물은 팔라듐 촉매의 존재 하 아줄렌카복사마이드 화합물 및 알킨 화합물의 고리화 반응에 의해 제조되는 것으로, 특정 금속 촉매인 팔라듐 촉매로 인하여 탄소-수소 활성화를 통한 산화 [4+2] 고리화 반응으로 다양한 치환체가 도입된 아줄레노피리디논 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 아줄렌의 1번 위치뿐만 아니라 반응성이 낮은 아줄렌의 2번 위치에 선택적으로 작용기를 도입할 수 있어 극히 제한된 종류의 작용기를 가지는 기존 아줄렌 유도체 합성에 존재하는 한계를 극복할 수 있으며, 또한, 다양한 치환체가 도입된 아줄레노피리디논 화합물의 대량생산이 가능하며, 반응 후 부산물의 제거를 위한 공정이 필요치 않은 장점이 있다.
도 1 - 화합물 2a의 산화 CV 곡선(Oxidative CV curve)
도 2 - 화합물 2a의 환원 CV 곡선(Reductive CV curve)
도 3 - 화합물 2a의 산화환원 CV 곡선 [(-1.7V) - 0.9 V]
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 명세서에서, 용어 "CA-CB"는 "탄소수가 A 이상이고 B 이하"인 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "알킬", "알콕시" 및 그 외 "알킬" 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 명세서 내 용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알킬은 1 내지 20개의 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 알킬은 1 내지 7개의 탄소원자를 가질 수 있다. 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 "아릴"은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로서는 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 플루오레닐, 인데닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '아릴'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 아릴옥시 라디칼의 예는 페녹시, 나프톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 "아릴알킬"은 적어도 하나의 아릴로 치환된 알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '아릴' 및 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질, 트리틸 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 "아릴알킬옥시"는 아릴알킬-O-* 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '아릴알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 아릴알킬옥시 라디칼의 예는 벤질옥시, 트리틸옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서 내 용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 퍼플루오로에틸 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리 골격 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다. 구체적인 예로 퓨릴, 티오펜일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리딜 등의 단환 헤테로아릴, 벤조퓨란일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페일, 벤조티오펜일, 이소벤조퓨란일, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카바졸릴 등의 다환식 헤테로아릴 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 "알킬카보닐"은 알킬-C(=O)-* 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알킬카보닐 라디칼의 예는 메틸카보닐, 에틸카보닐, 이소프로필카보닐, 프로필카보닐, 부틸카보닐, 이소부틸카보닐, t-부틸카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "알콕시카보닐"은 알콕시-C(=O)-* 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알콕시'는 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시카보닐 라디칼의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "아릴카보닐"은 아릴-C(=O)-* 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '아릴'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 아릴카보닐 라디칼의 예는 페닐카보닐, 나프틸카보닐, 안트릴카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "아릴옥시카보닐"은 아릴옥시-C(=O)-* 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '아릴옥시'는 상기 정의한 바와 같다. 이러한 아릴옥시카보닐 라디칼의 예는 페녹시카보닐, 나프톡시카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 다양한 화학 분야, 특히 천연물 합성, 의약 화학, 재료화학 등의 원료물질 및 중간체 등으로 사용가능한 신규 구조의 아줄레노피리디논 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 신규 구조의 아줄렌 화합물로서 하기 화학식 1로 표시되는 아줄레노피리디논 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112021030777876-pat00016
(상기 화학식 1에서,
R은 수소, C1-C20알콕시 또는 C6-C20아릴옥시이고;
R1는 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 할로C1-C20알콕시, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴C1-C20알킬, C6-C20아릴C1-C20알킬옥시, C6-C20아릴옥시, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R1의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴옥시, C6-C20아릴 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
m은 0 내지 5의 정수로, m이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
Figure 112021030777876-pat00017
는
Figure 112021030777876-pat00018
또는
Figure 112021030777876-pat00019
이고;
R2는 수소, 중수소, C1-C20알킬, C2-C20알케닐, C2-C20알키닐, 할로겐, C1-C20알콕시, 할로C1-C20알콕시, C6-C20아릴옥시, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐, C6-C20아릴옥시카보닐, C6-C20아릴C1-C20알킬옥시, C1-C20알킬티오, C6-C20아릴티오, 포밀, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R2의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, 할로겐, 나이트로, C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴, -NHSO2Ra 및 C6-C20아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
Ra는 C1-C20알킬, C6-C20아릴, C6-C20아릴C1-C20알킬 또는 C1-C20알킬C6-C20아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C20알킬, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐, C6-C20아릴옥시카보닐, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R3 및 R4의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C3-C20헤테로아릴, C6-C20아릴옥시, 포밀, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐 및 C6-C20아릴옥시카보닐로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.)
일 실시예에 있어서, 상기 m은 0 내지 3의 정수일 수 있으며, R1의 위치는 제한되지 않으며, m이 2 및 3인 경우 R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 m은 0 또는 1의 정수일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1에서
Figure 112021030777876-pat00020
이
Figure 112021030777876-pat00021
인 경우 아줄레노[1,2-c]피리딘-1(2H)-온(azuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one) 화합물로, 하기 화학식 2로 표시될 수 있고,
Figure 112021030777876-pat00022
이
Figure 112021030777876-pat00023
인 경우 아줄레노[2,1-c]피리딘-1(2H)-온(azuleno[2,1-c]pyridin-1(2H)-one) 화합물로, 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112021030777876-pat00024
[화학식 3]
Figure 112021030777876-pat00025
(상기 화학식 2 및 3에서, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고;
R은 수소 또는 C1-C10알콕시이고;
R1는 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, 할로겐, C1-C10알콕시, C6-C12아릴C1-C10알킬, C6-C12아릴C1-C10알킬옥시, C6-C12아릴 또는 C1-C10알킬C6-C12아릴이고;
m은 0 내지 3의 정수로, m이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 수소, 중수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로겐, C1-C10알콕시, C6-C12아릴옥시, C1-C10알킬카보닐, C6-C12아릴카보닐, C6-C12아릴C1-C10알킬옥시, C1-C10알킬티오, C6-C12아릴티오, 포밀, C6-C12아릴 또는 C3-C10헤테로아릴이고, 상기 R2의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로겐, 나이트로, C6-C12아릴, -NHSO2Ra 및 C6-C12아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
Ra는 C1-C10알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C10알킬 또는 C1-C10알킬C6-C12아릴이다.)
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 2 및 3에서 m은 0 또는 1의 정수일 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 화학식 2 및 3에 있어서, 상기 R1는 C1-C10알킬, C6-C12아릴C1-C10알킬, C6-C12아릴 또는 C1-C10알킬C6-C12아릴이고; m은 0 또는 1의 정수이고; R2는 수소, 중수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로겐, C1-C10알콕시, C6-C12아릴옥시, C1-C10알킬티오, C6-C12아릴티오, 포밀 또는 C6-C12아릴이고, 상기 R2의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로겐, 나이트로, C6-C12아릴, -NHSO2Ra 및 C6-C12아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; Ra는 C1-C10알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C10알킬 또는 C1-C10알킬C6-C12아릴이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C10알킬, C1-C10알콕시카보닐, C6-C12아릴옥시카보닐, C6-C12아릴 또는 C3-C10헤테로아릴이고, 상기 R3 및 R4의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C6-C12아릴, C6-C12아릴옥시, 포밀, C1-C10알킬카보닐 및 C6-C12아릴카보닐로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 2에서 m이 1인 경우 R1은 아줄레노[1,2-c]피리딘-1(2H)-온 모핵의 8번 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 3에서 m이 1인 경우 R1은 아줄레노[2,1-c]피리딘-1(2H)-온 모핵의 7번 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 화학식 2 및 3에 있어서, 상기 R1는 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고; m은 0 또는 1의 정수이고; R2는 수소, 중수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로겐, C1-C10알콕시, C1-C10알킬티오 또는 포밀이고, 상기 R2의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 C6-C12아릴 및 -NHSO2Ra로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; Ra는 C1-C10알킬, C6-C12아릴 또는 C1-C10알킬C6-C12아릴이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C10알킬, C1-C10알콕시카보닐, C6-C12아릴 또는 C3-C10헤테로아릴이고, 상기 R3 및 R4의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C6-C12아릴, 포밀 및 C1-C10알킬카보닐로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 화학식 2 및 3에 있어서, 상기 R은 수소 또는 C1-C4알콕시이고; R1는 C1-C4알킬 또는 C6-C12아릴이고; m은 0 또는 1의 정수이고; R2는 수소, 중수소, C1-C4알킬, 바이닐, 알릴,
