KR20220081371A - 세포 캡슐화 디바이스 - Google Patents

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KR20220081371A
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reservoir
treatment device
composite layer
cell
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KR1020227015535A
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크리스틴 엠 스코티
에드워드 에이치 컬리
Original Assignee
더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

치료 디바이스는 루멘이 관통 연장되는 관형 본체를 포함하며, 관형 본체의 벽은 제1 복합 층, 제2 복합 층, 및 제1 복합 층과 제2 복합 층 사이의 저장소를 포함하고, 저장소는 생물학적 모이어티(biological moiety)를 수용 및 포함하도록 구성된다. 다른 실시예에서, 치료 디바이스는 제1 개구 및 중공형 내부를 갖는 환상형 치료 디바이스를 포함하며, 환상형 치료 디바이스는 제1 투과성 복합 층, 제2 투과성 복합 층, 및 제1 복합 층과 제2 복합 층 사이의 저장소를 포함하는 벽을 가지며, 저장소는 생물학적 모이어티를 수용 및 포함하도록 구성된다.

Description

세포 캡슐화 디바이스
본 발명은 일반적으로 의료 디바이스의 분야에 관한 것이고, 보다 상세하게는 세포를 캡슐화하고 환자 내에 이식하기 위한 치료 디바이스에 관한 것이다.
생물학적 요법은 말초 동맥 질환, 동맥류, 심장 질환, 알츠하이머(Alzheimer) 및 파킨슨(Parkinson) 질환, 자폐증, 실명, 당뇨병 및 다른 병리를 치료하기 위한 점점 더 실용적인 방법이다. 일반적으로 생물학적 요법과 관련하여, 세포, 바이러스, 바이러스 벡터, 박테리아, 단백질, 항체 및 다른 생리활성 모이어티(bioactive moiety)는 생리활성 모이어티를 환자의 조직 층 내에 배치하는 외과적 또는 중재적 방법에 의해 환자 내로 도입될 수 있다. 기존에는, 생리활성 모이어티가 먼저 디바이스에 배치되고, 이 디바이스가 다음에 환자 내로 삽입된다. 대안적으로, 디바이스가 먼저 환자 내로 삽입되고, 생리활성 모이어티가 추후에 추가될 수 있다.
종종, 디바이스는 코어(예를 들어, 실리콘)를 가지며, 그에 따라 혈관화(vascularization)가 디바이스의 외주부로부터만 일어날 수 있다. 이러한 디바이스 내로 도입된 생리활성 모이어티(moiety)와 산소 공급 및 영양소 공급원 사이의 거리는 세포 캡슐화에 대한 문제를 제기하며, 이는 비교적 짧은 기간 내에 적절한 산소 및 영양소 공급이 없으면 세포가 죽기 시작하기 때문이다. 따라서, 세포 생존 및 성장을 보장하면서, 세포 및/또는 다른 생물학적 모이어티를 캡슐화하는 디바이스에 대한 필요성이 존재한다.
본 요약은 본 발명의 다양한 양태에 대한 고수준의 개요이며, 하기의 상세한 설명 섹션에서 더욱 상세하게 설명되는 개념 중 일부를 소개한다. 본 요약은 청구된 주제의 핵심 또는 필수 특징을 식별하도록 의도되지 않으며, 청구된 주제의 범위를 결정하기 위해 별도로 사용되도록 의도되지도 않는다. 주제는 전체 명세서, 일부 또는 모든 도면, 및 각각의 청구범위의 적절한 부분을 참조하여 이해되어야 한다.
본 개시의 실시예는 관형 부재(예를 들어, 관형 본체) 및 관형 부재를 통해 연장되는 루멘을 포함하는 치료 디바이스에 관한 것이다. 치료 디바이스의 벽은 제1 투과성 복합 층, 제2 투과성 복합 층, 및 제1 복합 층과 제2 복합 층 사이의 저장소를 포함한다. 저장소는 생물학적 모이어티를 수용 및 포함하도록 구성된다.
일부 실시예에서, 제1 복합 층은 제1 세포 투과성 층 및 제1 세포 불투과성 층을 포함하고, 제2 복합 층은 제2 세포 투과성 층 및 제2 세포 불투과성 층을 포함한다.
