CN102249991A - 一种高收率合成3-氯-2-肼基吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明之目的就是提供一种高收率合成3-氯-2-肼基吡啶的方法，可有效解决合成3-氯-2-肼基吡啶成本高，收率低，操作复杂的问题，技术方案是，将2，3-二氯吡啶和水合肼混合均匀后，加入极性溶剂，回流反应4-8小时后，降至室温抽滤即得，其反应式如图1所示，所述的2，3-二氯吡啶与水合肼的摩尔比为1：4-6，水合肼与极性溶剂的质量比为1：0.05-0.25；所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃等一种或两种的混合物，所述的水合肼质量含量≥80%，2，3-二氯吡啶的肼基化过程中通过加入适量的极性溶剂，使反应时间大为缩短，水合肼的用量与同类方法相比大有降低，而且大大提高了3-氯-2-肼基吡啶的收率，降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种高收率合成3-氯-2-肼基吡啶的方法。
背景技术
3-氯-2-肼基吡啶是合成新型鱼尼丁受体杀虫剂氯虫苯甲酰胺（Chlorantraniliprole）及氰虫酰胺（Cyantraniliprole）的重要中间体。此类杀虫剂主要作用于昆虫钙离子通道，使昆虫的肌肉松弛性麻醉。关于3-氯-2-肼基吡啶的制备，已有较多的专利方法，已有专利方法中水合肼用量一般为2，3－二氯吡啶摩尔量的8-10倍。在经济性与环保方面并不理想。在3-氯-2-肼基吡啶的合成中，国外专利WO2008/134969 A1使用二氧六环作溶剂，回流反应20小时，收率71%；中国专利CN101550130A直接将2，3-二氯吡啶与水合肼回流反应4小时，收率68.5%；中国专利CN101337959A收率87.6%。收率均相对比较低，材料浪费，成本高，而且操作复杂，难以有效工业化生产，因此，其制备方法的改进与创新势在必行。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种高收率合成3-氯-2-肼基吡啶的方法，可有效解决合成3-氯-2-肼基吡啶成本高，收率低，操作复杂的问题。
本发明解决的技术方案是，将2，3-二氯吡啶和水合肼混合均匀后，加入极性溶剂，回流反应4-8小时后，降至室温抽滤即得，其反应式如图1所示。
所述的2，3-二氯吡啶与水合肼的摩尔比为1︰4-6，水合肼与极性溶剂的质量比为1︰0.05-0.25；所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMAC）、四氢呋喃等一种或两种的混合物，所述的水合肼质量含量（纯度）≥80% 。
本发明研究试验表明，2，3-二氯吡啶的肼基化过程中通过加入适量的极性溶剂，使反应时间大为缩短，水合肼的用量与同类方法相比大有降低，而且大大提高了3-氯-2-肼基吡啶的收率，降低了成本，适用于大规模的工业化生产。
附图说明
图1为本发明合成3-氯-2-肼基吡啶的反应式结构图。
具体实施方式
以下结合反应式和实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
实施例1
本发明在具体实施中，可由以下方法实现：在1L的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶（14.9克，0.1摩尔）、水合肼（25克，0.4摩尔）和1.25克乙醇，回流反应8小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体13.8克，HPLC外标含量99%，收率95%。mp:169℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.04~8.08(dd，H，Py-6-H)，7.47~7.49(dd，1H，Py-4-H)，6.60~6.64(dd，1H，Py-5-H)，4.23(s，2H，NH2)，7.56(brs，1H，NH)。
实施例2
本发明在具体实施中，还可由以下方法实现：在250ml的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶（14.9克，0.1摩尔）、水合肼（37.5克，0.6摩尔）和3.75克乙醇，回流反应6小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体14.1克，HPLC外标含量99%，收率97%。mp:169℃。
实施例3
本发明在具体实施中，也可由以下方法实现：在250ml的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶（14.9克，0.1摩尔）、水合肼（37.5克，0.6摩尔）、1.25克乙醇和1.25克甲醇，回流反应4小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体14.1克，HPLC外标含量99%，收率97%。mp:169℃。
实施例4
本发明在具体实施中，由以下方法实现：在250ml的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶（14.9克，0.1摩尔）、水合肼（37.5克，0.6摩尔）、3.75克DMF，回流反应6小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体14.1克，HPLC外标含量99%，收率97%。mp:169℃。
实施例5
本发明在具体实施中，也可由以下方法实现：在250ml的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶（14.9克，0.1摩尔）、水合肼（37.5克，0.6摩尔）、3.75克DMAC，回流反应6小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体14.3克，HPLC外标含量99%，收率98%。mp:169℃。