Figure 112021030777876-pat00026
, 할로겐, C1-C4알킬티오 또는 포밀이고; R''은 C6-C12아릴이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C1-C4알콕시카보닐,
Figure 112021030777876-pat00027
,
Figure 112021030777876-pat00028
,
Figure 112021030777876-pat00029
또는
Figure 112021030777876-pat00030
이고; R''', R'''' 및 R'''''은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 포밀 또는 C1-C4알킬카보닐 이고; Y는 O 또는 S이고; a는 0 내지 5의 정수로, a가 2 이상의 정수인 경우 R'''은 서로 동일하거나 상이할 수 있고; b는 0 내지 3의 정수로, b가 2 이상의 정수인 경우 R''''은 서로 동일하거나 상이할 수 있고; c는 0 내지 4의 정수로, c가 2 이상의 정수인 경우 R'''''은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
일 실시예에 따른 아줄레노피리디논 화합물은 보다 구체적으로 하기의 구조에서 선택될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
Figure 112021030777876-pat00031
Figure 112021030777876-pat00032
Figure 112021030777876-pat00033
Figure 112021030777876-pat00034
Figure 112021030777876-pat00035
Figure 112021030777876-pat00036
Figure 112021030777876-pat00037
Figure 112021030777876-pat00038
상기 화합물에 기재된 Ph는 페닐기(-C6H5)를 의미하고, Me는 메틸기(-CH3)를 의미하고, Et는 에틸기(-CH2CH3)를 의미한다.
이하, 본 발명에 따른 아줄레노피리디논 화합물의 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 아줄레노피리디논 화합물의 제조방법으로서, 팔라듐 촉매의 존재 하, 하기 화학식 4-1의 N-알콕시아줄렌-1-카복사마이드 화합물 및 화학식 5의 알킨 화합물을 반응시켜 하기 화학식 2-1의 2-알콕시아줄레노[1,2-c]피리딘-1(2H)-온 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 2-1]
Figure 112021030777876-pat00039
[화학식 4-1]
Figure 112021030777876-pat00040
[화학식 5]
Figure 112021030777876-pat00041
(상기 화학식 2-1, 4-1 및 5에서, R1, R2, R3, R4 및 m의 정의는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고; R'는 C1-C20알킬이다.)
또한, 본 발명에 따른 아줄레노피리디논 화합물의 제조방법으로서, 팔라듐 촉매의 존재 하, 하기 화학식 4-2의 N-알콕시아줄렌-2-카복사마이드 화합물 및 화학식 5의 알킨 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3-1의 2-알콕시아줄레노[2,1-c]피리딘-1(2H)-온 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 3-1]
Figure 112021030777876-pat00042
[화학식 4-2]
Figure 112021030777876-pat00043
[화학식 5]
Figure 112021030777876-pat00044
(상기 화학식 3-1, 4-2 및 5에서, R1, R2, R3, R4 및 m의 정의는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고; R'는 C1-C20알킬이다.)
본 발명의 아줄레노피리디논의 제조방법에 따르면, 특정 금속 촉매인 팔라듐 촉매로 인하여 비-벤제노이드 방향족 탄화수소 화합물인 아줄렌카복사마이드 화합물(화학식 4-1 및 화학식 4-2) 및 알킨 화합물(화학식 5)의 탄소-수소 활성화에 연이은 산화 [4+2] 고리화 반응으로 다양한 치환체가 도입된 아줄레노피리디논 화합물(화학식 2-1 및 화학식 3-1)을 원-팟으로 효율적으로 제조할 수 있다. 특히, 아줄렌 모이어티의 1번 위치뿐만 아니라 반응성이 낮은 2번 위치에도 선택적으로 다양한 작용기를 도입할 수 있다.
일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2 [palladium(II) acetate], PdCl2(dppf) [1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)], PdCl2 [palladium(II) chloride], PdBr2 [palladium(II) bromide], Pd(TFA)2 [palladium(II) trifluoroacetate], Pd(OTf)2 [palladium(II) triflate], PdCl2(PPh3)2 bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, (DPEphos)PdCl2 [dichlorobis(diphenylphosphinophenyl)ether palladium(II)], Pd(CH3CN)2Cl2 [bis(acetonitrile)dichloropalladium(II)] 및 Pd(PhCN)2Cl2 [bis(benzonitrile)palladium(II) chloride] 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있다. 반응 효율성 측면에서 바람직하게는 Pd(OAc)2을 사용할 수 있다.
상기 팔라듐 촉매는 상기 화학식 4-1의 N-알콕시아줄렌-1-카복사마이드 화합물 또는 화학식 4-2의 N-알콕시아줄렌-2-카복사마이드 화합물 1몰에 대해 0.5 내지 20 mol%, 바람직하게는 1.0 내지 10.0 mol%, 보다 바람직하게는 3.0 내지 5.0 mol% 범위로 사용할 수 있다. 상기 범위 내에서 팔라듐 촉매를 사용할 경우 반응을 보다 촉진시킬 수 있어 보다 우수한 전환율 및 수율로 목적하는 화학식 2-1의 2-알콕시아줄레노[1,2-c]피리딘-1(2H)-온 화합물 또는 화학식 3-1의 2-알콕시아줄레노[2,1-c]피리딘-1(2H)-온 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다.
일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 화학식 5-1의 아줄렌-2-카복실산 화합물은 상기 화학식 5의 알킨 화합물은 상기 화학식 4-1의 N-알콕시아줄렌-1-카복사마이드 화합물 또는 화학식 4-2의 N-알콕시아줄렌-2-카복사마이드 화합물 1몰에 대해 1.0 내지 3.0몰, 바람직하게는 1.1 내지 2.0몰 범위로 사용할 수 있으며, 상기 범위로 사용할 경우 수율 및 경제성 측면에서 가장 바람직할 수 있다.
일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 팔라듐 촉매 이외에 알칼리금속염 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 팔라듐 촉매와 알칼리금속염 첨가제의 조합으로 인하여 아줄레노피리디논 화합물의 수율이 향상될 수 있다.
상기 알칼리금속염 첨가제는 알칼리금속 할라이드 염으로, 구체적으로는 KI, LiI, NaI, CsI, LiBr, NaBr, KBr, CsBr, NaCl, CsCl, KCl, LiCl, KF, NaF, LiF 및 CsF로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있고, 반응성 및 수율 측면에서 KI, LiI, KCl 또는 이들의 혼합물을 첨가제로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 알칼리금속염 첨가제는 상기 화학식 4-1의 N-알콕시아줄렌-1-카복사마이드 화합물 또는 화학식 4-2의 N-알콕시아줄렌-2-카복사마이드 화합물 1몰에 대해 0.5 내지 3몰, 바람직하게는 1.0 내지 2.0몰 범위로 사용할 수 있다.
일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 반응은 공기 또는 산소 분위기 하에서 수행될 수 있으며, 고수율 및 촉매의 재생 측면에서 산소 분위기 하에서 반응을 실시하는 것이 더욱 바람직하다.
일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 반응은 유기용매 하에서 이루어질 수 있다. 상기 반응에 참여하는 반응물질들을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 구체적으로 사용가능한 유기용매는 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄(DCE), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란(THF), 에탄올, t-부틸알콜, t-아밀알콜, 트리플루오로에탄올, 자일렌, 헥사플루오로이소프로판올, 아세토나이트릴(MeCN), 클로로벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아마이드(DMF), 나이트로메탄, 클로로포름 등으로, 이로 제한되지는 않으나, 보다 향상된 반응성 측면에서 디클로로에탄(DCE), 디메틸포름아마이드(DMF) 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 좋다.
일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4-1 또는 4-2의 N-알콕시아줄렌카복사마이드 화합물 및 화학식 5의 알킨 화합물의 반응 온도는 반응시간이 지나치게 길어지거나 부산물이 발생하여 반응 수율의 저하를 방지하고자 50 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 120℃로 수행될 수 있으며, 필요에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 또한, 반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 출발물질이 소모됨과 동시에 생성물을 확인한 후 반응을 완결시킨다. 반응이 완결되면 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
[제조예 1] N-메톡시아줄렌-1-카복사마이드 화합물(화합물 4-1)의 제조
Figure 112021030777876-pat00045
화합물 A-1 (5 mmol, 1.0 equiv.) 및 촉매량의 무수 DMF (30 drops)을 무수 CH2Cl2 (25 mL, 0,2 M)에 가하고, 여기에 옥살릴클로라이드 (1.1 equiv.)를 적가한 다음, 25℃에서 2시간동안 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 상응하는 조 아실 클로라이드 중간체를 수득하였다. CH2Cl2 (25 mL) 중의 메톡시아민 염산염 (2.0 equiv.) 혼합물에 Et3N (2.5 equiv.)을 천천히 가하고, 5분간 교반시켰다. 그런 다음, CH2Cl2 (25 mL) 중의 아실 클로라이드 중간체를 적가하고, 25℃에서 1시간동안 교반시켰다. 물(25 mL)을 가하여 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 회합된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 잔류물을 농축시킨 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/hexane)로 정제하여 목적 화합물인 N-메톡시아줄렌-1-카복사마이드 화합물 (4-1)을 수득하였다.
[제조예 2] N-메톡시아줄렌-2-카복사마이드 화합물(화합물 4-2)의 제조
Figure 112021030777876-pat00046
화합물 A-1 대신에 화합물 A-2 (5 mmol, 1.0 equiv.)를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 N-메톡시아줄렌-2-카복사마이드 화합물 (4-2)을 수득하였다.
실시예 I : N -메톡시아줄렌-1-카복사마이드( N -methoxyazulene-1-carboxamide) 화합물 (4-1) 및 알킨 화합물 (5)의 Pd-촉매 산화 [4+2] 고리화 반응을 통한 2-메톡시아줄레노[1,2- c ]피리딘-1(2 H )-온(2-methoxyazuleno[1,2- c ]pyridin-1(2 H )-one) 화합물 (2-1)의 제조
Figure 112021030777876-pat00047
테스트튜브에 N-메톡시아줄렌-1-카복사마이드 화합물 (4-1) (0.2 mmol, 1.0 equiv.), 알킨 화합물 (5) (1.2 equiv. 또는 2.0 equiv.), Pd(OAc)2 (4 mol%), KI (1.0 equiv.) 및 디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF) (1.0 mL, 0.2 M)을 넣은 다음, 분자 산소 대기 하 120℃에서 4시간 또는 8시간동안 교반시켰다. 교반이 완료되면 감압 하에 용매를 제거하고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 2-메톡시아줄레노[1,2-c]피리딘-1(2H)-온 화합물 (2-1)을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 이용하여 다양한 2-메톡시아줄레노[1,2-c]피리딘-1(2H)-온 화합물 (2-1)을 제조하였다.
[실시예 1] 2-Methoxy-3,4-diphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2a)의 제조
Figure 112021030777876-pat00048
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 74.8 mg (99%); R f = 0.3 (EtOAc:hexane = 1:3); Brown solid; Melting point: 217-223℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 3.78 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.2, 148.0, 144.0, 143.2, 141.3, 137.1, 136.8, 136.5, 136.2, 132.1, 131.11, 131.09, 129.1, 128.6, 128.2, 127.7, 127.2, 127.0, 115.7, 114.0, 112.4, 64.0; IR (film): 2932, 2360, 1655, 1510, 1427, 709 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C26H19NO2 377.1416; Found 377.1414.
실시예 1에서 제조된 화합물 2a의 전기화학적 특성을 분석하기 위해서 순환전압전류법(cyclic voltammetry, CV)를 측정하였다. CV 측정은 실온에서 AUTOLAB/PGSTAT12 시스템을 이용하여 3개의 전극 셀 구성(백금 작업 전극, 카운터 전극, 및 Ag/AgNO3 기준 전극 (0.1 M in MeCN))으로 MeCN (0.5mM)에서 수행되었다. 0.1M NBu4PF6 (용매 : CHCl3) 용액은 지지 전해질로서 사용되었다. 산화 환원 전위는 100 mV/s의 스캔 속도로 조사되었고, 페로센/페로세늄 Fc/Fc+) 산화 환원 커플과 관련하여 결정되었다. 그 결과를 도 1 내지 도 3에 도시하였다.
