CN101742990A

CN101742990A - 用于一氧化氮给药的局部皮肤给药装置

Info

Publication number: CN101742990A
Application number: CN200880016461A
Authority: CN
Inventors: L·林德格伦; L·马林德; R·索森
Original assignee: Nolabs AB
Current assignee: Nolabs AB
Priority date: 2007-03-27
Filing date: 2008-03-27
Publication date: 2010-06-16
Also published as: US20100178319A1; CN101730527A; JP2010522050A; EP2142179A1; RU2009139781A; BRPI0721507A2; KR20100025506A; BRPI0809324A2; EP2142179B1; CA2687640A1; US20100152683A1; WO2008116497A8; JP5172940B2; WO2008116925A1; KR20100021564A; CA2687648A1; EP2142181B1; EP2142181A1; JP2010538682A; WO2008116497A1

Abstract

本申请公开了一种局部皮肤给药装置，例如，贴片，用于一氧化氮(NO)至哺乳动物的处理部位的局部给药。在该装置的使用中，该局部一氧化氮给药装置提供有在处理部位处的布置，并且包括一氧化氮释放流体，其中所述一氧化氮释放流体至少部分是液体；贮存器被布置成保持所述一氧化氮释放流体；一氧化氮渗透层适于粘附至所述处理部位，并且适于提供界面面积以用于从所述一氧化氮释放流体到所述处理部位的一氧化氮的有效传输；其中至少所述一氧化氮渗透层是几何形状上柔性的，使得在所述装置的使用中基本上避免了所述一氧化氮渗透层与所述处理区域之间的界面损失，由此即使在所述装置存在物理变形的情况下，所述装置也适于从所述贮存器到所述处理部位提供期望的、可控的、以及一致的一氧化氮给药，同时避免了从所述贮存器到所述处理部位的不期望物质的传送。

Description

用于一氧化氮给药的局部皮肤给药装置

技术领域

本发明一般性地涉及非可移植的局部给药装置的领域，该局部给药装置用于物质、化合物、或药剂到对象的局部给药。具体地，本发明涉及局部皮肤给药装置，例如贴片，以用于一氧化氮(NO)到哺乳动物部位的局部给药，从而用于例如在所述部位处的治疗处理或美容处理。

背景技术

已知存在用于多种病症的局部处理的各种化合物与给药装置都是公知的。

在申请人和本申请的申请人相同的WO 2006/084909、WO2006/100155、或WO 2006/100154中，涉及到了局部一氧化氮给药系统，并且还涉及到使用这些局部一氧化氮给药系统来减轻或医治各种疾病症状，在此通过引用将这些文献全部并入本文用于各种目的。一种具有与一氧化氮给药有关的膜系统的装置已被公开。不过，所公开装置的效率可以被进一步改善，例如，关于该局部给药系统的效率。

另外，如果这样的局部给药装置期望被存储，那么需要极端的措施以便在存储期间确保NO不会过早地被释放出来，例如，通过确保非潮湿、无氧且避光的存储。许多材料本身通常都含有足够的湿度以引起来自NO供体的过早的NO释放。因而，这样的装置的贮藏寿命是有限的。

另一个问题是，期望具有改善的贴片，该贴片允许限定量的NO给药，但是在目标部位具有更有效的传送。这是为了，例如，抵消非常短的NO半衰期。

此外，还期望在该贴片的每一部分中的更有效率的表面释放。

在WO 2006/073520中公开了一种贴片，用于确保不稳定药物的长贮藏寿命，该贴片包括隔间以保持药物的活性混合物。在该活性药物给药时，一种流体可以被注入到该贮存器中以获得能够朝着皮肤可渗透过一个层的溶剂。不过，所公开的装置并不适合于NO给药，因为NO是一种活性物质，在直到NO发生反应之前，其具有非常短的时间跨度，即，NO在其活性的治疗阶段具有时间限制。因此，像在WO 2006/073520中所公开的那样，将活性药物存储至直到该活性药物将要被释放时为止的长期存储是不可能的。此外，所公开的装置还显现出并不适于用于气态活性化合物的给药。

在R.Tawashi的US 5648101中，公开了几种类型的NO释放给药系统。在可溶性盐与亚硝酸盐之间的化学反应过程中释放NO。根据US 5648101，需要激活该化学过程的可溶性盐的量是在50微升至100微升的范围中。该量使得该NO释放给药系统对于一般人用药来说是不方便的。US 5648101没有公开与将被处理的皮肤目标区域的接触尺寸大小有关的任何情况。

总之，到目前为止，生成用于治疗性处理的NO的公知化合物的应用已经是耗时且不切实际的复杂。另外，大多数NO生成系统是非常敏感的(例如，对湿度、氧、以及光)，所以不得不被存储在特殊的状况下。这使得将NO供体集成到具有允许有利的工业适用性的贮藏寿命的产品中是非常困难的。

而且，公知的装置显示出了与来自NO供体的NO的局部给药或经皮给药方面相关的许多不足。在实践中，将NO局部用药到一个对象可能是很困难的，例如，像由对象的移动所致的机械影响会导致不充分或无效的NO给药。同样，由于皮肤的柔软，所以通过例如在装置上的压力的活化可能也难以实现，

因此，用于NO局部应用的改善了的系统或装置将是有利的，特别是局部皮肤给药系统考虑到了例如，提高了的灵活性，提高了的成本效率，提高了的存储时间，提高了的使用便利性，提高了的对病人的友好度，提高了的疗效，和/或提高了的病人满意度等这些方面中的一个或多个方面，所以该局部皮肤给药系统将会是有利的。

发明内容

因此，根据所附权利要求，通过提供一种局部皮肤一氧化氮给药装置、一种试剂盒、一种生产方法、一种处理方法、以及一种允许进行有利处理的美容处理方法，本发明的实施例优选单独地或以任何组合形式地设法减轻、缓和或消除了本技术领域中的一个或多个缺点、不足或问题，例如，上述那样的缺点、不足或问题。

根据本发明的某些实施例，提供了一种将NO洗提物引向处理部位的局部装置。根据本发明的某些实施例，该装置中的一种吸收材料含有NO供体化合物，并且确保仅发生来自该装置的不需要组分或不期望物质的最低限度泄漏。

根据本发明的第一方面，提供了一种如权利要求1中所限定那样的局部一氧化氮给药装置。

根据本发明的第二方面，提供了一种包括了根据本发明第一方面的局部一氧化氮给药装置的试剂盒。该试剂盒还包括一个用于一氧化氮供体化合物与活化流体的隔离容器，其中所述一氧化氮供体化合物与所述活化流体被一个可移除的密封件彼此分开，使得当使用所述试剂盒时，在将所述一氧化氮供体化合物与所述活化流体传输到所述装置之前，这二者是可混合的。

根据本发明的另一个方面，提供了一种一氧化氮在药剂制造中的使用。

根据本发明的另一个方面，提供了一种一氧化氮局部给药的方法。该方法包括：在根据本发明第一方面的一氧化氮给药装置中激活(或称启动)来自一氧化氮供体系统的一氧化氮释放；将激活的一氧化氮给药装置放置成与身体的皮肤区域相接触，使该给药装置的一氧化氮渗透层取向成朝向所述皮肤区域；以及，经由所述一氧化氮渗透层将一氧化氮从所述一氧化氮给药装置局部地给药到所述皮肤区域，其中所述一氧化氮渗透层的渗透性是根据所述一氧化氮供体系统的毒性水平被选择性地加以选择的。

根据本发明的又一个方面，提供了一种处理方法，该处理方法包括：根据本发明上述方面将一氧化氮给药到治疗处理部位，例如，周边神经病变部位、糖尿病性溃疡部位、创伤部位、皮肤感染部位、真菌皮肤侵袭(例如，甲癣)部位、混合的皮肤感染部位、和/或病毒侵袭(例如，疣)。

根据本发明的又一个方面，提供了一种美容方法。该美容方法包括，根据本发明上述方面将一氧化氮给药到美容处理部位，例如，想要通过所述一氧化氮减轻疤痕的部位，或者想要通过所述一氧化氮提紧下垂皮肤或皱纹的部位。

关于本发明的第二方面及随后方面的特征是关于第一方面加以必要的变更。

在从属权利要求中限定了本发明更多的实施例。

本发明的某些实施例为病人提供了友好且便利的一氧化氮至皮肤区域的给药。

在某些实施例中，位于局部给药装置与相邻的将被处理的皮肤区域之间的空隙可以被消除，因而改善了从该装置到该皮肤的NO传送效率。在某些实施例中，这是通过对局部给药装置(例如，贴片)关于具体的层配置进行改进来提供的。因而，提供了比常规的局部给药装置具有更有效的处理区域的改进后的局部给药装置。这样，改进后的局部给药装置被提供以便更有效地维持所给药的NO剂量，或者被提供以便改善每单位表面积可给药的活性NO的量。

