CN101781349A - 醋酸氢化可的松的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及醋酸氢化可的松的制备方法。本发明是以3-20倍的偶极非质子溶剂(包括但不仅限于二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等)为溶剂，0.1-1.5倍廉价的有机胺(包括但不仅限于三乙胺、乙二胺或哌啶等)为催化剂，将1倍氢化可的松与0.4-1.0倍酸酐在15-80℃反应2-8小时，冲入水中，制得醋酸氢化可的松。本发明采用低毒溶剂代替吡啶，减少了环境污染，同时提高了收率，醋酸氢化可的松的收率可达到95％以上，单个最大杂质0.82％，总杂质1.68％。稳定了产品质量，降低了成本，更适用于大规模的工业化生产。

Description

醋酸氢化可的松的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及醋酸氢化可的松的制备方法。
背景技术
醋酸氢化可的松主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿热、痛风、支气管哮喘等。针剂用于结核性或化脓性脑膜炎、结核性胸膜炎、脓胸、关节炎、腱鞘炎、肌腱劳损、扭伤、结节性痒疹、扁平苔藓等。滴眼剂用于各种眼炎。霜剂用于过敏性或脂溢性皮炎、瘙痒症等。是重要的皮质激素类药品。
醋酸氢化可的松主要由氢化可的松与醋酐反应制备，传统工艺多采用吡啶为溶剂兼催化剂进行反应制备醋酸氢化可的松。它的不足之处在于吡啶毒性较大，气味难闻，对人体易造成伤害。另外废液中含有吡啶很难回收，如不回收处理直接排放后则对环境造成很大的污染，最主要的是采用吡啶为溶剂兼催化剂进行反应制备醋酸氢化可的松产品收率较低，产品颜色偏黄且质量不稳定，生产成本较高，不适合大规模的工业化生产。中国专利公开了一种醋酸氢化可的松的制备工艺，公开号为：CN1603333。它是采用C3-C5的脂肪酮作溶剂，加入一定量的醋酸盐，由氢化可的松、醋酸、醋酐合成制得。虽然采用了丙酮，丁酮等低毒溶剂代替了吡啶，但该合成工艺较复杂，所用溶剂易燃易爆，安全性较差，大规模的工业化生产中存在安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于采用低毒溶剂替代吡啶，采用有机胺作为催化剂，将氢化可的松与醋酐反应，制得了产品收率高，质量稳定的醋酸氢化可的松。为达到上述目的，本发明提供如下的技术方案：
一种醋酸氢化可的松的制备方法，由氢化可的松，酸酐合成制备，其特征在于在偶极非质子溶剂中，将氢化可的松与醋酐在有机胺催化剂的作用下反应，制得醋酸氢化可的松；其中氢化可的松与醋酐的重量份数比为1∶0.4-1.0份；所述的偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
本发明所述的制备方法，其中所述的氢化可的松与醋酐在有机胺催化剂的作用下反应指的是在15-80℃，反应2-8小时。
本发明所述的制备方法，其特征在于，以3-20倍原料重量的偶极非质子溶剂为溶剂，优选3-15倍偶极非质子溶剂为溶剂。0.1-1.5倍原料重量的有机胺为催化剂，将1倍(重量)氢化可的松与0.4-1.0倍(重量)酸酐在15-80℃，反应2-8小时，冲入水中，制得醋酸氢化可的松。
其中所述的有机胺催化剂为哌啶、乙二胺或三乙胺；其用量为原料重量的0.1-1.5倍。
本发明优选醋酸氢化可的松的制备方法，它是以3-20倍(原料重量)的偶极非质子溶剂为溶剂，0.1-1.5倍(原料重量)有机胺为催化剂，将1倍(重量)氢化可的松与0.4-1.0倍(原料重量)酸酐在15-80℃，反应2-8小时，倒入水中，制得醋酸氢化可的松。
本发明所述的偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；用量为原料重量的3-20倍。
本发明所述的有机胺催化剂为哌啶、乙二胺或三乙胺；用量为原料重量的0.1-1.5倍。
本发明所公开的醋酸氢化可的松制备方法与现有技术相比所具有的优点在于：
(1)本发明制备的醋酸氢化可的松质量好且稳定，外观呈白色，符合药典的要求。其中单个最大杂质≤1.00％，总杂质≤2.00％。
(2)醋酸氢化可的松产品质量稳定，收率达到95％以上。