일부 실시예에서, 치료 디바이스는 제1 단부 및 제2 단부를 갖는다. 제1 단부 및 제2 단부 각각은 루멘으로 개방되고, 이에 의해 혈관화가 제1 복합 층의 제1 세포 투과성 층 및 제2 복합 층의 제2 세포 투과성 층으로부터 일어난다.
일부 실시예에서, 저장소는 50 미크론 내지 200 미크론의 두께를 갖는다.
일부 실시예에서, 생물학적 모이어티는 복수의 세포이다.
일부 실시예에서, 복수의 세포는 원핵 세포, 진핵 세포, 포유류 세포, 비포유류 세포, 줄기 세포 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 디바이스는 저장소와 유체 연통하는 포트를 더 포함한다.
본 개시의 실시예는 또한 관형 부재(예를 들어, 관형 본체)를 각각 포함하는 복수의 치료 디바이스를 포함하는 물품에 관한 것이다. 치료 디바이스는 연결 부재에 의해 연결된다. 각각의 치료 디바이스는 관통 연장되는 루멘을 포함한다. 치료 디바이스 각각은 제1 단부와 제2 단부를 갖는다. 제1 단부 및 제2 단부 각각은 루멘으로 개방되어 있다. 치료 디바이스 각각은 제1 투과성 복합 층, 제2 투과성 복합 층, 및 제1 복합 층과 제2 복합 층 사이의 저장소를 포함하는 벽을 갖는다. 저장소는 생물학적 모이어티를 수용 및 포함하도록 구성된다.
일부 실시예에서, 치료 디바이스는 치료 디바이스의 제1 단부 또는 제2 단부에서 연결 부재에 의해 상호연결된다.
일부 실시예에서, 치료 디바이스는 서로로부터 독립적으로 이동 가능하다.
일부 실시예에서, 치료 디바이스는 연결 부재에 의해 유체적으로 상호연결된다.
일부 실시예에서, 저장소는 50 미크론 내지 200 미크론의 두께를 갖는다.
본 개시의 실시예는 또한 내부의 제1 개구 및 중공형 내부를 갖는 환상형 치료 디바이스를 포함하는 디바이스에 관한 것이다. 환상형 치료 디바이스는 제1 투과성 복합 층, 제2 투과성 복합 층, 및 제1 복합 층과 제2 복합 층 사이의 저장소를 포함하는 벽을 갖는다. 저장소는 생물학적 모이어티를 수용 및 포함하도록 구성된다.
일부 실시예에서, 환상형 치료 디바이스는 제1 개구와 대향하는 측면에 제1 개구와 실질적으로 정렬되어 있는 제2 개구를 갖는다.
일부 실시예에서, 디바이스는 내부에 제2 개구에 인접하게 위치된 제3 개구를 갖는 제2 환상형 치료 디바이스를 더 포함한다.
일부 실시예에서, 제1 및 제2 환상형 치료 디바이스는 제2 및 제3 개구에 의해 유체적으로 상호연결된다.
일부 실시예에서, 생물학적 모이어티는 복수의 세포이다.
일부 실시예에서, 복수의 세포는 원핵 세포, 진핵 세포, 포유류 세포, 비포유류 세포, 줄기 세포 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 제1 및 제2 복합 층은 각각 세포 투과성 층 및 세포 불투과성 층을 포함한다.
일부 실시예에서, 디바이스는 저장소와 유체 연통하는 포트를 더 포함한다.
첨부 도면은 본 개시의 추가 이해를 제공하도록 포함되며, 본 명세서에 통합되고 본 명세서의 일부를 구성하고, 실시예들을 도시하고, 본 설명과 함께 본 개시의 원리를 설명한다.