某些实施例与相对较大的常规局部给药装置相比，可以包括更小的处理区域，但却具有相似的效率。

在实施例中，局部皮肤给药装置被提供以用于疾病的非系统性局部处理。

在实施例中，局部皮肤给药装置被提供，而无需活性给药系统的协助。

应当强调的是，当在本说明书中使用术语“包含/包括”时，是要表示存在所列的特征、整体件、步骤或组件，而不排除存在或添加一个或多个其它特征、整体件、步骤、组件、或它们的组合。

附图说明

参照附图，由本发明实施例的以下说明，本发明的实施例的这些以及其它方面、特征和优点能够变得明显，并得以详细阐明，附图中：

图1是一种具有多层结构的局部贴片的示意性图示；

图2A至图2D是具有各种NO渗透层的贴片的实施例的截面图；

图3A至图3C是另外的贴片的实施例的截面图，这些贴片具有NO不可渗透的背衬层的各种布置；

图4A是一种贴片的透视图，其中该贴片具有密封且可闭合的背衬物，使得在活化期间流体能够进入该贴片内部；

图4B是图4A中所示的贴片的截面图；

图5是一种具有多层结构的局部贴片的示意性图示；

图6A是一种贴片的透视图，其中该贴片具有到该贴片系统内部的进入端口；

图6B是图6A中所示的贴片的截面图；

图7A是一种贴片的透视图，其中该贴片具有密封且可闭合的背衬物，使得在使用期间能够更换贴片系统组件；

图7B是图7A中所示贴片的截面图，以及另一种贴片系统组件，其中该另一种贴片系统组件包括有图7A中所示贴片系统的更换用组件；

图8是一种贴片系统组件的示意性图示，该贴片系统组件包括NO供体组分以及处于可破裂容器中的活化流体；

图9是一种贴片系统组件的示意性图示，该贴片系统组件包括处于多隔间布置中的NO供体组分以及活化剂；

图10是一种贴片系统组件的示意性图示，该贴片系统组件包括处于瓶的多隔间布置中的NO供体组分以及活化剂；

图11A是一种贴片系统的透视图，该贴片系统包括有贴片，以及将NO供体组分与释放的活化流体混合之前的图9中的贴片系统组件；

图11B是在将NO供体组分与释放的活化流体进行混合并且采用该活化的混合物充填贴片后，图11A中的贴片系统的透视图；

图12A是另外一种贴片系统的透视图，该贴片系统包括处于多隔间布置中的NO供体组分和活化剂；

图12B是图12A中所示的贴片系统沿着线A-A的截面图；

图13是另一种贴片系统的透视图，该贴片系统包括处于可破裂的多隔间布置中的NO供体组分和活化剂；

图14是一种具有多隔间的贴片的透视图；

图15是一种具有通道的贴片的透视图，该贴片的通道用于在使用当中进出到施加该贴片的皮肤处的流体；

图16A是一种贴片的实施例的分解视图，图16B是该贴片的透视图；

图17A和图17B是示出了一种贴片的制造程序的实施例的流程图；

图18是示出了关于所施加的变化的压力，被基本上加以维持的贴片流体保持度的曲线图；以及

图19是示出了不同贴片的NO传输效率的曲线图。

具体实施方式

现在将参照附图对本发明的具体实施例进行说明。不过，本发明可以以不同的形式被具体化，并且不应当被认为是受限于本文所描述的实施例；相反，提供这些实施例是要使得本公开将是全面且完整的，并且充分地将本发明的范围告知本领域的技术人员。在对附图中所示的实施例的详细说明中所采用的术语并不意图成为本发明的限制。在附图中，相同的附图标记指示相同的元件。

以下说明着眼于本发明可被应用于局部贴片的一个实施例，特别是可被应用于释放NO的局部贴片。不过，将会认识到的是，本发明并不受限于该应用，而是可以被应用到许多其它给药装置，包括例如，包裹物、绷带等等。

局部NO给药系统的基础是吸收芯或贮存器，当激活该给药系统以用于使用时，NO供体与活化流体的活性混合物被提供在该吸收芯或贮存器内。这提供了供体在该装置上的均匀散布，给出了该供体的稳定控制，并且在处理期间确保了平稳的释放

包括NO供体以及活化溶液的NO供体系统在某些情形中对于皮肤可能是刺激性的，因此选择性的膜可以被放置在吸收芯与皮肤之间。皮肤刺激对于病人而言是不利的，并且应当被克服。例如，这可以通过使皮肤避免接触刺激的、不期望的物质来实现。

某些实施例的NO给药系统组件的机械属性(例如，NO渗透膜)，在于它们都是柔性的，并且因此能够适于皮肤表面以确保良好的接触。

NO释放膜的材料关于NO是选择性可渗透的，其中NO被允许渗入到皮肤，同时，不需要组分或不期望物质经由该膜的通道被最小化。

为了将NO释放引导向处理部位，可以使用非渗透材料的顶部覆盖物。因为气体状态的NO的局部压力增加，所以该覆盖物还增加了流体中NO的浓度。

如图1中所示，局部贴片的实施例1具有分层结构，包括：NO渗透层300(例如，膜)，在该贴片的使用中被取向成朝着将要被处理的区域；以及，NO非渗透层100(即，对于NO基本上不可渗透的层，例如，合适的不可渗透的膜或膜片)，该层作为背衬物。在这两个层之间，设置有吸收层或贮存器层200，其也被称作吸收芯。该吸收芯也可以以流体保持系统的形式来提供，以便最小化泄漏并且提供用于NO供体的储存器。

另外在以下将会关于NO渗透层300、吸收层200和NO非渗透层100中的每一个给出许多实施例。此外，还将会联系某些实施例对被布置成与这些层相邻的另一些层进行说明。

当来自NO供体的NO活化释放或洗提物，或者更具体地是来自NO供体化合物的NO活化释放或洗提物被提供在吸收芯处时，该释放的NO在贴片1内扩散。以下给出了合适NO化合物的某些实施例。NO可以以气态形式或者溶解在液体中的形式被提供。由于扩散的方向由最小扩散阻力的原理控制，即，扩散发生在最小阻碍的方向中，所以NO基本上仅通过NO渗透层300散逸。NO渗透层300是例如对气态NO或溶解的NO选择性可渗透的膜。因而，在该贴片的使用中，通过NO可渗透膜将释放在该贴片内的NO引向贴片使用者的皮肤。NO释放被有效地靶向朝着处理部位。

NO非渗透层100

另外，在使用中被取向成远离病人(即，在贴片外侧)的NO非渗透层100不仅仅有助于将释放的NO引向皮肤，还有助于增加该贴片内NO的局部压力，并由此增加该贴片内的溶解的NO的浓度。充当成背衬层的NO非渗透层100(例如，关于NO的非渗透性膜)被布置并配置成，在贴片内NO的产生期间以及在确保NO浓度或局部压力增加期间限制浓度的损失，至少在NO释放的初始阶段期间是如此。以这样的方式，背衬层可例如确保该贴片内溶解的NO的增加量。

在使用中，非渗透层100还可以阻止液体泄漏离开该贴片，这可以包括有效防止体液泄漏通过该NO非渗透层100，所述体液包括来自伤口的血液或者渗出物。

背衬层100可以由阻隔材料或者阻隔层构成，例如，金属化的聚合物膜片或者金属膜(例如，铝膜)。

另外，背衬层100可以包括入口，例如，用于进入到贴片内部的旋锁接口式(Luer lock)端口。

吸收层200

在贴片的使用期间，吸收层200(即，吸收芯)可以具有多重功能，例如，吸收层200可以与NO供体集成在一起，或者可以包括NO供体，如关于图16所描述的那样。NO供体可以在非活性阶段被包括在吸收层中，以便采用流体进行活化。

吸收层200被布置成在贴片的使用期间存储并保持一氧化氮释放流体。此外，吸收层还与NO供体化合物相互作用，以确保该供体离开该贴片的最小徙动。在NO释放之后的NO供体沉淀的情形中，吸收体有效地捕集并容纳这些可能的剩余物。该吸收系统的另一个积极特性在于，该吸收系统确保了NO供体与活化系统持续接触，并因而确保了持续的NO释放。流体包括非固态流体，至少部分包括凝胶或液体部分，该非固态流体的共同之处是它们是基本上不可压缩的，该非固态流体有助于某些实施例的有利效应，例如，在该局部给药装置的使用中基本上避免了所述一氧化氮渗透层与处理区域之间的界面面积损失。