[실시예 2] 2-Methoxy-3,4-di-m-tolylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one2-Methoxy-3,4-di-m-tolylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2b)의 제조
Figure 112021030777876-pat00049
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 79.5 mg (98%); R f = 0.3 (EtOAc:hexane = 1:3); Brown solid; Melting point: 141-147℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.59 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.16-7.09 (m, 4H), 7.05-6.98 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.2, 148.1, 143.9, 143.3, 141.3, 137.5, 137.1, 137.0, 136.7, 136.4, 136.0, 132.0, 131.7, 131.7, 129.2, 129.0, 128.1, 128.0, 127.9, 127.6, 127.4, 127.0, 115.7, 113.9, 112.5, 64.0, 21.5, 21.4; IR (film): 2931, 2360, 1655, 1509, 1429, 734 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C28H23NO2 405.1729; Found 405.1725.
[실시예 3] 2-Methoxy-3,4-di-p-tolylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2c)의 제조
Figure 112021030777876-pat00050
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 80.3 mg (99%); R f = 0.4 (EtOAc:hexane = 1:3); Brown solid; Melting point: 216-222℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11-7.06 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.3, 148.2, 143.9, 143.3, 141.4, 138.3, 136.9, 136.6, 136.4, 135.9, 133.6, 130.93, 130.91, 129.2, 129.0, 128.9, 128.4, 127.0, 115.6, 114.0, 112.6, 63.9, 21.5, 21.4; IR (film): 2929, 1654, 1510, 1427, 1037, 737 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C28H23NO2 405.1729; Found 405.1732.
[실시예 4] 2-Methoxy-3,4-bis(3-methoxyphenyl)azuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2d)의 제조
Figure 112021030777876-pat00051
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 75.3 mg (86%); R f = 0.2 (EtOAc:hexane = 1:3); Brown solid; Melting point: 176-182℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.4, 158.9, 157.2, 147.8, 144.0, 142.9, 141.3, 137.8, 137.2, 136.8, 136.2, 133.3, 129.1, 129.0, 128.7, 127.2, 123.54, 123.51, 116.4, 116.3, 115.5, 114.8, 114.0, 113.0, 112.5 ,64.1, 55.4, 55.3; IR (film): 2935, 2359, 1654, 1579, 1428, 1237, 1045, 737 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C28H23NO4 437.1627; Found 437.1624.
[실시예 5] 2-Methoxy-3,4-bis(4-methoxyphenyl)azuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2e)의 제조
Figure 112021030777876-pat00052
알킨 화합물 (5) (2.0 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 62.2 mg (71%); R f = 0.2 (EtOAc:hexane = 1:3); Brown solid; Melting point: 206-212℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.58 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.83-6.80 (m, 4H), 3.812-3.809 (m, 6H), 3.75 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.5, 158.4, 157.3, 148.3, 143.9, 143.0, 141.4, 136.9, 136.6, 135.9, 132.5, 132.1, 129.02, 128.99, 127.0, 124.4, 115.3, 113.9, 113.7, 113.2, 112.5, 63.8, 55.28, 55.27; IR (film): 2933, 2359, 1652, 1510, 1248, 1037, 791 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C28H23NO4 437.1627; Found 437.1624.
[실시예 6] 3,4-Bis(4-fluorophenyl)-2-methoxyazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2f)의 제조
Figure 112021030777876-pat00053
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 67.9 mg (82%); R f = 0.3 (EtOAc:hexane = 1:3); Brown solid; Melting point: 211-217℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 5H), 3.77 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.7 (d, J = 249.3 Hz), 161.9 (d, J = 246.9 Hz), 157.1, 147.7, 144.1, 142.2, 141.3, 137.5, 137.0, 136.5, 133.0 (d, J = 8.7 Hz), 132.6 (d, J = 8.1 Hz), 132.3 (d, J = 3.7 Hz), 132.6, 129.2, 127.9 (d, J = 3.7 Hz), 127.4, 115.4 (d, J = 21.4 Hz), 115.1 (d, J = 21.7 Hz), 114.8, 114.0, 112.0, 64.0; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -111.85, -114.80; IR (film): 2934, 2359, 1651, 1508, 1224, 802 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C26H17F2NO2 413.1227; Found 413.1225.
[실시예 7] 3,4-Bis(3-chlorophenyl)-2-methoxyazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2g)의 제조
Figure 112021030777876-pat00054
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 82.0 mg (92%); R f = 0.4 (EtOAc:hexane = 1:3); Brown solid; Melting point: 151-157℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.32 (dt, J = 7.7, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 5H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.81 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.0, 147.1, 144.2, 141.7, 141.2, 138.0, 137.7, 137.2, 136.7, 134.2, 133.8, 133.4, 131.0, 129.7, 129.3, 129.3, 129.2, 129.2, 129.1, 127.5, 114.5, 114.0, 112.0, 64.2; IR (film): 2933, 2359, 1657, 1509, 1428, 1038, 739 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C26H17Cl2NO2 445.0636; Found 445.0640.
[실시예 8] 2-Methoxy-3,4-bis(4-(trifluoromethyl)phenyl)azuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2h)의 제조
Figure 112021030777876-pat00055
알킨 화합물 (5) (2.0 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 101.7 mg (99%); R f = 0.3 (EtOAc:hexane = 1:3); Brown solid; Melting point: 221-227℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 4H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.79 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.0, 146.9, 144.3, 141.7, 141.1, 139.9, 138.0, 137.3, 137.0, 135.3, 131.45, 131.39, 130.9 (q, J = 31.2), 129.5 (q, J = 32.8 Hz), 129.4, 127.7, 125.4 (q, J = 3.8 Hz), 124.9 (q, J = 3.6 Hz), 124.1 (q, J = 272.1 Hz), 123.9 (q, J = 272.4 Hz), 114.5, 114.1, 111.8, 64.2; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.54, -62.78; IR (film): 2936, 2259, 1658, 1324, 1123, 736 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C28H17F6NO2 513.1163; Found 513.1161.
[실시예 9] 4,4'-(2-Methoxy-1-oxo-1,2-dihydroazuleno[1,2-c]pyridine-3,4-diyl)dibenzaldehyde (화합물 2i)의 제조
Figure 112021030777876-pat00056
알킨 화합물 (5) (2.0 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 64.2 mg (74%); R f = 0.3 (EtOAc:hexane = 1:1); Brown solid; Melting point: 222-228℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (d, J =9.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 5H), 7.66 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 3.80 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 191.7, 191.6, 156.9, 146.6, 144.3, 142.6, 141.8, 141.1, 138.0, 137.6, 137.3, 137.0, 136.2, 135.1, 131.8, 131.7, 129.7, 129.4, 129.1, 127.7, 114.7, 114.1, 111.7, 64.2; IR (film): 3054, 2834, 2359, 1698, 1529, 1427, 1208, 737 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C28H19NO4 433.1314; Found 433.1317.
[실시예 10] 1,1'-((2-Methoxy-1-oxo-1,2-dihydroazuleno[1,2-c]pyridine-3,4-diyl)bis(4,1-phenylene))bis(eth-an-1-one) (화합물 2j)의 제조
Figure 112021030777876-pat00057
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 85.0 mg (92%); R f = 0.2 (EtOAc:hexane = 1:1); Brown solid; Melting point: 238-244℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 4H), 7.75 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.7, 197.6, 157.0, 146.9, 144.2, 142.0, 141.3, 141.1, 137.8, 137.2, 137.0, 136.8, 136.4, 135.8, 131.4, 131.3, 129.3, 128.4, 127.8, 127.6, 114.8, 114.1, 111.9, 64.1, 26.8, 26.7; IR (film): 3054, 2934, 2359, 1682, 1529, 1428, 1267, 735 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C30H23NO4 461.1627; Found 461.1625.
[실시예 11] 2-Methoxy-3,4-di(pyridin-3-yl)azuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2k)의 제조
Figure 112021030777876-pat00058