实施例6
本发明在具体实施中，还可由以下方法实现：在250ml的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶（14.9克，0.1摩尔）、水合肼（37.5克，0.6摩尔）、3.75克四氢呋喃，回流反应6小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体13.8克，HPLC外标含量99%，收率95%。mp:169℃。
实施例7
本发明在具体实施中，可由以下方法实现：在250ml的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶（14.9克，0.1摩尔）、水合肼（37.5克，0.6摩尔）、4.5克乙醇，回流反应5小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体14.4克，HPLC外标含量99%，收率99%。mp:169℃。
上述实施例经多次反复试验，并经测试，均取得了相同或相近似的结果，表明方法稳定可靠，产品质量好，经检测（HPLC外标），质量含量高达99％，水合肼6倍于底物2，3－二氯吡啶摩尔量即能达到产品收率95-99％，水合肼至少节约2倍以上，既节约了原料，又收率明显高于现有合成3-氯-2-肼基吡啶方法的最高收率87.6%，有效解决了工业化生产3-氯-2-肼基吡啶，以满足合成新型鱼尼丁受体杀虫剂氯虫苯甲酰胺（Chlorantraniliprole）及氰虫酰胺（Cyantraniliprole）的重要中间体的问题，效果之好，是现有技术无法相比的。
总之，由上述情况表明，本发明方法工艺简单，水合肼利用率高，成本低，操作简单、收率高、纯度高，其制备方法较传统方法更为经济、环保，具有很好的工业应用前景，是3-氯-2-肼基吡啶合成上的创新，经济和社会效益巨大。
Claims (8)
1.一种高收率合成3-氯-2-肼基吡啶的方法，其特征在于，由以下步骤实现，将2，3-二氯吡啶和水合肼混合均匀后，加入极性溶剂，回流反应4-8小时后，降至室温抽滤即得，收率为95%-99%，所述的2，3-二氯吡啶与水合肼的摩尔比为1：4-6，水合肼与极性溶剂的质量比为1：0.05-0.25；所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃的一种或两种的混合物；所述的水合肼质量含量≥80% 。
2.根据权利要求1所述的高收率合成3-氯-2-肼基吡啶的方法，其特征在于，在1L的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶0.1摩尔、水合肼0.4摩尔和1.25克乙醇，回流反应8小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体13.8克，HPLC外标含量99%，收率95%。
3.根据权利要求1所述的高收率合成3-氯-2-肼基吡啶的方法，其特征在于，在1L的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶0.1摩尔、水合肼0.6摩尔和3.75克乙醇，回流反应6小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体14.1克，HPLC外标含量99%，收率97%。
4.根据权利要求1所述的高收率合成3-氯-2-肼基吡啶的方法，其特征在于，在1L的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶0.1摩尔、水合肼0.6摩尔、1.25克乙醇和1.25克甲醇，回流反应4小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体14.1克，HPLC外标含量99%，收率97%。
5.根据权利要求1所述的高收率合成3-氯-2-肼基吡啶的方法，其特征在于，在1L的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶0.1摩尔、水合肼0.6摩尔、3.75克DMF，回流反应6小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体14.1克，HPLC外标含量99%，收率97%。
6.根据权利要求1所述的高收率合成3-氯-2-肼基吡啶的方法，其特征在于，在1L的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶0.1摩尔、水合肼0.6摩尔、3.75克DMAC，回流反应6小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体14.3克，HPLC外标含量99%，收率98%。
7.根据权利要求1所述的高收率合成3-氯-2-肼基吡啶的方法，其特征在于，在1L的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶0.1摩尔、水合肼0.6摩尔、3.75克四氢呋喃，回流反应6小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体13.8克，HPLC外标含量99%，收率95%。
8.根据权利要求1所述的高收率合成3-氯-2-肼基吡啶的方法，其特征在于，在1L的四口瓶中依次加入2，3-二氯吡啶0.1摩尔、水合肼0.6摩尔、4.5克乙醇，回流反应5小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体14.4克，HPLC外标含量99%，收率99%。
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