도 1은 본원에 설명된 실시예에 따른 치료 디바이스의 단면도를 도시하고,
도 2는 본원에 설명된 실시예에 따른 도 1의 치료 디바이스의 제1 복합 층, 제2 복합 층 및 저장소의 단면도를 도시하고,
도 3은 본원에 설명된 실시예에 따른 도 1의 치료 디바이스의 일부의 확대도를 도시하고,
도 4는 본원에 설명된 실시예에 따른 도 1의 치료 디바이스의 루멘 및 층의 단부도를 도시하고,
도 5는 본원에 설명된 실시예에 따른 치료 디바이스의 단면도를 도시하고,
도 6은 본원에 설명된 실시예에 따른 도 6의 치료 디바이스의 제1 복합 층, 제2 복합 층 및 저장소의 단면도를 도시하고,
도 7은 본원에 설명된 실시예에 따른, 연결 부재에 의해 연결된 복수의 치료 디바이스를 포함하는 물품의 사시도를 도시하고,
도 8은 본원에 설명된 실시예에 따른, 충전 및 플러시 포트를 갖는 도 7의 물품의 사시도를 도시하고,
도 9는 본원에 설명된 실시예에 따른 환상형 치료 디바이스의 사시도를 도시하고,
도 10은 본원에 설명된 실시예에 따른 도 9의 혈관화 치료 디바이스의 사시도를 도시하고,
도 11은 본원에 설명된 실시예에 따른, 상하로 적층된 도 9의 2 개의 치료 디바이스의 사시도를 도시하며,
도 12는 본원에 설명된 실시예에 따른 도 9의 치료 디바이스의 제1 복합 층, 제2 복합 층 및 저장소의 단면도를 도시한다.
당업자는 본 개시의 다양한 양태가 의도된 기능을 수행하도록 구성된 임의의 수의 방법 및 장치에 의해 실현될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 본원에 언급된 첨부 도면은 반드시 일정한 축척으로 도시된 것은 아니며, 본 개시의 다양한 양태를 도시하도록 과장될 수 있으며, 이와 관련하여 도면은 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 점에 주목해야 한다. 용어 "치료 디바이스" 및 "디바이스"는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 용어 "투과성 복합 층", "다공성 복합 층" 및 "복합 층"은 본원에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 추가적으로, 용어 "관형 부재" 및 "관형 본체"는 본 개시 내에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다.
본원에는 생물학적 모이어티를 캡슐화하기 위한 치료 디바이스가 설명되어 있으며, 생물학적 모이어티를 포함하는 치료 디바이스(들)는 생물학적 요법을 제공하기 위해 환자, 예컨대 조직 층 내로 이식된다. 본원에는 치료 디바이스를 형성하고 디바이스 내로 생물학적 모이어티를 도입하기 위한 방법이 또한 설명되어 있다. 일부 실시예에서, 치료 디바이스는 형상이 관형 또는 실질적으로 관형이며, 이는 치료 디바이스의 외부뿐만 아니라 루멘 내부로부터의 혈관화를 허용한다. 일부 실시예에서, 치료 디바이스는 복합 층으로 형성된 관형 부재(예를 들어, 관형 본체)를 포함하며, 각각의 복합 층은 혈관화 및 세포 내성장(cellular ingrowth)을 가능하게 하는 세포 투과성 층 및 세포 불투과성 층을 갖는다. 일부 실시예에서, 복합 층은 생물학적 모이어티의 보유를 위한 저장소 공간을 한정하도록 서로 이격되어 있다.
일부 실시예에서, 본원에 설명된 디바이스를 사용하는 캡슐화 및 이식에 적합한 생물학적 모이어티는 세포, 바이러스, 바이러스 벡터, 유전자 치료제, 박테리아, 단백질, 다당류, 항체 및 다른 생리활성 모이어티를 포함한다. 단순화를 위해, 본원에서 생물학적 모이어티는 세포로 지칭되지만, 본 설명에서 생물학적 모이어티를 세포 또는 임의의 특정 유형의 세포로 제한하지 않으며, 하기의 설명은 세포가 아닌 생물학적 모이어티에도 적용된다. 일부 실시예에서, 다양한 유형의 원핵 세포, 진핵 세포, 포유류 세포, 비포유류 세포, 및/또는 줄기 세포가 본 발명의 세포 캡슐화 디바이스와 함께 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 세포는 하이드로겔 재료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 천연 또는 합성 기원의 생체재료 내에 미세캡슐화된다.