(3)本发明工艺简单，操作易于进行，工艺关键控制点少，对环境不会造成污染，同时所得产品收率高，产品的质量稳定，生产成本较低，更适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合较佳实施例，对本发明做进一步的描述，其中的氢化可的松为本企业生产，所用试剂均有市售。
实施例1
将160ml DMSO投入三口瓶中，然后加入20g氢化可的松，10ml酸酐，再加入6ml三乙胺，加热，搅拌下升温至60℃，保温4小时，点板确定反应完全，反应液倒入水中，搅拌，降温至10℃，半小时后过滤，得20.4g醋酸氢化可的松。收率102％，其中单个最大杂质0.82％，总杂质1.68％。Mp218℃。
实施例2
将200ml DMF投入三口瓶中，加入20g氢化可的松，12ml酸酐，再加入30ml哌啶，加热，搅拌下升温至80℃，保温2小时，点板确定反应完全，反应液倒入水中，搅拌，降温至10℃，半小时后过滤，得19.8g醋酸氢化可的松。收率99％，其中单个最大杂质0.85％，总杂质1.76％。Mp217℃。
实施例3
将240ml DMSO投入三口瓶中，投入20g氢化可的松，8ml酸酐，再加入20ml乙二胺，加热，搅拌下升温至50℃，保温4小时，点板确定反应完全，反应液倒入水中，搅拌，降温至10℃，半小时后过滤，得19.4g醋酸氢化可的松。收率97％，其中单个最大杂质0.78％，总杂质1.62％。Mp218℃。
实施例4
将300mlDMSO投入三口瓶中，投入20g氢化可的松，20ml酸酐，加入10ml三乙胺，加热，搅拌下升温至80℃，保温3小时，点板确定反应完全，反应液倒入水中，搅拌，降温至10℃，二小时后过滤，得19.0g醋酸氢化可的松。收率95％，其中单个最大杂质0.78％，总杂质1.58％。Mp220℃。
实施例5
将120ml DMSO投入三口瓶中，投入20g氢化可的松，8ml酸酐，加入20ml哌啶，加热，搅拌下升温至50℃，保温3小时，点板确定反应完全，反应液倒入水中，搅拌，降温至10℃，半小时后过滤，得21.2g醋酸氢化可的松。收率106％，其中单个最大杂质0.87％，总杂质1.88％。Mp216℃。
实施例6
将120ml DMF投入三口瓶中，投入20g氢化可的松，16ml酸酐，加入6ml三乙胺，加热，搅拌下升温至60℃，保温4小时，点板确定反应完全，反应液倒入水中，搅拌，降温至10℃，二小时后过滤，得21.4g醋酸氢化可的松。收率107％，其中单个最大杂质0.78％，总杂质1.78％。Mp217℃。
实施例7
将80ml DMSO投入三口瓶中，投入20g氢化可的松，12ml酸酐，加入2ml乙二胺，加热，搅拌下升温至80℃，保温6小时，点板确定反应完全，反应液倒入水中，搅拌，降温至10℃，半小时后过滤，得21.6g醋酸氢化可的松。收率108％，其中单个最大杂质0.85％，总杂质1.73％。Mp216℃。
实施例8
将160ml DMSO投入三口瓶中，投入40g氢化可的松，25ml酸酐，加入4.5ml乙三胺，加热，搅拌下升温至75℃，保温7小时，点板确定反应完全，反应液倒入水中，搅拌，降温至10℃，半小时后过滤，得43.6g醋酸氢化可的松。收率104％，其中单个最大杂质0.81％，总杂质1.63％。Mp217℃。
本发明在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。

Claims (5)

1.醋酸氢化可的松的制备方法，由氢化可的松，酸酐合成制备，其特征在于在偶极非质子溶剂中，将氢化可的松与醋酐在有机胺催化剂的作用下反应，制得醋酸氢化可的松；其中氢化可的松与醋酐的重量份数比为1∶0.4-1.0份；所述的偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中所述的氢化可的松与醋酐在有机胺催化剂的作用下反应指的是在15-80℃，反应2-8小时。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以3-20倍原料重量的偶极非质子溶剂为溶剂，0.1-1.5倍原料重量的有机胺为催化剂，将1倍氢化可的松与0.4-1.0倍酸酐在15-80℃，反应2-8小时，冲入水中，制得醋酸氢化可的松。
4.如权利要求3所述的制备方法，其中所述的偶极非质子溶剂用量为原料重量的3-15倍。
5.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中所述的有机胺催化剂为哌啶、乙二胺或三乙胺；用量为原料重量的0.1-1.5倍。
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