在一个实施例中，以吸收系统的形式提供吸收芯，例如，通过超吸收性聚合物生成的基于凝胶的系统，该超吸收性聚合物是例如超吸收性粉末(SAP)、和/或超吸收性纤维(SAF)、或等同的凝胶材料，并且用于吸收和保持流体。吸收组件可以与技术人员公知的其它材料结合起来，以便用于例如，提供毛细作用、机械强度等等。为了增强贴片的贮藏寿命，在使用之前，没有将NO供体化合物活化以用于NO释放。这里的意思是，即使NO供体化合物以非活化的形式被布置，但是上述基于凝胶的系统在储存期间是被活化的。因而，在使用之前，在贴片中以凝胶形式维持NO供体化合物以用于长期储存是不可行的。根据现有技术，当在凝胶以及不同的贮存器中提供药物时，要实施成在该贮存器中永久储存该药物，其中该贮存器专门用于以稳定形式容纳该药物。这与在该贴片使用时所需的NO释放的靶向激活大相径庭。在实际的NO释放期间，本申请中的贮存器具有一种功能，在该情形下用于贮存器中活化流体以及供体的储存与捕集，该贮存器在流体级(fluid stage)容纳这些物质。流体级可以是由超吸收性聚合物SAP/SAF或等同的凝胶材料生成的凝胶结构，该凝胶结构在其边界内容纳流体。

吸收芯中的保持力即使在物理变形时(例如，弯曲、施加不均匀的压力、倾斜等等)也确保了稳定的NO释放。当点压力被施加到含有流体的贮存器上时，该流体会想要从施加压力处移开，而该吸收体会起到相反的力的作用，并且在该区域中至少保留一些流体。当压力被施加到装满流体且没有吸收芯的贮存器上时，没有流体被保留住。当压力被施加在装填满流体的吸收芯上时，即使当压力被施加时，大多数流体依然会被保留住。能保留住多少流体，这取决于压力。在如图18中所示的示例中，当0～40g/cm²的压强被施加在吸收体上时，将会保留住大于90％的流体，对于40～65g/cm²的压强，将会保留住大于80％的流体。

以上特征确保了流体在吸收体中的分布，并因而当该装置即使被暴露给外界影响的应力下时(例如，弯曲、施加不均匀的压力、倾斜等等)，也能在该流体与一氧化氮渗透层之间给出高的界面面积。

当吸收芯与膜处于良好接触时(即，具有高的界面面积)，提供来自贴片的有利的NO传送，其中所述膜是NO可渗透的且朝向将被处理的区域。以这种方式，确保到处理部位的良好的NO传送。获得该目标的一个途径是使吸收体接近于完全润湿，使得在系统中捕集到的流体与膜紧密接触。依赖于吸收系统和/或NO供体系统来实现完全润湿，也可以以超过该吸收体60％流体含量的比例来实现完全润湿，例如，大于80％或大于90％流体含量的比例。这些百分比是指自由膨胀时测得的百分比。另一个途径是将膜粘在吸收体上。

上述基于吸收芯的NO贮存器系统确保了来自贴片的NO释放被维持贯穿于整个处理期间，并且活化流体与NO供体都被安全地容纳在该贴片中。

由于贴片中该有利的NO产生以及凝胶的使用，所以确保了NO在液态中生成，并且在扩散向处理部位之前被保持在该液态中。此外，可能有毒的NO供体化合物本身也被容纳并保持在该贴片内，因而避免了该NO供体接触到皮肤。另外，当在NO释放期间或之后，NO供体在贴片中沉淀的具体情形中时，该沉淀的任何剩余物都在该贴片中被捕集，并因而不可能与皮肤接触。

申请人已经发现采用溶解的NO与采用气态的NO相比，局部贴片的效率增加。背衬物有助于增加贴片内NO的局部压力，因此增加该贴片内溶解的NO的浓度，这使得溶解的NO比气态的NO更有效率。在活化之前的NO供体的分布也增加了高NO浓度的可能性，这是因为最小化了局部过饱和，因而最小化了NO气体形成的缘故。此外，在吸收芯的流体含量关系为大于其60％流体含量时(例如，大于80％或大于90％时，这取决于与该NO渗透膜的流体接触性)，来自贴片的NO释放效率最高。

纯气体处理(例如，在US 2004/0009238中描述的那样)在给药气体中需要非常高浓度的NO，例如，200ppm或更高。如果例如被错误吸入的话，那么对于使用者来说，这么高的浓度可能是危险的。

可以为其它合适的贮存器系统提供一些实施例，即，不仅仅是基体材料的吸收芯。替代性地，在某些实施例中还可以提供流体、粘性流体或凝胶。

NO供体系统

用于在贴片中生成NO的NO供体系统的某些实施例可以基于包括聚合物的化合物，该聚合物包括例如二醇二氮烯翁这样的O亚硝基化基团、S亚硝基化且O亚硝基化基团、或者它们的任意组合。

一氧化氮(NO)洗提聚合物可以包括二醇二氮烯翁基团、S亚硝基化基团、以及O亚硝基化基团、或者它们的任意组合。

用于在贴片中生成NO的NO供体系统的某些实施例可以基于二醇二氮烯翁(NONOates)。

某些实施例可以设置有亚硝酸盐/酸系统以用于NO给药。

活化流体包括质子供体，并且包括但并不限于，例如水、生理缓冲溶液、以及盐水那样的液体。活化流体在用于局部给药的NO给药装置1中，从一氧化氮供体(如前述化合物那样)中激活一氧化氮的释放。

NO渗透层300

在贴片使用中被取向成朝向被处理区域的NO渗透层300(例如，膜)被设计成调节NO(例如，溶解的NO或气态的NO)离开该贴片朝向皮肤的扩散。因而，NO渗透层300被设置成调节NO从贴片到使用者皮肤的传输速率。

此外，可根据贴片中的NO生成系统来选择膜。例如，NO生成系统可以包括NO供体化合物或者降解产物，这些化合物或降解产物是有毒的、刺激性的、或者无毒的。可根据皮肤相容性程度来选择NO渗透层300，即，不同的膜均有可能是合适的。以这种方式，可以以具有成本效率的方式提供贴片，同时保持病人的舒适。

在允许穿过NO渗透层300的良好连通(例如，常规过滤)的情形中，例如，当NO生成系统无毒时，NO渗透层300可以被制成允许流体流动但保持住较大颗粒的无纺材料或多孔材料的膜的形式。在该情形中，从NO生成系统被释放的NO可以溶解在流体中穿过该膜被传送到皮肤。

在允许穿过NO渗透层300的中等连通的情形中，例如，当NO生成系统是刺激性的时候，以及在活化流体是水的情形中时，可以在某些实施例中提供高湿气透过率(MVTR)材料，例如，微孔膜或例如由部分亲水性嵌段共聚物膜构成的亲水性膜。这样的膜可以允许包括有溶解的NO以及其它无毒、非刺激性、低分子量的物质穿过该膜，但却将较大分子保持在例如NO生成系统中。

在允许穿过NO渗透层300的低连通的情形中，例如，当NO生成系统是中等毒性时，必须阻碍中大型组分穿过NO渗透层300。在流体是水的情形中，选择中/低MVTR材料，以便允许NO与水的传送，而禁止有毒和刺激性物质的传送。

在不允许穿过NO渗透层300的无连通的情形中，例如，当NO生成系统有毒时，必须完全将贴片系统的内部与和该NO生成系统相关的皮肤分隔开。对NO渗透层300的材料进行选择，使得该材料对于NO传送是高度选择性的，例如，通过尺寸大小选择机构来操作，使得没有穿过该膜的液体连通。任何液体传送都被该膜完全阻止。在流体是水的情形中，在该膜中提供至少一个疏水性的层，以便阻止穿过该膜的水的传送。在该情形中，NO被溶解在水中传送至疏水层。从抑制该流体水的疏水层，NO从该水中通过该疏水层朝向皮肤扩散。

NO相容的合适的膜材料有硅酮、共聚多酯、聚烯烃、聚酰亚胺、聚砜、聚酰胺、EVA、PTFE、以及具有可被使用的充分渗透性的PUR，这取决于与是否选择性提供流体渗透或水渗透相关的配置以及材料。膜的渗透性不会因为与NO接触或者与NO反应产物接触而降解。

到目前为止，对于具有比NO高的分子量的物质，膜已经是可渗透的。NO渗透层300被配置成对于一氧化氮分子是选择性可渗透的。以这样的方式，NO渗透层300提供了有效的保护屏障，该保护屏障在NO的传输期间防止不需要的NO供体化合物组分经由NO渗透层300被传输。

因此，NO渗透层300不仅调节来自贴片的NO释放，还确保了该贴片的NO供体化合物或组分仅在允许的时候(例如，当无毒或无刺激性的时候)被暴露给皮肤。US 2005142218(Benjamin等)公开了一种包括膜的屏障，该膜允许非气态硝酸根离子的扩散，同时阻止皮肤与酸化剂的直接接触。在US 2005142218中所公开的膜包括一种药理学容许的酸化剂以及一种药理学容许的硝酸根离子源，或由此的亚硝酸盐(根、酯)先体。对于一氧化氮离子的通道来说，该膜可以是完全渗透的，或者部分渗透的(包括，半渗透的或选择性渗透的)。这样的膜能够阻止成分与皮肤的直接接触，但却能够允许一氧化氮扩散至皮肤。这表明US 2005142218中所公开的膜对于NO不是选择性渗透的，且并不控制将NO供体化合物或其组分不暴露给皮肤。此外，该文献并没有公开NO到皮肤的直接、有效的应用。而且，也没有提供进入贴片的流体通路。