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 46.4 mg (61%); R f = 0.2 (EtOAc); Brown solid; Melting point: 198-204℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.58-8.51 (m, 4H), 8.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.67 (t, J = 9.8 Hz, 1H) 7.54 (br s, 1H), 7.45 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.81 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.0, 151.8, 151.1, 150.0, 148.7, 146.9, 144.4, 141.1, 140.4, 138.5, 138.4, 138.1, 137.5, 137.2, 132.0, 129.4, 127.9, 127.8, 123.4, 122.9, 114.2, 112.8, 111.6, 64.1; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.49, -62.82; IR (film): 2932, 2359, 1658, 1509, 1428, 735 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C24H17N3O2 379.1321; Found 379.1322.
[실시예 12] 2-Methoxy-3,4-di(thiophen-2-yl)azuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2l)의 제조
Figure 112021030777876-pat00059
알킨 화합물 (5) (2.0 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 53.0 mg (68%); R f = 0.2 (EtOAc:hexane = 1:3); Brown solid; Melting point: 199-205℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.1, 147.6, 144.1, 141.2, 137.79, 137.77, 137.7, 137.3, 136.8, 131.8, 131.7, 129.2, 128.9, 128.8, 127.4, 126.9, 126.5, 126.4, 113.8, 112.6, 110.2, 64.4; IR (film): 2932, 2359, 1654, 1517, 1428, 731 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C22H15NO2S2 389.0544; Found 389.0540.
[실시예 13] 2-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-4-(p-tolyl)azuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2m) 및 2-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-4-(p-tolyl)azuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2m')의 제조
Figure 112021030777876-pat00060
(55%, 1:1.3)
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
화합물 2m: Yield: 26.1 mg (31%); R f = 0.2 (EtOAc:CH2Cl2:hexane = 1:1:5); Brown solid; Melting point: 217-223℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.5, 157.3, 148.2, 144.0, 143.0, 141.4, 136.9, 136.6, 136.4, 135.9, 133.7, 132.5, 130.9, 129.00, 128.98, 127.0, 124.4, 115.7, 113.9, 113.1, 112.5, 63.8, 55.3, 21.4; IR (film): 3005, 2932, 2836, 1648, 1509, 1427, 1250, 1175, 1037, 789, 738 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Calcd. for C28H24NO3 422.1756; Found 422.1755.
화합물 2m': Yield: 20.2mg (24%); R f = 0.3 (EtOAc:CH2Cl2:hexane = 1:1:5); Brown solid; Melting point: 188-194℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.8, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.4, 157.3, 148.4, 144.0, 143.3, 141.4, 138.3, 136.9, 136.7, 136.0, 132.1, 130.9, 129.2, 129.02, 128.97, 128.4, 127.1, 115.3, 113.9, 113.6, 112.5, 63.9, 55.3, 21.5; IR (film): 3001, 2931, 2835, 1651, 1509, 1426, 1245, 1036, 841 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Calcd. for C28H24NO3 422.1756; Found 422.1754.
[실시예 14] 2-Methoxy-4-methyl-3-phenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2n) 및 2-Methoxy-3-methyl-4-phenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2n')의 제조
Figure 112021030777876-pat00061
(72%, 3.8:1)
알킨 화합물 (5) (2.0 equiv.), 반응시간 : 4시간
화합물 2n (major): Yield: 36.0 mg (57%); R f = 0.3 (EtOAc:hexane = 1:3); Brown solid; Melting point: 155-161℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.59 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 5H), 7.40 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.2, 148.6, 144.1, 142.7, 141.2, 136.9, 136.6, 135.9, 132.7, 130.1, 128.9, 128.8, 128.2, 127.1, 114.1, 110.9, 108.5, 63.9, 14.8; IR (film): 2932, 2359, 1647, 1531, 1426, 705 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C21H17NO2 315.1259; Found 315.1257.
화합물 2n' (minor): Yield: 9.6 mg (15%); R f = 0.2 (EtOAc:hexane = 1:3); Brown solid; Melting point: 155-161℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 10.4, 1H), 7.64-6.50 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.5, 148.2, 144.0, 141.4, 140.8, 137.1, 136.5, 136.3, 135.4, 130.8, 129.0, 128.8, 127.7, 127.0, 114.4, 113.2, 111.8, 64.2, 15.4; IR (film): 2932, 2359, 1651, 1529, 1427, 705 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C21H17NO2 315.1259; Found 315.1257.
[실시예 15] Ethyl 2-methoxy-1-oxo-3-phenyl-1,2-dihydroazuleno[1,2-c]pyridine-4-carboxylate (화합물 2o) 및 Ethyl 2-methoxy-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroazuleno[1,2-c]pyridine-3-carboxylate (화합물 2o')의 제조
Figure 112021030777876-pat00062
(72%, 4.6:1)
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
화합물 2o (major): Yield: 44.1 mg (59%); R f = 0.3 (EtOAc:CH2Cl2 =1:50); Brown solid; Melting point: 166-172℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.62 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 6H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.2, 157.0, 148.9, 145.0, 144.6, 140.8, 137.8, 137.4, 136.5, 132.7, 129.32, 129.30, 129.2, 127.9, 127.7, 113.7, 113.0, 106.6, 64.2, 60.9, 13.7; IR (film): 3060, 2982, 2934, 2900, 1709, 1667, 1504, 1294, 1110, 725 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Calcd for C23H20NO4 374.1392; Found 374.1392.
화합물 2o' (minor): Yield: 9.7 mg (13%); R f = 0.2 (EtOAc:CH2Cl22 = 1:50); Brown solid; Melting point: 136-142℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 6H), 7.10 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.0, 156.7, 147.1, 144.2, 141.0, 138.1, 137.5, 137.2, 135.7, 134.8, 129.9, 129.2, 128.7, 128.3, 127.5, 114.4, 114.2, 112.4, 65.8, 62.4, 13.8; IR (film): 2981, 2940, 2900, 1733, 1661, 1425, 1303, 1217, 1016, 701 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Calcd for C23H20NO4 374.1392; Found 374.1392.
[실시예 16] 2-Methoxy-3,4,8-triphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2p)의 제조
Figure 112021030777876-pat00063
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 86.2 mg (95%); R f = 0.5 (EtOAc:hexane = 1:3); Brown solid; Melting point: 225-231℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (dd, J = 9.8, 0.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 10.9, 1H), 7.80 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 3.79 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.3, 150.8, 147.8, 144.7, 143.1, 142.8, 140.1, 136.6, 136.1, 135.4, 132.2, 131.13, 131.12, 129.0, 128.9, 128.7, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 127.7, 127.0, 115.9, 14.4, 112.6, 64.0; IR (film): 3057, 2931, 2359, 1652, 1512, 1442, 699 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C32H23NO2 453.1729; Found 453.1730.
[실시예 17] 3,4-Bis(3-chlorophenyl)-2-methoxy-8-phenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2q)의 제조
Figure 112021030777876-pat00064
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 83.6 mg (80%); R f = 0.4 (EtOAc:hexane = 1:3); Brown solid; Melting point: 234-240℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.54-752 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.20 (m, 6H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.0, 151.4, 146.9, 144.5, 142.9, 141.5, 139.8, 138.0, 136.5, 136.0, 134.1, 133.8, 133.4, 131.0, 130.9, 129.6, 129.3, 129.2, 129.1, 129.05, 129.04, 129.0, 128.7, 128.6, 128.5, 127.5, 114.7, 114.3, 112.1, 64.2; IR (film): 3050, 2932, 1652, 1508, 1434, 1260, 750 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Calcd for C32H22Cl2NO2 522.1028; Found 522.1027.
[실시예 18] 2-Methoxy-5-methyl-3,4-diphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2r)의 제조
Figure 112021030777876-pat00065
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 70.5 mg (90%); R f = 0.4 (EtOAc:hexane = 1:3); Green solid; Melting point: 223-229℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (dd, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 10.6, 1H), 7.60 (t, J = 9.7, 1H), 7.50 (t, J = 9.7, 1H), 7.32-7.20 (m, 9H), 7.17-7.15 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.89(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.2, 145.4, 143.8, 140.7, 140.7, 137.1, 136.8, 135.0, 133.6, 132.3, 131.9, 130.6, 128.6, 128.3, 127.8, 127.5, 127.2, 125.7, 120.3, 116.4, 113.3, 64.1, 12.0; IR (film): 3056, 2933, 1650, 1487, 1442, 700 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C27H21NO2 391.1572; Found 391.1572.