일부 실시예에서, 세포는 치료적으로 유용한 물질을 분비한다. 일부 실시예에서, 그러한 물질은 호르몬, 성장 인자, 영양 인자, 신경전달물질, 림포카인(lymphokine), 항체, 또는 디바이스 수용체에게 치료적 이익을 제공하는 다른 세포 생성물을 포함한다. 그러한 치료 세포 생성물의 예는 인슐린, 성장 인자, 인터류킨(interleukin), 부갑상선 호르몬, 에리스로포이에틴(erythropoietin), 트랜스페린(transferrin) 및 인자 VIII를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 성장 인자의 비제한적 예는 혈관 내피 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 활성화 인자, 형질전환 성장 인자, 골 형성 단백질, 액티빈(activin), 인히빈(inhibin), 섬유아세포 성장 인자, 과립구-콜로니 자극 인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자, 신경교 세포주 유래 신경영양 인자, 성장 분화 인자-9, 표피 성장 인자 및 이들의 조합을 포함한다. 본 개시 전체에 걸쳐, 용어 "세포" 또는 "세포들"은 각각 "생물학적 모이어티" 또는 "생물학적 모이어티들"로 대체될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
Ⅰ. 혈관화 루멘을 갖는 치료 디바이스
세포를 캡슐화하기 위한 치료 디바이스의 일 실시예가 도 1 내지 도 4에 도시되어 있다. 일 실시예에 따르면, 치료 디바이스(100)는 개방된 제1 단부(130) 및 개방된 제2 단부(132)를 갖는 관형 본체(102)(예를 들어, 관형 부재)를 포함한다. 본체(102)는 주변부(110)의 적어도 일부를 따라 밀봉된 제1 투과성 복합 층(104) 및 제2 투과성 복합 층(106)에 의해 한정된다. 세포를 수용하기 위한 저장소(108)는 제1 및 제2 투과성 복합 층(104, 106) 사이에 형성된다. 적어도 하나의 포트(107)는 저장소(108)와 유체 연통하고, 저장소(108)를 충전하거나, 플러싱하거나, 배출하기 위해 저장소(108)에 접근하기 위한 경로를 제공한다. 포트(들)(107)는 치료 디바이스(100)의 외부로부터 저장소(108)로의 경로를 제공하는 한, 본체(102) 상의 어느 위치에도 위치될 수 있다. 루멘(112)은, 도 1에 도시된 바와 같이, 관형 본체(102)를 통해 연장되어 치료 디바이스(100)의 내경(ID)을 한정하는 한편, 제1 복합 층(104)의 외부면은 치료 디바이스(100)의 외경(OD)을 한정한다. 내경은 약 100 미크론 내지 약 5 ㎜, 약 150 미크론 내지 약 4.5 ㎜, 약 200 미크론 내지 약 4 ㎜, 또는 약 250 미크론 내지 약 3.5 ㎜의 범위일 수 있다. 일부 실시예에서, 루멘(112)은 관형 본체(102)의 전체를 통해 연장된다. 일부 실시예에서, 루멘(112)은 관형 본체(102) 내에서 실질적으로 중앙에 위치된다. 제1 복합 층(104), 제2 복합 층(106), 및 이들 사이에 위치된 저장소(108)는 관형 본체(102)의 벽을 한정한다. 하기에서 더욱 상세하게 설명되는 바와 같이, 치료 디바이스(100)의 루멘(112)은 내경(ID)으로부터 혈관 조직의 내성장을 허용하여, 저장소에 포함된 세포와 혈관 조직(즉, 영양소 공급원) 사이의 거리가 세포 증식 및 성장을 유지하기에 충분하게 한다.
도 2에 도시된 바와 같이, 제1 복합 층(104)은 세포 투과성 층(116), 및 세포 투과성 층(116)에 인접하게 배치된 세포 불투과성 층(118)을 포함한다. 제2 복합 층(106)은 세포 투과성 층(120) 및 세포 불투과성 층(122)을 포함한다. 제1 및 제2 복합 층(104, 106)의 세포 투과성 층(116, 120)은 각각 동일하거나 상이한 재료로 형성될 수 있다.