NO渗透层300的实施例(例如，膜)的另一个积极特征是，通过该膜的NO供体化合物的传送被最小化。

皮肤接触增强器

在贴片使用中被取向成朝向贴片使用者皮肤的NO渗透层300可以包括皮肤接触增强层，或者可以布置有相邻的皮肤接触增强层，或者NO渗透层300本身可以具有这样的接触增强特性，其中NO渗透层300本身具有的接触增强特性使得NO渗透层300通过其固有的合适特性来提供充分的皮肤接触特性。

通过粘结层，例如，硅凝胶层、压敏粘结剂(PSA)、或水凝胶层，可以增强对皮肤的接触。皮肤接触增强层在膜与皮肤之间提供了良好的接触。在实施例中，粘结层是连续的，并且配置成填满皮肤中的不平度。不平度可能由各种原因所造成，例如，疤痕组织、体毛等等。此外，皮肤接触增强层提供了充足的粘附能力以将贴片粘至皮肤上。由于皮肤中的不平度被填满，所以离开贴片的一氧化氮泄漏(其代替了进入皮肤)被防止，因而致使贴片更加有利，且NO给药更加有效。

如在图19中所示出的那样，申请人已经发现如果将具有带良好接触特性(即，接近100％界面接触)的NO渗透膜的贴片施加到皮肤仿真膜上，那么能够实现有效的NO渗透。从这里开始，该有效的NO渗透是指100％的NO渗透性。当这种相同的贴片被施加到同一皮肤仿真膜上，但在该贴片与该皮肤仿真膜之间具有一个网状物时(该网状物是为了隔开贴片并最小化与该皮肤仿真膜的接触)，仅仅达到了比原始NO渗透性的20％更低的NO渗透性。但是当相同的贴片被施加到该代网状物的皮肤仿真膜上，并且采用凝胶填满该皮肤仿真膜与该贴片之间的距离时，这样就产生了改善的接触特性，达到了比原始NO渗透性的50％更多的NO渗透性。

皮肤接触增强层必须是关于NO可渗透，且关于NO非降解的。通过根据本文所描述实施例的贴片，既提供了该贴片的良好的皮肤接触，又提供了NO通过皮肤接触增强层的充分传送。先前，没有考虑到通过这种皮肤接触层的NO传送会是一个问题。皮肤增强层需要关于NO是充分渗透的，以便提供病人友好度以及来自被贴到使用者皮肤的贴片的有效NO释放。通过将皮肤接触层附接到NO渗透膜在使用中被朝向皮肤的侧面上，该问题得以解决。另外在以下，关于通过NO渗透层300和/或皮肤接触增强器的最佳NO传送的其它特征以合适材料将被更详细地描述。

某些实施例还包括为了连续的疗效可以被重复使用的皮肤接触层，其中这样的实施例包括吸收体更换系统，在一定的使用时间之后，该吸收体更换系统可以被替换以新的吸收体更换系统，而无需将贴片从使用者的皮肤上去除。

流体引导系统

贴片的某些实施例可以包括流体引导系统，该流体引导系统包含NO供体化合物。流体引导系统被布置成接收活化流体，并将该活化流体引导至NO供体化合物，于是该活化流体溶解NO供体化合物，然后将该NO供体化合物施加到吸收芯中。某些实施例包括一种流体引导系统，该流体引导系统是以散布系统(spread system)与到贴片的连接点的形式，以用于接收活化流体。例如，提供了用于将活化流体引入到密封贴片中的单个注入点。在贴片中，流体像所描述的那样被吸收。流体引导系统可以被集成到吸收层中，例如像图16中所示的那样。另外，流体引导系统可以被提供，使得这些实施例的结构特性得以增强。例如，纵向的缝164可以被提供以用于流体引导，并改善贴片的柔性。

贴片的储存

在某些实施例中，通过对不同组件的单独储存，解决了确保贴片系统安全的长期储存，或确保至少贴片系统的NO供体化合物安全的长期储存的挑战。通过将敏感的NO供体化合物储存在隔离开的隔间中(该隔间可以在装置内，也可以与该装置分开)，确保了必需的参数被完全实现。可能影响NO供体的环境参数是，例如，湿度、氧和光。另一方面，对贴片系统的某些个别组件的分隔在设计上存在着高要求，使得这些组件的集成可以以简单、用户友好、可靠且有效的方式被执行。在某些实施例中，通过提供在贴片背衬物中(即，在贴片的NO非渗透层中)的密封地可重新闭合的开口或者可闭合的开口(例如，活化窗口)，该挑战得以解决。这样的活化窗口使得能够更换至少部分吸收芯，例如当NO释放已经减少时。这提供了在一个长时间段上维持来自贴片的NO释放，而无需更换朝着皮肤的膜，这对于使用者来说是有利的，因为不必频繁地从皮肤上去除贴片，所以皮肤的张紧变形更小。

另外，根据某些实施例提供了进入装置的流体通路，例如，通过流体连通端口。这使得贴片可以被长时期储存，例如，在干燥、无氧和/或避光条件下，然后通过将合适的流体经由这样的流体连通端口引入到贴片中，从而提供来自该贴片的NO释放的激活。

现在将更加详细地描述某些具体实施例。

局部贴片

如图2A-2D、图3A-3C、图4A与图4B、图6A与图6B、图7A与图7B、以及图11A与图11B中所示出的那样，在许多实施例中提供了采用一氧化氮用于治疗处理或美容处理的局部贴片系统。通过余下的附图示出了这些实施例的细节。

图2A至图2D是贴片2a-2d的实施例的截面图，贴片2a-2d具有固定的背衬层20以及吸收芯或贮存器22，在使用中从吸收芯或贮存器22提供NO以用于处理。贴片2a-2d在该贴片的病人用一侧上具有不同的布置。贴片2a、2b和2c包括一个NO渗透膜层24。贴片2d包括NO渗透凝胶29。贴片2b包括压敏粘结剂(PSA)皮肤接触增强层。贴片2c包括用作皮肤接触增强层的硅凝胶层28。贴片2d包括凝胶膜29。

仅为图示目的，贴片2a-2d的各层都被示为是分开的。组装后的贴片2a-2d设置有紧密接触的各层，以这样的方式使得能够提供有效的局部NO应用功能。贴片2a-2d还包括粘附连接件或粘结层，以便适当地将这些层彼此附接到一起，粘附连接件或粘结层并未被示出。例如，背衬层20在吸附芯或贮存器22周围被胶粘至膜24。背衬层20还可以被胶粘至吸收芯或贮存器22。

贴片2a-2d既包括NO供体化合物，也包括活化系统，这两者在储存期间被适当地彼此隔离开。合适的隔离方式另外在以下进行描述，例如，参照图8、图9或图12，通过例如使NO供体处于玻璃安瓿中，该玻璃安瓿在使用时破裂，以便产生NO供体与活化流体(例如，具有大于90％水分饱和程度的SAP/SAF吸收芯)的接触。

图3A至图3C是另一些贴片的实施例的截面图，其中示出了吸收芯或贮存器的变化，或者背衬层的变化。贴片3a-3c被图示成具有NO渗透膜层33。如图3A至图3D中通过虚线所表示的那样，贴片3a-3c还可以包括额外的或替代性的皮肤增强层，或被组合的皮肤增强层与膜，例如，图2A至图2D中所示出的那些皮肤增强层与膜，例如可渗透的凝胶膜等。如图2A至于2D中所示的那样，仅为了图示的目的，贴片3a-3c的各层也被示出为是分开的。贴片3a和3b分别具有背衬层31、35，背衬层31、35提供了到吸收芯或贮存器的通路，在使用中通过该吸收芯或贮存器提供NO以用于处理。贴片3a-3c可以使NO供体化合物被结合到吸收芯或贮存器30中。因为提供有到达贴片内部的通路，所以活化流体可以被引入到该贴片的内部以用于来自NO供体化合物的NO释放的激活。贴片3a在不可渗透的背衬物31中设置有到贴片3a内部的袋的进入端口32，该袋包括有吸收芯或贮存器30。通过端口32，给出关于贴片3a内部的连通。端口32配备有合适的单元，该单元确保流体只能进入贴片，并且避免泄漏，该单元例如是单向瓣阀。通过端口32，活化流体可以被引入到贴片3a中，以用于来自被容纳在该贴片内的NO供体的NO释放的激活，该NO供体是例如，被结合到吸收芯中。一种被活化的、预先准备的NO释放流体也可以通过端口32被引入到贴片3c中，以用于来自该NO释放流体的NO释放。贴片3b包括背衬层35，背衬层35提供了到吸收芯或贮存器30的通路。以这样的方式，像通过端口32一样，活化流体或者被活化的NO释放流体可以被引入到贴片3b中。在将流体引入到贴片3b中之后，背衬层35被密封地闭合。一种合适的粘结剂被提供在背衬层35的瓣阀的内表面上(例如，在释放衬垫之下，该释放衬垫在将盖闭合之前被移除)，使得在闭合该盖之后提供了一种NO不可渗透的背衬物。贴片3C包括一个固定的背衬物、以及一个具有被隔离开的NO供体化合物与活化流体的系统，该系统被布置成通过外部作用使NO供体化合物与活化流体接触，例如，通过移除位于中间的不可渗透的膜。下面将给出关于这种类型的贴片的更多细节。