[실시예 19] 2-Methoxy-3,4-bis(3-methoxyphenyl)-5-methylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2s)의 제조
Figure 112021030777876-pat00066
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 47.0 mg (52%); R f = 0.4 (EtOAc:hexane = 1:1); Green solid; Melting point: 98-104℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 10.6, 1H), 7.59 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.92-6.71 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 6H), 1.95 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.1, 158.7, 157.1, 145.2, 143.4, 140.69, 140.66, 138.3, 136.8, 135.0, 133.6, 133.4, 128.7, 128.6, 128.5, 125.8, 124.6, 123.2, 120.3, 117.3, 116.1, 116.0, 114.4, 113.3, 113.2, 64.3, 55.39, 55.35, 11.9; IR (film): 3003, 2933, 2835, 1649, 1487, 1316, 1239, 1046, 744 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Calcd for C29H26NO4 452.1862; Found 452.1862.
[실시예 20] 1,1'-((2-Methoxy-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroazuleno[1,2-c]pyridine-3,4-diyl)bis(4,1-phenylene))bis(ethan-1-one) (화합물 2t)의 제조
Figure 112021030777876-pat00067
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 4시간
Yield: 43.5 mg (64%); R f = 0.3 (acetone:CH2Cl2 = 1:10); Green solid; Melting point: 239-245℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 4H), 7.66 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.88 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.8, 197.6, 156.9, 144.3, 142.3, 142.0, 140.9, 140.5, 137.5, 136.8, 136.7, 136.1, 135.7, 134.0, 132.1, 130.9, 128.8, 128.0, 127.7, 126.2, 119.7, 115.2, 113.3, 64.3, 26.7, 26.7, 12.2; IR (film): 2943, 2852, 1684, 1651, 1488, 1262, 1015, 777 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Calcd for C31H26NO4 476.1862; Found 476.1855.
[실시예 21] 5-Chloro-2-methoxy-3,4-diphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2u)의 제조
Figure 112021030777876-pat00068
알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), 반응시간 : 8시간
Yield: 81.6 mg (99%); R f = 0.4 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:20); Green solid; Melting point: 222-228℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (dd, J = 9.1, 1.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.62 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 5H), 7.21-7.15 (m, 5H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.6, 145.1, 141.4, 138.8, 138.7, 137.9, 136.3, 135.1, 133.8, 132.2, 131.8, 130.5, 129.6, 128.5, 127.7, 127.5, 127.4, 127.2, 114.9, 112.5, 111.8, 64.2; IR (film): 3056, 2933, 2359, 1654, 1505, 1442, 702 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C26H18ClNO2 411.1026; Found 411.1023.
실시예 II : N -메톡시아줄렌-2-카복사마이드( N -methoxyazulene-2-carboxamide) 화합물 (4-2) 및 알킨 화합물 (5)의 Pd-촉매 산화 [4+2] 고리화 반응을 통한 2-메톡시아줄레노[2,1- c ]피리딘-1(2 H )-온(2-methoxyazuleno[2,1- c ]pyridin-1(2 H )-one) 화합물 (3-1)의 제조
Figure 112021030777876-pat00069
테스트튜브에 N-메톡시아줄렌-2-카복사마이드 화합물 (4-2) (0.2 mmol, 1.0 equiv.), 알킨 화합물 (5) (1.2 equiv.), Pd(OAc)2 (4 mol%), KI (1.0 equiv.) 및 DMF (1.0 mL, 0.2 M)을 넣은 다음, 분자 산소 대기 하 60℃에서 4시간 또는 100℃에서 2시간동안 교반시켰다. 교반이 완료되면 감압 하에 용매를 제거하고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 2-메톡시아줄레노[2,1-c]피리딘-1(2H)-온 화합물 (3-1)을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 이용하여 다양한 2-메톡시아줄레노[2,1-c]피리딘-1(2H)-온 화합물 (3)을 제조하였다.
[실시예 22] 2-Methoxy-3,4-diphenylazuleno[2,1-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 3a)의 제조
Figure 112021030777876-pat00070
반응온도: 60℃; 반응시간 : 4시간
Yield: 74.7 mg (99%); R f = 0.4 (EtOAc:hexane = 1:1); Green solid; Melting point: 198-204℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.8, 1H), 7.30-7.25 (m, 5H), 7.23-7.21 (m, 5H), 6.99 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.6, 140.8, 140.6, 139.51, 139.45, 138.0, 137.9, 137.0, 134.4, 132.2, 131.4, 131.2, 129.5, 128.6, 128.1, 127.6, 127.5, 124.5, 123.9, 117.6, 115.4, 63.7; IR (film): 3059, 2930, 1660, 1576, 1393, 1229, 1015, 812, 716 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Calcd for C26H20NO 378.1489; Found 348.1487.
[실시예 23] 2-Methoxy-3,4-bis(4-methoxyphenyl)azuleno[2,1-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 3b)의 제조
Figure 112021030777876-pat00071
반응온도: 100℃; 반응시간 : 2시간
Yield: 68.3 mg (78%); R f = 0.4 (Acetone:CH2Cl2 = 1:10); Green solid; Melting point: 209-215℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77-6.69 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79-3.78 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.0, 158.8, 156.6, 140.7, 140.5, 139.4, 139.3, 138.1, 138.0, 134.2, 132.41, 132.37, 130.0, 129.3, 124.55, 124.51, 123.7, 117.4, 115.4, 114.1, 112.9, 63.6, 55.3, 55.2; IR (film): 3048.9, 2941.9, 1659.5, 1577.5, 1434.8, 1114.7, 1024.0, 913.1, 812.8, 717.4 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Calcd for C28H24NO4 438.1705; Found 438.1703.
[실시예 24] 3,4-Bis(3-chlorophenyl)-2-methoxyazuleno[2,1-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 3c)의 제조
Figure 112021030777876-pat00072
반응온도: 60℃; 반응시간 : 4시간
Yield: 63.4 mg (71%); R f = 0.4 (Acetone:CH2Cl2 = 1:10); Green solid; Melting point: 207-213℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.22-7.14 (3m, H), 7.07 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.4, 141.1, 141.0, 139.7, 139.5, 138.5, 137.5, 136.5, 134.6, 133.5, 131.3, 131.0, 130.1, 130.0, 129.6, 129.3, 129.0, 128.9, 128.6, 128.4, 128.2, 124.8, 124.3, 116.4, 115.5, 63.9; IR (film): 2931.3, 2835.8, 1650.8, 1574.6, 1506.1, 1434.8, 1287.3, 1244.8, 1029.8, 910.2, 843.7, 732.8 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Calcd for C26H18Cl2NO2 446.0715; Found 446.0718.
[실시예 25] 2-Methoxy-10-methyl-3,4-diphenylazuleno[2,1-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 3d)의 제조
Figure 112021030777876-pat00073
반응온도: 60℃; 반응시간 : 4시간
Yield: 77.5 mg (99%); R f = 0.3 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:20); Brown solid; Melting point: 197-203℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz 1H), 7.32-7.18 (m, 11H), 6.87 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.6, 140.3, 138.6, 137.8, 137.31, 137.3, 137.2, 135.0, 132.3, 131.9, 131.4, 131.1, 128.9, 128.5, 128.0, 127.5, 127.4, 126.0, 123.7, 122.1, 117.1, 63.7, 11.8.; IR (film): 2932, 2850, 1716, 1648, 1557, 1440, 972, 917, 744, 714 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C27H21NO2 391.1572; Found 391.1575.
[실시예 26] 2-Methoxy-3,4,7-triphenylazuleno[2,1-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 3e)의 제조
Figure 112021030777876-pat00074
반응온도: 60℃; 반응시간 : 4시간
Yield: 88.9 mg (98%); R f = 0.3 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:20); Green solid; Melting point: 200-206℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J =10.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.32-7.21 (m, 11H), 6.88 (dd, J = 9.8, 1.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.6, 154.3, 144.2, 140.0, 138.7, 138.2, 137.9, 137.0, 136.3, 134.1, 132.2, 131.4, 131.2, 129.9, 128.9, 128.7, 128.6, 128.3, 128.0, 127.6, 127.4, 125.0, 124.4, 117.6, 115.6, 63.7.; IR (film): 2985, 2932, 1732, 1667, 1577, 1444, 1397, 1241, 1017, 848, 766, 701 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C32H23NO2 453.1729; Found 453.1731.
실시예 III : 다양한 아줄레노[1,2- c ]피리딘-1(2 H )-온 화합물 (2)의 제조
[실시예 27] 탈메톡시화(demethoxylation)를 통한 3,4-Diphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2aa)의 제조
Figure 112021030777876-pat00075
화합물 2a (0.2 mmol)를 DMF (1.0 mL)에 가하고 교반시켰다. 상기 용액에 NaH (0.6 mmol, 3.0 equiv)를 가한 다음, 60℃에서 1시간동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 물 (10 mL)을 가하고, CH2Cl2 (10 mL x 3)로 추출하였다. 회합된 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하고, 조생성물을 CH2Cl2/diethyl ether로 결정화로 정제하였다. 얻어진 고체를 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 회합된 유기층을 무수 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하여 목적 화합물인 3,4-Diphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2aa)를 수득하였다.
Yield: 63.2 mg (91%); R f = 0.4 (acetone:hexane = 1:5); Brown solid; Melting point: 346-352℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1H), 9.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 10H), 7.04 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 160.8, 150.0, 143.4, 142.3, 140.2, 137.1, 136.6, 136.5, 134.4, 134.3, 130.9, 130.1, 128.6, 128.5, 128.3, 127.8, 127.3, 126.8, 113.7, 112.8, 111.7; IR (film): 3050, 3009, 1626, 1500, 1439, 1294, 1046, 812, 734, 697 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Calcd for C25H18NO 348.1388; Found 348.1389.
[실시예 28] 티오메틸화(thiomethylation)를 통한 2-Methoxy-5-(methylthio)-3,4-diphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2ab)의 제조
Figure 112021030777876-pat00076
화합물 2a (0.2 mmol, 1.0 equiv.) 및 DMSO (20 μL)를 CH2Cl2 (2.0 mL)에 가하고, 여기에 CH2Cl2 (2.0 mL) 중의 트리플루오로아세트산 무수물 (1.2 equiv.)을 적가한 후 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거시킨 다음, Et2NH (2.0mL) 및 EtOH (2.0mL)를 가하고, 80℃에서 30분간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/CH2Cl2 (1:7))로 정제하여 목적 화합물인 2-Methoxy-5-(methylthio)-3,4-diphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2ab)을 수득하였다.
Yield: 72.8 mg (86%); R f = 0.4 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:7); Green solid; Melting point: 232-238℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (dd, J = 9.2, 1.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.67 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 5H), 7.18-7.13 (m, 3H,), 3.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.0, 147.3, 147.2, 144.8, 141.2, 138.0, 136.3, 136.2, 135.9, 132.13, 132.11, 130.6, 130.2, 128.4, 128.3, 127.4, 127.1, 127.0, 116.3, 115.9, 114.0, 64.1, 21.5; IR (film): 2916, 2848, 1644, 1549, 1472, 1415, 1283, 976, 699 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Calcd for C32H22NO2S 424.1371; Found 424.1370.
[실시예 29] 포밀화(formylation)를 통한 2-Methoxy-1-oxo-3,4-diphenyl-1,2-dihydroazuleno[1,2-c]pyridine-5-carbaldehyde (화합물 2ac)의 제조
Figure 112021030777876-pat00077
옥시염화인 (0.24 mmol, 1.2 equiv.)을 0℃에서 DMF (0.1 mL)에 적가하고, 0℃에서 10분간 교반시켰다. DMF (0.2 mL) 중 화합물 2a (0.2 mmol, 1.0 equiv.)의 용액을 상기 옥시염화인 용액에 가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 10% NaOH 수용액에 부어 알칼리성으로 만들고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 회합된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 제거하고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/헥산)로 정제하여 목적 화합물인 2-Methoxy-1-oxo-3,4-diphenyl-1,2-dihydroazuleno[1,2-c]pyridine-5-carbaldehyde (화합물 2ac)을 수득하였다.
Yield: 68.9 mg (85%); R f = 0.4 (EtOAc:hexane = 1:1); Red solid; Melting point: 231-237℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (dd, J = 9.2, 1.3 Hz, 1H), 10.01 (d, J = 10.4, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.04-7.93 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 10H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 188.8, 156.8, 148.3, 146.1, 145.8, 143.8, 140.4, 139.4, 138.9, 137.3, 134.4, 133.6, 131.7, 131.1, 130.2, 129.0, 128.6, 128.0, 127.7, 118.4, 115.2, 114.9, 64.2; IR (film): 3056, 2934, 1654, 1632, 1541, 1489, 1437, 995, 715 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ Calcd for C27H20NO3 406.1443; Found 406.1445.
[실시예 30-31] 할로겐화(halogenation)를 통한 5-Bromo-2-methoxy-3,4-diphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2ad) 및 5-Iodo-2-methoxy-3,4-diphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2ae)의 제조
Figure 112021030777876-pat00078
N-할로숙신이미드 (0.21 mmol, 1.05 equiv.)를 DMF (0.2 mL) 중 화합물 2a (0.2 mmol, 1.0 equiv.)의 용액에 가하고, 공기 중에서 25℃에서 30분간 교반시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시키고, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
[실시예 30] 5-Bromo-2-methoxy-3,4-diphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2ad) : Yield: 83.1 mg (91%); R f = 0.4 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:20); Green solid; Melting point: 226-232℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (dd, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 10.6, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.66 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 5H), 7.22-7.15 (m, 5H), 3.83 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.6, 145.2, 142.6, 141.0, 140.0, 138.0, 136.1, 135.7, 134.9, 132.7, 131.9, 130.5, 129.9, 128.5, 128.2, 127.53, 127.51, 127.4, 115.4, 113.6, 100.0, 64.2; IR (film): 3056, 2933, 2359, 1653, 1493, 701 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C26H18 79BrNO2 455.0521, C26H18 81BrNO2 457.0504; Found 455.0524, 457.0504.
[실시예 31] 5-Iodo-2-methoxy-3,4-diphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2ae) : Yield: 96.6 mg (96%); R f = 0.4 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:20); Green solid; Melting point: 230-236℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (dd, J = 9.1, 0.7, 1H), 8.53 (d, J = 10.6, 1H), 7.78 (t, J = 9.6, 1H), 7.70 (t, J = 9.6, 1H), 7.55 (t, 9.8, 1H), 7.27-7.22 (m, 8H), 7.17-7.15 (m, 2H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.7, 145.2, 145.1, 144.7, 141.5, 139.1, 137.9, 135.5, 134.3, 133.6, 132.0, 130.4, 130.2, 128.6, 128.4, 127.70, 127.69, 127.5, 116.1, 115.3, 71.5, 64.2; IR (film): 3057, 2933, 2359, 1651, 1480, 699 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C26H18INO2 503.0382; Found 503.0382.
[실시예 32] 아릴화(arylation)를 통한 2-Methoxy-3,4,5-triphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2af)의 제조
Figure 112021030777876-pat00079
화합물 2ad (0.2 mmol, 1.0 equiv), 페닐보론산 (1.5 equiv.), Na2CO3 (10.0 equiv.) 및 Pd(PPh3)4 (10.0 mol%)를 THF (1.5 mL)와 H2O (0.5 mL)의 혼합용매에 가하고, 70℃에서 12시간동안 교반시켰다. 반응 완료 후 물 (10 mL)를 가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 회합된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 목적 화합물인 2-Methoxy-3,4,5-triphenylazuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2af)을 수득하였다.
Yield: 89.8 mg (99%); R f = 0.3 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:20); Green solid; Melting point: 233-239℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 6H), 7.02-6.93 (m, 3H), 6.85 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 4H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.3, 144.3, 144.1, 141.9, 140.4, 137.6, 136.4, 135.8, 135.7, 135.3, 132.3, 131.8, 131.1, 130.9, 129.1, 128.2, 127.41, 127.40, 127.0, 126.9, 126.3, 126.1, 126.0, 116.4, 113.4, 64.0; IR (film): 3060, 2931, 2359, 1646, 1479, 1318, 1026, 783, 700 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C32H23NO2 453.1729; Found 453.1727.
[실시예 33] 알키닐화(alkynylation)를 통한 2-Methoxy-3,4-diphenyl-5-(phenylethynyl)azuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2ag)의 제조
Figure 112021030777876-pat00080
화합물 2ae (0.2 mmol, 1.0 equiv), 페닐아세틸렌 (1.5 equiv.), CuI (50 mol%) 및 Pd(PPh3)4 (5.0 mol%)를 THF (1.0 mL)과 Et3N (1.0 mL)의 혼합물에 가하고, N2 대기 하 50℃에서 2시간동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 회합된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 목적 화합물인 2-Methoxy-3,4-diphenyl-5-(phenylethynyl)azuleno[1,2-c]pyridin-1(2H)-one (화합물 2ag)을 수득하였다.
Yield: 66.9 mg (70%); R f = 0.3 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:20); Green solid; Melting point: 242-248℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (dd, J = 9.1, 1.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 7H), 7.22-7.17 (m, 6H), 7.07-7.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.0, 146.8, 145.6, 144.7, 141.2, 138.4, 136.7, 136.4, 135.5, 132.2, 132.0, 131.6, 130.69, 130.67, 128.5, 128.4, 128.0, 127.5, 127.54, 127.50, 127.4, 124.0, 116.4, 114.0, 105.3, 99.0, 84.4, 64.1; IR (film): 3054, 2930, 2359, 1652, 1488, 1442, 1321, 751, 709 cm-1; HRMS (EI) m/z:[M]+ Calcd for C34H23NO2 477.1729; Found 477.1732.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아줄레노피리디논 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112021030777876-pat00081