图4A是贴片4的透视图，贴片4具有可闭合的背衬层40，使得在贴片4的预先准备期间流体能够进入到该贴片内部以便使用。图4B是贴片4的截面图，示出了在被应用到皮肤上之前贴片4的各个层与组件的布置。

在使用贴片4之前，可以提供一个可从外部加以利用的、到吸收芯或贮存器43的通路窗口。该通路窗口被布置在具有和背衬层40一样的相同材料与特征(即，NO不可渗透、且柔性的)的中间层42中。在使用时，根据NO供体化合物是否被提供在吸收芯或贮存器43中，将活化流体或者被活化的NO释放流体引入到贴片4的内部。当NO释放以前述的方式开始时，将可闭合的背衬层关闭。释放衬垫41被可释放地布置在背衬层40上，并且被去除以用于通过将背衬层40附接至中间层42来粘附性地关闭该窗口。这样，在贴片4的背侧提供有NO不可渗透的布置。随即，从皮肤接触增强层45移除第二释放衬垫46，将贴片4施加到皮肤上，于是从贴片4向皮肤提供NO。

图5是图4A的实施例的多层结构5的示意性图示。在贴片的顶部上布置有NO不可渗透的背衬盖50。释放衬垫51被可移除地布置在背衬盖50上。带窗口的背衬物52被布置在吸收层53的顶部上，在吸收层53之下布置有NO渗透膜54，在NO渗透膜54下面是皮肤接触增强层55与释放衬垫56。

图6A是贴片6的透视图，贴片6具有两个进入端口66、67，进入端口66、67允许与贴片6内部的流体连通。图6B是图6A中所示的贴片的截面图。背衬层60是关于NO不可渗透的，在贴片6的病人用一侧上布置有NO渗透层62。在该贴片内布置有吸收芯或贮存器64，用于经由端口66和/或端口67接收流体。吸收芯或贮存器可由气流成网型材料制成。端口66、67可以是旋锁接口式系统的形式，例如，用于便利的注射器连接。在吸收芯或贮存器64内或者相邻于吸收芯或贮存器64，可以布置有流体引导系统，以用于控制贴片6内的流体分布。

图7A是一种贴片系统的贴片7a的透视图。图7B是贴片7a的截面图，以及包括有该贴片系统的更换用组件的另一种贴片系统组件7b。贴片7a包括密封地且可反复打开及闭合的背衬物，使得能够在使用期间更换贴片系统组件。更准确地，贴片7a设置有凹陷部75，如图7B中所示，可更换的吸收芯或贮存器83被可移除地置于该凹陷部75内。NO不可渗透的背衬层71在其边缘周围包括牢固的、不透气的、可移除的粘结剂70，以用于与NO渗透层的边缘74配合，或者用在NO渗透层的周围。为了更好的安全性、病人舒适度以及用户友好度，在贴片7a上提供了一种环钩的紧固件72、76。贴片系统组件7b是一种包装物，其中以可更换组件83的形式提供了NO供体化合物。该包装物包括顶层80。在储存期间，顶层80以不透气的方式附接至底层84，在底层84中具有可更换的组件83。顶层80和底层84都是NO不可渗透的，且适用于在可更换组件83中的NO供体化合物的长期储存，例如，不透气的、真空的、以及避光的。在包装物7b上提供有闭合系统82、86。可更换的组件83适于装配到贴片7a中的凹陷部75内。可以采用新的可更换组件替换贴片7a中的可更换组件83，以便采用新的NO供体重新装填贴片7a。通过将流体添加到包装物7b或者贴片7a中的可更换组件83中，来自NO供体的NO释放被激活。然后，背衬盖以关于NO不可渗透的方式被重新闭合，且贴片7a准备好以用于持续的使用。

图8是以密封袋8形式的贴片系统组件的示意性图示，密封袋8包括在可破裂容器87中的NO供体88。通过外力，容器87(例如，玻璃小瓶)破裂，NO供体在密封袋8内被释放到周围的活化流体中。这样，NO供体被活化，并开始NO释放。经由出口89，被活化的流体可以被施加到贴片，例如，图4A或图11A中所示的贴片。

图9是一种贴片系统组件的示意性图示，该贴片系统组件包括处于多隔间装置9的分开隔间内的NO供体组分92和活化流体91。通过例如将外部压力作用在这些隔间上，装置9壳体90内的这些隔间可破裂。在壳体90中，NO供体化合物92与活化流体91被从它们的隔间内释放到周围的混合腔室内。通过摇晃装置9，可以增强混合。这样，被活化以用于来自NO供体的NO释放的流体可经由出口93被传输至贴片。

图10是一种贴片系统组件的示意性图示，该贴片系统组件包括处于瓶10的多隔间布置内的NO供体组分103和活化剂101。该瓶被布置成使得两个隔间可彼此相反地旋转，因此在两个隔间之间的密封可破裂，并且NO供体化合物103与活化剂101在瓶10中变成流体接触。通过摇晃瓶10可以增强混合。这样，被活化以用于来自NO供体的NO释放的流体，可经由出口102被从该瓶传输到贴片。

图11A是一种贴片系统的透视图，该贴片系统包括有：在将来自两个隔间115、116的NO供体组分及释放用活化流体混合之前，贴片11a和图9中所示类型的多隔间装置11b。在出口117处的箭头示出了多隔间装置11b如何才可与贴片11a的入口110像图11B中所示那样被连接起来。图11B是图11A的贴片系统在将多隔间装置11b中的NO供体组分与释放用活化流体如上所述那样混合后的透视图。活化的NO释放流体经由多隔间装置11b的出口117和贴片11a的入口110被引入到该贴片以及吸收芯或贮存器112中，其中该流动通过箭头119所示。在装填期间，通过阀111可以减少或者避免泄漏，图11A和图11B中示意性图示出了阀111。当活化流体被传输到贴片11a时，多隔间装置11b被移除，阀111关闭，且贴片11a被准备好以用于给病人的应用。

图12A是另一种贴片12的透视图，贴片12包括处于多隔间布置中的NO供体组分以及活化剂。图12B是图12A中所示贴片12沿线A-A的截面图。贴片12包括第一隔间122和第二隔间123，二者通过一不可渗透的膜片(例如，铝箔制成的膜片)被分开。第一隔间122容纳有NO供体化合物，第二隔间123容纳有活化流体。如所示的那样，通过抽出被附接至该不可渗透的膜片上的条带121，可以自这些隔间之间移除该不可渗透的膜片。以这样的方式，能够为使用者很容易地完成活化，并准备好贴片12以用于应用。

图13是另一种贴片13的透视图，贴片13包括处于可破裂的多隔间布置132中的NO供体化合物131以及活化剂130。可以通过外力使被布置在贴片13中位于该两个隔间之间的密封件破裂从而使这两个隔间被彼此连接到一起。这样，NO释放流体可以被活化，其中贴片13可以被摇晃以用于充分混合这两种组分。然后，从贴片13的NO渗透膜上移除释放线，并将该贴片准备好以用于应用。

图14是贴片14的透视图，贴片14具有多个隔间，并且将活性区域再划分为对应于不同隔间142a-d的不同处理区域。隔间142a-d中的每一个都与其它隔间分开，并且可分别经由流体连通的端口141a-d进入。以这种方式，通过顺序地将这些隔间装填以NO释放流体或活化流体(这取决于隔间142a-d是否容纳有NO供体化合物)，该贴片的活性使用时间可以被延长。除了图中所示的那样，这些隔间还可以以不同的方式来进行几何布置，例如，彼此交错，使得处理区域可被这些隔间中的每一个覆盖。根据该实施例，当从NO供体化合物中释放的NO的有用量减小到预先限定的阈值时，通过随后激活这些隔间可以增加处理时间。该阈值可以通过贴片本身来指示，例如，通过改变隔间表面处的颜色，其中该隔间的NO释放已经低于该阈值了。该贴片可以包括位于其顶部之上的活性指示器，以便向使用者指示NO已经在被使用。

图15是贴片15的透视图，贴片15具有通路152以用于流体到达皮肤处以及从该皮肤处返回，在使用中贴片15被施加到该皮肤处。该贴片由彼此流体连接并且流体连接到两个端口151、153的相邻隔间150构成。贴片15被装填以NO释放流体，或者如上所述那样被活化。当被施加到伤口上时，贴片15考虑到了流出物的通道，该通道通过通路152到达例如被施加在贴片15背部上的可更换吸收体。

在某些实施例中，例如在图16中所示的实施例中，NO供体被集成在吸收体(层200)中。在袋中的所有可能从NO供体化合物中激活NO释放的物质，例如，空气、氧，在该袋的制造期间就被从该袋中抽取走。这是在该装置的组装期间，通过在吸收体中次大气压的抽吸来完成。

活化流体被保持在位于吸收体顶部之上的袋中。该袋对于NO和水都是非渗透的。为了该装置的激活，该袋被挤压，并且将会朝向被排空的吸收体破裂开。通过次大气压，该液体在吸收体中的分布得以促进。这样，在吸收体中获得快速、有利且均匀的活化流体分布。当被结合在吸收体中的NO供体接触到该液体时，它将开始释放NO。该释放的NO朝向将被处理的局部部位渗透通过膜。因为顶层对于NO是基本上不可渗透的，所以该释放物将被有效地引导向所述处理部位。

更具体地，图16中所示的实施例是一种局部处理贴片16。贴片16包括一个用以装填液体活化剂的袋。该袋包括袋顶部162和袋底部163。袋顶部162与袋底部163被彼此密封地附接到一起，其中背衬层161位于袋顶部162与袋底部163之间，取决于破裂机理，这可以在两步中来完成，即对162-161采用强力密封，而对161-163采用和前者相比更弱一些的密封，或者这也可以在一步162-161-163中完成。在边缘区域162a和163a处，例如，通过超声焊接来实现围绕边缘162a、163a的密封接合。在一个实施例中，袋可以包括由1620和1621限定的小开口，在该开口区域中没有密封其边缘。第二开口1621可以比1620短，这可以通过在焊接1621期间闭合开口1621而保留1620张开来完成。通过开口162，可以进行活化流体的装填。在流体装填之后，开口1620被闭合，提供一装填有活化流体的密封的袋。袋顶部162和袋底部163的材料对NO和水都是非渗透的。以这种方式，容纳有流体的袋，并因而贴片16可以被长时间存储。

由于层163、162、以及层161可以分别由不同的材料制成，所以这可以具有若干优点。例如，可以提供该贴片的变化的柔性。层163、162与层161相比，需要是更长期非渗透的。层162与袋的层162、163相比，仅仅需要关于NO是更短时期非渗透的。

贴片16还包括背衬物161，背衬物161对于NO是非渗透的。背衬物161是柔性的，例如，柔性膜，以便确保贴片16的柔性。背衬层16被与层166密封到一起，例如，通过超声密封。该密封在次大气压环境中被执行。

液体用袋底部163在其边缘处被超声密封，可任选地，除了对应于如上所述的开口1620的小开口之外。该开口避免了顶部开口1620被密封。在边缘处的密封被提供为是可释放的。该密封可以被提供，使得在压力下该密封可以破裂，或者该密封可以通过如以下所述那样的替代性特征来提供。

吸收层164被设计成吸收并保持活化流体，使得该活化流体在该层的表面上得以良好地分布，甚至当对该贴片施加变形作用或者点压力作用时也能得以良好地分布。吸收层164还存储或者集成有NO供体。

粘结层165被提供以确保吸收层164与膜166之间的良好接触。因而，在一个实施例中，粘结层被与吸收层集成在一起。在这样的实施例中，NO供体可以被布置在粘结层165中，并且还被与吸收层164集成在一起。

膜166被设计成调节到局部部位的NO传输。如上所述，例如取决于流体与NO供体的毒性水平，膜166可以被设计成将该流体和NO供体保留在贴片内。

进一步地，贴片16包括接触增强层167，以及释放衬垫168。因为膜166对于空气是可渗透的，所以释放衬垫168被设计成具有低的气体渗透性，以便确保在吸收层164内保持次大气压。一个外部皮肤粘接剂169被提供，以便当贴片16被施加到病人的处理部位时将贴片16保持就位。接触增强层167可以包括粘接剂，以便不会危害、损伤、或者伤害处理区域，而且由此也没有足够的强度以便将贴片16在处理部位处保持就位。粘接剂169对于NO可以有利的是基本上不可渗透的，因而在贴片16的使用期间增强了NO的引导应用。粘接剂169的粘接力比接触增强层167的粘接力更强，以便确保贴片的牢固固定。这可以有利地有助于NO朝向处理部位的引导，因为通过该布置，引导将更加有效。

NO供体材料可以通过下列技术在吸收材料164中分布：·多次注入，以使得该NO供体材料均匀散布；·通过在将吸收层164组装到贴片16中之前，将该NO供体材料喷洒在吸收层164的表面上；·通过丝网印刷技术提供有利的分布式样；·集成到粘结层165中。·可以以不同的方式来完成流体袋的破裂：·朝向被排空吸收体164的弱密封，即，在贴片16的包装、运输、以及存储期间，该密封被保留，但是通过外部影响，该密封至少被部分移除，例如，导致破裂、裂开、或者朝向排空的吸收体164释放该密封：ο该密封可以是弱的热密封；ο该密封可以是弱的粘接剂；ο该密封可以具有将力朝向具体区域引导的形状，以便引起该密封的破裂，例如，在密封区域163a中的凹口1640；·例如，液体顶部可以具有将力朝向具体区域引导的形状，以便引起该密封的破裂；·在袋的焊接期间，例如在该袋内沿着该焊接处生成的袋材料的局部弱化；·由制造膜片生成的从折叠位置到平焊位置的膜片的延伸；·替代性地或附加地，袋材料可以具有变化的厚度，在该袋材料中限定一个或多个结构强度被局部减弱的区域。这意味着在膜片中朝向被排空的吸收体可以提供弱化部；·布置有尖锐的针以便在活化时朝向被排空的吸收层164刺穿膜片。

附加地或替代性地，贴片16可以包括一个或多个下列有利的特征：·可以在吸收层164中布置有缝164以增加贴片16的柔性，在生成的沟道中增强流体分布，并且该缝沿着纵向延伸可以是连续的或者非连续的；·在吸收层与膜166之间设有粘结层165以便利于良好的接触；·将背衬层161固定至吸收体，以减小任何空的容积；·在贴片16的处理区域周围布置有特别强力的粘接层169。

根据上述膜166渗透性的依赖性选择，可在贴片内提供对不需要物质的包装。

如图17A所示，在一个实施例中，贴片的生成流程17包括下列步骤。

膜片转换170：不同的产品组件，即，包括有流体隔间的顶部部件，包括有皮肤粘接剂的底部部件，膜以及吸收体。这些部件被从膜片卷中模切出来，并在转换操作中制成将不同层的叠层。作为从属的操作，流体袋在一步操作中或者在两部操作中被焊接(步骤1701)，这取决于在活化期间，该焊接处被用作流体开口的方式。

组装件流体装填172：在组装时，通过喷洒或注入将供体施加在带有暴露的吸收体的组装件上。紧接着，带有袋的第二组装件被施加到顶部上，并且在次大气压腔室内将该两个组装件焊接在一起，以产生被无氧且次大气压容纳的吸收体174b。该流体袋然后被装填176a并被密封176b。

替代性地，组装件流体装填172可以被这样实现，带有袋的第一组装件被装填176a，并被密封176b以形成带有被装填的袋的膜片。在带有暴露的吸收体的组装件上，通过喷洒或注入来首次施加供体174a。紧接着，将带有袋的第一组件施加在顶部，并且在次大气压的腔室内将这两个组装件焊接在一起，以产生被无氧且次大气压容纳的吸收体174b。

现在，通过任一可替代的途径，完整的产品然后被包装成初级包装178，并在次大气压下被焊接178a，以确保无氧环境，并进一步确保在吸收体周围的次大气压。如果，例如长期非渗透的释放层被附接到背衬物，那么这可以被省略。

进一步地，生产流程179可以包括作为组装包装盒的最终包装、消毒灭菌或者其它必需步骤或要求步骤179a。

如果长期释放衬垫被附接到背衬层，那么在实施例中可以省略产品盒，因而在存储期间有效防止任何来自贴片的泄漏或者到该贴片中的泄漏。

流体系统

例如，可以以下面的方式来完成到局部贴片的流体添加：·通过在顶部覆盖物中具有可闭合的盖，所有的流体可以通过该盖被灌入到贴片内；然后，将该盖关闭并将该装置附接至皮肤，见图4A和图4B；·通过添加一个单向阀，流体经由该阀可以被引入到贴片袋内，参见图6A和图6B；在将NO供体化合物集成在该袋内的情形中，该袋之内所有可能从NO供体化合物中激活NO释放的物质(例如，湿气、空气、氧)在该袋的制造期间被从该袋中抽出；可任选地，该袋可以被装填以惰性物质；在储存之后，为了激活该袋，活化流体可以通过该阀被注入到该袋内，并被吸收到吸收芯内，然后NO释放被激活且该袋成为“活性的”，以用于医疗或美容处理；为了流体在该区域上的均匀散布，可以有利地提供毛细作用层；·通过在袋内具有用于NO供体的集成的第一贮存器，其中将NO供体以密封的方式布置成与流体隔离开；该流体可以被与吸收芯集成在一起，或处于隔离开的第二贮存器中；在使用之前，该第一贮存器以及可能的第二贮存器被操纵以打开，例如，通过将该(多个)贮存器挤压至破裂；NO供体散布开，并与活化流体接触，然后开始NO释放；·通过将pH调节特征添加到吸收芯中，或者该吸收芯本身就具有pH调节的能力，将与供体混合的流体可以是非活性的，且仅当供体流体与吸收芯接触时，该系统被平衡至合适的pH，并引起NO释放。