    (상기 화학식 1에서,
    R은 수소, C1-C20알콕시 또는 C6-C20아릴옥시이고;
    R1는 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 할로C1-C20알콕시, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴C1-C20알킬, C6-C20아릴C1-C20알킬옥시, C6-C20아릴옥시, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R1의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴옥시, C6-C20아릴 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    m은 0 내지 5의 정수로, m이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    Figure 112021030777876-pat00082
    는
    Figure 112021030777876-pat00083
    또는
    Figure 112021030777876-pat00084
    이고;
    R2는 수소, 중수소, C1-C20알킬, C2-C20알케닐, C2-C20알키닐, 할로겐, C1-C20알콕시, 할로C1-C20알콕시, C6-C20아릴옥시, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐, C6-C20아릴옥시카보닐, C6-C20아릴C1-C20알킬옥시, C1-C20알킬티오, C6-C20아릴티오, 포밀, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R2의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, 할로겐, 나이트로, C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴, -NHSO2Ra 및 C6-C20아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    Ra는 C1-C20알킬, C6-C20아릴, C6-C20아릴C1-C20알킬 또는 C1-C20알킬C6-C20아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C20알킬, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐, C6-C20아릴옥시카보닐, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R3 및 R4의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C3-C20헤테로아릴, C6-C20아릴옥시, 포밀, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐 및 C6-C20아릴옥시카보닐로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.)
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 아줄레노피리디논 화합물:
    [화학식 2]
    Figure 112021030777876-pat00085