关于流体的混合，即，活化流体与NO供体化合物(例如，以粉末形式提供的NO供体)的混合，现在将对许多实施例进行描述。混合以这样的方式被执行，即，使得NO供体化合物均匀地散布，以便提供来自该贴片的有效受控的NO释放。各种实施例包括但不限于：·以干燥的形式提供NO供体化合物，且与贴片分开地将预溶解流体与该NO供体化合物混合，以便有效地溶解NO供体，并且提供预先溶解的NO供体流体；ο该预先溶解的NO供体流体被添加到贴片中，其中，在该贴片内的一个组件(例如，吸收芯)被浸透以NO释放活化流体；由此，在该贴片内激活有效且受控的NO释放；ο替代性地，将预先溶解的NO供体流体添加到NO释放活化流体中，或者反之亦然，由此提供NO释放流体；该NO释放流体被添加到该贴片中，即，被添加到该贴片内的一个组件中(例如，吸收芯)，该组件以这样的方式被浸透以NO释放流体；由此，提供来自该贴片的有效且受控的NO释放；·在贴片中以干燥的形式提供NO供体化合物和固体活化组分，例如，作为结合到吸收芯中的纤维或粉末；在使用该贴片时，将一种流体添加到该干燥的贴片中，导致该固体活化组分溶解在该流体中，因而激活来自该NO供体化合物的NO释放；·以干燥的形式提供NO供体化合物，并且将该NO供体化合物与包括预溶解及活化流体的流体混合，或者仅与活化流体混合；该混合物被添加到贴片中以用于提供来自该贴片的NO释放，其中来自该NO供体化合物的NO释放在该混合物中被激活。

局部贴片的更多特征

局部贴片的某些实施例通过包括以下特征从而具有增强的功能性，这些特征例如：·提供了一种可更换的吸收材料，使得在处理期间朝向将被处理皮肤的层是稳定且无需替换的；在一些特定情况中，其中该区域需要伤口护理处理时，这是一个重要的特征；·在贴片中提供了一种毛细作用系统，以用于使流体在吸收芯上的散布变得容易；例如，可以以层的形式提供这样的毛细作用系统，该层被配置成在流体进入该吸收体之前使该流体在贴片内散布开；·以带有阀的流体袋的形式提供该贴片，其中该阀控制进入该袋的流体方向，并且允许被置换的气体从该袋中排出；·该袋可以被设置以不同的部段，以确保获得该流体的均匀分布；另外，可以通过这些不同的部段在该贴片内提供不同的处理区域；·可以由各种适于吸收流体并容纳流体的材料来制作吸收芯；关于这样的材料的示例是超吸收性材料，例如，在该材料中包括SAP和/或SAF，或者包括亲水性泡沫，或水凝胶。示例示例1：高剂量型贴片

该贴片具有例如在0.01-100μmol/(cm²*min)之间的NO剂量水平，例如，0.1μmol/(cm²*min)。该贴片具有较短的使用期限，大约是十分钟至两小时，例如，一小时的使用。为了在剂量曲线中实现该强度与时间长度，必需使用充足的NO供体量，例如，0.01-10mg/cm²，又例如，0.1mg/cm²。还有，在活化流体中需要低pH，该pH应低于pH 6，例如，pH 5。所需缓冲剂的量取决于所使用的NO供体的量。对于0.1mg NO供体/cm²的贴片，取决于缓冲强度，必需具有0.1-0.4mL/cm²的缓冲剂。为了确保与皮肤的充分接触，使用了接触增强层。示例2：延长剂量型贴片

该贴片具有中等的NO剂量水平，例如在0.001-10μmol/(cm²*min)之间，例如，0.05μmol/(cm²*min)。该贴片具有六至十二个小时的延长的使用期限，例如八个小时的使用。为了在剂量曲线中实现该强度与时间长度，必需使用充分的NO供体量，例如0.01-10mg/cm²，又例如，0.2mg/cm²。另外，在活化流体中需要中性至稍微偏酸性的pH，例如，pH 7。所需缓冲剂的量取决于所使用的NO供体的量。对于0.2mg NO供体/cm²的贴片，取决于缓冲强度，必需具有0.2-0.8mL/cm²的缓冲剂。为了确保与皮肤的充分接触，使用了接触增强层。

该贴片所有利于的处理及治疗，例如有：周边神经病变的处理；糖尿病性溃疡的处理；伤口护理，例如手术后的恢复支持；感染的预防及处理；美容用途，包括疤痕缩减、皮肤提紧等等；抗真菌处理，例如，甲癣或混合感染的处理；抗病毒处理，例如，疣的处理。

该贴片适合用于人类，或者适合用于兽医学。

一种试剂盒，其可以以有利的方式包括根据上述说明的若干组件。

根据某些实施例，该贴片可以被认为是一种药剂。

根据某些实施例，可以提供一氧化氮的一种使用方法以用于贴片的制造。

除非另有明确的说明，否则本文中所用的单数形式“一”、“一个”以及“该”也应包括复数形式。要进一步理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”、“包括”、“包含着”和/或“包括着”时是要表示存在所列的特征、整体件、步骤、操作、元件、和/或组件，而不排除存在或添加一个或多个其它特征、整体件、步骤、操作、元件、组件、和/或它们的组合。要理解的是，当一个元件被称作是被“连接”或“耦接”到另一个元件时，那么该元件可以被直接连接或耦接至其它元件，或者可以存在中间元件。本文中所用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意组合及全部组合。

上文已经参照具体实施例对本发明进行了描述。不过，除了上述实施例之外的其它实施例同样处于本发明的范围内。通过硬件或软件来执行本发明方法的与上文所述方法步骤不同的方法步骤也在本发明的范围之内。本发明的不同特征和步骤之间可以以不同于上文所述的那些组合方式的其它组合方式进行组合。本发明的范围仅由所附权利要求限制。

Claims

1.一种局部一氧化氮给药装置，用于布置在处理部位处，所述局部一氧化氮给药装置包括：

一氧化氮释放流体，所述一氧化氮释放流体在所述局部一氧化氮给药装置中被使用，且至少是部分液体的；

贮存器(200)，其被布置成保持所述一氧化氮释放流体；以及

一氧化氮渗透层(300)，其适于接触所述处理部位，并适于提供用于从所述一氧化氮释放流体到所述治疗部位的一氧化氮有效传送的界面面积；其中至少所述一氧化氮渗透层是几何形状上柔性的，使得在所述局部一氧化氮给药装置的使用中避免了所述一氧化氮渗透层与所述处理区域之间的所述界面面积损失，由此

即使在所述局部一氧化氮给药装置存在物理变形的情况下，所述局部一氧化氮给药装置适于从所述贮存器到所述处理部位提供期望的、可控的、以及一致的一氧化氮给药，同时避免了从所述贮存器到所述处理部位的不期望物质的传送。

2.如权利要求1所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化氮渗透层(300)包括皮肤接触增强层，所述皮肤接触增强层被布置在所述处理部位处相邻于所述皮肤接触区域，或者所述一氧化氮渗透层(300)具有固有的皮肤接触增强特性，并且对于一氧化氮是可渗透的，使得所述固有的皮肤接触增强特性在所述局部一氧化氮给药装置的使用时提供了充分的皮肤接触；和/或其中依靠所述一氧化氮渗透层的尺寸选择性或溶解度选择性，所述一氧化氮渗透层适于阻碍所述不期望的物质从所述贮存器至所述处理部位的传送。

3.如权利要求2所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述贮存器包括固体介质，其中所述局部一氧化氮给药装置进一步包括一氧化氮基本上不可渗透的背衬层，所述背衬层适于提供气态一氧化氮的增加的局部压力，并因此增加分布在所述固体介质中的所述一氧化氮释放流体中的一氧化氮的浓度，所述固体介质被容纳在所述贮存器中并与所述一氧化氮渗透层接触，所述一氧化氮渗透层在所述处理区域的方向上是对于一氧化氮基本上可渗透的。

4.如权利要求3所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化氮释放流体被均匀分布在所述固体介质中，所述固体介质对于所述一氧化氮释放流体具有高的亲和性，使得在对所述局部一氧化氮给药装置的外界影响下，例如，弯曲、施加不均匀压力至所述装置、以及倾斜所述装置，在所述一氧化氮释放流体与所述一氧化氮渗透层之间提供高的界面面积。

5.如权利要求1或2所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，包括：

一氧化氮释放流体，其被用在所述局部一氧化氮给药装置中；

背衬层(100)，其对于一氧化氮是基本上不可渗透的，并且被布置和配置成在所述局部一氧化氮给药装置中从所述一氧化氮释放流体释放一氧化氮期间，限制一氧化氮浓度的损失；

一氧化氮渗透层(300)，其在所述局部一氧化氮给药装置的使用中被取向成朝着被处理区域；以及

吸收层(200)，其位于所述背衬层(100)与所述一氧化氮渗透层(300)之间，并且被布置成将所述一氧化氮释放流体保持在所述吸收层中；

以这样的方式，来自所述一氧化氮释放流体的被释放的一氧化氮在所述局部一氧化氮给药装置中被引导，并且由于所述局部一氧化氮给药装置中一氧化氮的局部压力或浓度的增加，从而朝向皮肤区域通过所述一氧化氮渗透层(300)。

6.如权利要求1或2所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述贮存器是吸收层(200)，所述吸收层(200)包括由凝胶材料构成的基于凝胶的吸收系统，所述凝胶材料例如，超吸收性聚合物，例如超吸收性粉末SAP和/或超吸收性纤维SAF，所述吸收系统被配置成吸收和保持所述一氧化氮释放流体。

7.如前述权利要求中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化氮释放流体包括活化流体，用于从包括在所述局部一氧化氮给药装置中的一氧化氮供体化合物中激活一氧化氮的释放。

8.如权利要求1或2所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述贮存器是由吸收层(200)构成的流体贮存器，所述吸收层(200)在流体级中提供对所述一氧化氮释放流体和一氧化氮供体的储存和捕集。

9.如权利要求8所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述流体贮存器是凝胶材料的，所述凝胶材料在其边界内容纳所述一氧化氮释放流体。

10.如权利要求8或9所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述吸收层(200)被完全润湿，且所述吸收层(200)包括大于60％的流体含量，例如，80％或大于90％。

11.如权利要求2所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化氮渗透层(300)对于气态一氧化氮或溶解的一氧化氮是选择性渗透的膜，由此在所述局部一氧化氮给药装置内的被释放的一氧化氮被引向所述处理部位。

12.如权利要求11所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，取决于所述局部一氧化氮给药装置中的一氧化氮生产系统，对所述一氧化氮渗透层(300)进行选择。

13.如权利要求1或2所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化氮渗透层(300)被配置成对从所述局部一氧化氮给药装置到所述皮肤处理部位的NO传输速度进行调节。

14.如权利要求13所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化氮渗透层(300)是由无纺材料或多孔材料制成的膜，使得所述一氧化氮渗透层(300)被配置以用于溶解有一氧化氮的流体的传送，并且被配置以用于穿过所述一氧化氮渗透层(300)的良好连通，或者

所述一氧化氮渗透层(300)由高湿气透过率MVTR材料制成，例如，微孔膜或者由部分亲水性嵌段共聚物膜构成的亲水性膜，使得所述一氧化氮渗透层(300)被配置以用于溶解有一氧化氮的流体以及其它无毒非刺激性的低分子量物质穿过所述膜的传送，而将例如一氧化氮生成系统那样的更大一些的分子保持住；

被配置以用于穿过所述一氧化氮渗透层(300)的介质连通，或者

其中所述一氧化氮渗透层(300)由介质或低湿气透过率材料制成，使得所述一氧化氮渗透层(300)被配置以用于溶解有一氧化氮的流体的传送，以及被配置以用于穿过所述一氧化氮渗透层的低连通，或者

其中所述一氧化氮渗透层(300)被选择使得其关于一氧化氮传输是高选择性的，例如，经由尺寸选择机理，使得不允许有穿过所述膜的液体连通。

15.如前述权利要求中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述皮肤接触增强层是粘结层，例如，硅凝胶层、压敏粘结剂PSA、或者水凝胶层，所述粘结层在所述增强层之间提供接触，并且当使用时在所述一氧化氮渗透层(300)与所述皮肤区域之间提供良好的接触。

16.如前述权利要求中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，包括在所述局部一氧化氮给药装置处理区域周围的粘结层(169)，所述一氧化氮渗透层被布置在所述粘结层(169)的边界内，并且所述粘结层比朝向所述处理部位的一氧化氮渗透层更具有粘附性。

17.如权利要求1或2所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，包括流体引导系统，所述流体引导系统包含一氧化氮供体化合物，并且被布置成接收活化流体以及将所述活化流体引导至所述一氧化氮供体化合物，使得在使用中所述活化流体溶解所述一氧化氮供体化合物，然后再将所述活化流体施加到所述吸收层(200)，所述流体引导系统被与所述贮存器集成在一起，例如所述贮存器中的多个缝(164)。

18.如权利要求17所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述流体引导系统是以散布系统的形式，并且进一步包括至少一个流体连接端口，以用于接收所述活化流体。

19.如前述权利要求中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述装置包括密封且可重新闭合的开口，或者密封且可闭合的开口，例如活化窗口，使得通过所述开口，能够更换至少一部分所述贮存器，或通过所述开口或流体连通端口提供进入到所述局部一氧化氮给药装置中的流体通路。

20.一种试剂盒，其包括如权利要求1至19中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，而且所述试剂盒还包括一个用于一氧化氮供体化合物和活化流体的隔开的容器，所述一氧化氮供体化合物与所述活化流体通过一个可移除的密封件被彼此隔离开，使得在使用所述局部一氧化氮给药装置时所述一氧化氮供体化合物与所述活化流体先被混合，然后再被传输至所述局部一氧化氮给药装置。

21.在如权利要求1至18中任一项所述的局部一氧化氮给药装置的制造中使用一氧化氮的方法。

22.一种一氧化氮局部给药的方法，包括：

在如权利要求1至18中任一项所述的局部一氧化氮给药装置中提供一氧化氮释放流体，并且从所述一氧化氮释放流体中激活一氧化氮的释放；

将激活的局部一氧化氮给药装置放置成与身体的皮肤区域接触，使所述局部一氧化氮给药装置的一氧化氮渗透层(300)被取向成朝着所述皮肤区域，其中取决于所述一氧化氮流体的毒性水平，所述一氧化氮渗透层(300)的渗透性被选择性地进行选择；以及

经由所述一氧化氮渗透层(300)将一氧化氮从所述局部一氧化氮给药装置给药到所述皮肤区域；

在从所述一氧化氮释放流体中释放一氧化氮期间，通过背衬层(100)限制一氧化氮浓度的损失；以及

通过位于所述背衬层(100)与所述一氧化氮渗透层(300)之间的吸收层(200)将所述一氧化氮释放流体保持在所述吸收层(200)内；由此，增加所述一氧化氮释放流体中一氧化氮的局部压力或者浓度；以及

在所述局部一氧化氮给药装置中将一氧化氮从所述一氧化氮释放流体朝向所述皮肤区域引导并通过所述一氧化氮渗透层(300)。

23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，包括从所述一氧化氮供体系统释放所述一氧化氮，使得在所述局部一氧化氮给药装置中增加局部压力，并由此增加溶解的一氧化氮的浓度，以用于所述一氧化氮给药。

24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，包括依靠皮肤增强层将所述局部一氧化氮给药装置固定至所述皮肤区域，所述皮肤增强层关于一氧化氮是可渗透的。

25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述一氧化氮供体系统包括与所述一氧化氮供体系统的一氧化氮供体化合物集成在一起的吸收单元，确保了所述一氧化氮供体化合物离开所述贴片的最小徙动，并且在所述一氧化氮供体系统中的沉淀作用之后捕集所述一氧化氮供体化合物的剩余物。

26.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述一氧化氮供体系统包括吸收单元，所述吸收单元提供一氧化氮供体化合物与活化系统的持续接触，以用于持续的一氧化氮释放。

27.一种处理方法，包括：

根据如权利要求22所述的方法进行一氧化氮给药；

其中，所述皮肤区域是治疗处理部位，例如，周边神经病变部位、糖尿病性溃疡部位、创伤部位、皮肤感染部位、例如甲癣那样的真菌皮肤侵袭部位、混合的皮肤感染部位、和/或例如疣那样的病毒侵袭部位。

28.一种美容处理方法，包括：

根据如权利要求22所述的方法进行一氧化氮给药，其中所述皮肤区域是美容处理部位，例如，通过所述一氧化氮进行缩减的疤痕部位，或者通过所述一氧化氮进行提紧的下垂皮肤或皱纹部位。

29.一种对如权利要求1所述的局部一氧化氮给药装置进行制造的方法，包括膜片转换(170)，以及在次大气压环境中的组装件流体装填(172)，或者通过装填并密封流体容器并将被装填的所述容器布置在次大气压环境中的组装件流体装填(172)，因而产生被无氧且次大气压容纳的贮存器，所述贮存器被布置成将所述一氧化氮释放流体保持住。