    [화학식 3]
    Figure 112021030777876-pat00086

    (상기 화학식 2 및 3에서, R3 및 R4는 청구항 제1항의 화학식 1에서의 정의와 동일하고;
    R은 수소 또는 C1-C10알콕시이고;
    R1는 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, 할로겐, C1-C10알콕시, C6-C12아릴C1-C10알킬, C6-C12아릴C1-C10알킬옥시, C6-C12아릴 또는 C1-C10알킬C6-C12아릴이고;
    m은 0 내지 3의 정수로, m이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 수소, 중수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로겐, C1-C10알콕시, C6-C12아릴옥시, C1-C10알킬카보닐, C6-C12아릴카보닐, C6-C12아릴C1-C10알킬옥시, C1-C10알킬티오, C6-C12아릴티오, 포밀, C6-C12아릴 또는 C3-C10헤테로아릴이고, 상기 R2의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로겐, 나이트로, C6-C12아릴, -NHSO2Ra 및 C6-C12아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    Ra는 C1-C10알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C10알킬 또는 C1-C10알킬C6-C12아릴이다.)
  3. 제 2항에 있어서,
    R1는 C1-C10알킬, C6-C12아릴C1-C10알킬, C6-C12아릴 또는 C1-C10알킬C6-C12아릴이고;
    m은 0 또는 1의 정수이고;
    R2는 수소, 중수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로겐, C1-C10알콕시, C6-C12아릴옥시, C1-C10알킬티오, C6-C12아릴티오, 포밀 또는 C6-C12아릴이고, 상기 R2의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로겐, 나이트로, C6-C12아릴, -NHSO2Ra 및 C6-C12아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    Ra는 C1-C10알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C10알킬 또는 C1-C10알킬C6-C12아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C10알킬, C1-C10알콕시카보닐, C6-C12아릴옥시카보닐, C6-C12아릴 또는 C3-C10헤테로아릴이고, 상기 R3 및 R4의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C6-C12아릴, C6-C12아릴옥시, 포밀, C1-C10알킬카보닐 및 C6-C12아릴카보닐로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있는 것인, 아줄레노피리디논 화합물.
  4. 제 1항에 있어서
    하기 구조에서 선택되는 것인, 아줄레노피리디논 화합물:
    Figure 112021030777876-pat00087

    Figure 112021030777876-pat00088

    Figure 112021030777876-pat00089

    Figure 112021030777876-pat00090

    Figure 112021030777876-pat00091

    Figure 112021030777876-pat00092

    Figure 112021030777876-pat00093

    Figure 112021030777876-pat00094
  5. 팔라듐 촉매 Pd(OAc)2와, KI, LiI 및 KCl로부터 선택되는 알칼리금속염 첨가제의 존재 하, 하기 화학식 4-1의 N-알콕시아줄렌-1-카복사마이드 화합물 및 화학식 5의 알킨 화합물을 반응시켜 하기 화학식 2-1의 2-알콕시아줄레노[1,2-c]피리딘-1(2H)-온 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 2-1]
    Figure 112023007736327-pat00095

    [화학식 4-1]
    Figure 112023007736327-pat00096

    [화학식 5]
    Figure 112023007736327-pat00097

    (상기 화학식 2-1, 4-1 및 5에서,
    R'는 C1-C20알킬이고;
    R1는 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 할로C1-C20알콕시, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴C1-C20알킬, C6-C20아릴C1-C20알킬옥시, C6-C20아릴옥시, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R1의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴옥시, C6-C20아릴 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    m은 0 내지 5의 정수로, m이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 수소, 중수소, C1-C20알킬, C2-C20알케닐, C2-C20알키닐, 할로겐, C1-C20알콕시, 할로C1-C20알콕시, C6-C20아릴옥시, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐, C6-C20아릴옥시카보닐, C6-C20아릴C1-C20알킬옥시, C1-C20알킬티오, C6-C20아릴티오, 포밀, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R2의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, 할로겐, 나이트로, C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴, -NHSO2Ra 및 C6-C20아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    Ra는 C1-C20알킬, C6-C20아릴, C6-C20아릴C1-C20알킬 또는 C1-C20알킬C6-C20아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C20알킬, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐, C6-C20아릴옥시카보닐, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R3 및 R4의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C3-C20헤테로아릴, C6-C20아릴옥시, 포밀, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐 및 C6-C20아릴옥시카보닐로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.)
  6. 팔라듐 촉매 Pd(OAc)2와, KI, LiI 및 KCl로부터 선택되는 알칼리금속염 첨가제의 존재 하, 하기 화학식 4-2의 N-알콕시아줄렌-2-카복사마이드 화합물 및 화학식 5의 알킨 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3-1의 2-알콕시아줄레노[2,1-c]피리딘-1(2H)-온 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 3-1]
    Figure 112023007736327-pat00098

    [화학식 4-2]
    Figure 112023007736327-pat00099

    [화학식 5]
    Figure 112023007736327-pat00100

    (상기 화학식 3-1, 4-2 및 5에서,
    R'는 C1-C20알킬이고;
    R1는 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 할로C1-C20알콕시, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴C1-C20알킬, C6-C20아릴C1-C20알킬옥시, C6-C20아릴옥시, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R1의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴옥시, C6-C20아릴 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    m은 0 내지 5의 정수로, m이 2 이상의 정수인 경우 각각의 R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 수소, 중수소, C1-C20알킬, C2-C20알케닐, C2-C20알키닐, 할로겐, C1-C20알콕시, 할로C1-C20알콕시, C6-C20아릴옥시, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐, C6-C20아릴옥시카보닐, C6-C20아릴C1-C20알킬옥시, C1-C20알킬티오, C6-C20아릴티오, 포밀, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R2의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, 할로겐, 나이트로, C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴, -NHSO2Ra 및 C6-C20아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    Ra는 C1-C20알킬, C6-C20아릴, C6-C20아릴C1-C20알킬 또는 C1-C20알킬C6-C20아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C20알킬, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐, C6-C20아릴옥시카보닐, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고, 상기 R3 및 R4의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C3-C20헤테로아릴, C6-C20아릴옥시, 포밀, C1-C20알킬카보닐, 할로C1-C20알킬카보닐, C1-C20알콕시카보닐, 할로C1-C20알콕시카보닐, C6-C20아릴카보닐 및 C6-C20아릴옥시카보닐로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.)
  7. 삭제
  8. 제 5항 또는 제 6항에 있어서,
    상기 팔라듐 촉매는 상기 화학식 4-1의 N-알콕시아줄렌-1-카복사마이드 화합물 또는 화학식 4-2의 N-알콕시아줄렌-2-카복사마이드 화합물 1몰에 대해 0.5 내지 20 mol% 범위로 사용하고;
    상기 화학식 5의 알킨 화합물은 상기 화학식 4-1의 N-알콕시아줄렌-1-카복사마이드 화합물 또는 화학식 4-2의 N-알콕시아줄렌-2-카복사마이드 화합물 1몰에 대해 1 내지 3몰 범위로 사용하는 것인, 제조방법.
  9. 삭제
  10. 제 5항 또는 제 6항에 있어서,
    상기 알칼리금속염 첨가제는 상기 화학식 4-1의 N-알콕시아줄렌-1-카복사마이드 화합물 또는 화학식 4-2의 N-알콕시아줄렌-2-카복사마이드 화합물 1몰에 대해 0.5 내지 3몰 범위로 사용하는 것인, 제조방법.
  11. 삭제
  12. 제 5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 반응은 50 내지 150℃에서 수행되는 것인, 제조방법.
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