일부 실시예에서, 세포 투과성 층(116, 120)은 도 2에 도시된 바와 같이 모세혈관 네트워크(137)의 내성장을 허용하기에 충분히 큰 기공 크기를 갖는다. 본원에서, 혈관 내성장을 허용하기에 충분히 큰 개구를 갖는 층은 "세포 내성장" 층으로 지칭될 수 있다. 일부 실시예에서, 세포 투과성 층(116, 120)의 기공 크기는, 기공 측정법(porometry)에 의해 측정될 때, 약 5.0 미크론보다 크다. 세포 투과성 층(116, 120) 둘 모두를 통한(예를 들어, 루멘(112)과 대면하는 세포 투과성 층(120) 및 본체(102)를 둘러싸는 외부 환경과 대면하는 세포 투과성 층(116) 모두를 통한) 혈관 조직의 내성장은 환자로부터 세포 투과성 층(116)을 통해 세포 불투과성 층(118)까지 영양소 및 생체분자를 전달하는 것을 용이하게 하지만, 세포 불투과성 층(118)을 가로지르지는 않는다.
다양한 세포 유형이 본원에 설명된 바와 같은 치료 디바이스(100)의 세포 내성장 층(즉, 세포 투과성 층(116, 120)) 내로 성장할 수 있다. 다공성 재료 내로 성장하는 우세한 세포 유형은 이식 부위, 재료의 조성 및 투과성, 및 예를 들어 재료에 혼입되거나 다공성 재료(들)를 통해 도입될 수 있는 사이토카인(cytokine) 및/또는 세포 접착 분자와 같은 생물학적 인자에 주로 의존한다. 일부 실시예에서, 혈관 내피는 세포 캡슐화 디바이스에서 사용하기 위한 다공성 재료 내로 성장하는 우세한 세포 유형이다. 도 3 및 도 4에 도시된 바와 같이, 모세혈관 네트워크(137) 형태의 혈관 내피 세포의 잘 확립된 집단에 의한 세포 투과성 층(116, 120)의 혈관화는 환자의 조직으로부터 세포 투과성 층(116, 120)의 두께 내로 그리고 이를 가로지르는 혈관신생(neovascularization)의 결과로서 일어나도록 권장된다. 도 4는 도 3의 치료 디바이스의 일부의 혈관화의 확대도를 도시한다.
세포 불투과성 층(118, 122)은 혈관화 및 세포 내성장에 대해 불투과성이며, 그에 따라 세포 보유 층이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 세포 불투과성 층(118, 122) 모두는 혈관 내성장을 방지하기에 충분히 작은 기공 크기를 갖는다. 그러나, 세포 불투과성 층(118, 122)은 환자로부터의 영양소 및 세포에 의해 생성된 생성물이 통과할 수 있게 하기에 충분히 큰 기공 크기를 갖는다. 일부 실시예에서, 세포 불투과성 층(118, 122)의 기공 크기는, 기공 측정법에 의해 측정될 때, 약 5 미크론 미만, 약 1 미크론 미만, 또는 약 0.5 미크론 미만이다.
일부 실시예에서, 외부 세포 투과성 층(116, 120) 및/또는 내부 세포 불투과성 층(118, 122)은 알기네이트, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 팬비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 키토산, 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 아가로스, 가수분해된 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴로니트릴 공중합체, 폴리비닐 아크릴레이트, 예컨대 폴리에틸렌-코-아크릴산, 다공성 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 다공성의 개질된 폴리테트라플루오로에틸렌 중합체, 다공성 테트라플루오로에틸렌(TFE) 공중합체, 다공성 폴리알킬렌, 예컨대 다공성 폴리프로필렌 및 다공성 폴리에틸렌, 다공성 폴리비닐리덴 플루오라이드, 다공성 폴리에스테르 술폰(PES), 다공성 폴리우레탄, 다공성 폴리에스테르, 다공성 PPX(ePPX), 다공성 초고분자량 폴리에틸렌(eUHMWPE), 다공성 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(eETFE), 다공성 비닐리덴 플루오라이드(eVDF), 다공성 폴리락트산(ePLLA), 및 이들의 공중합체 및 조합뿐만 아니라, 섬유 또는 얀의 직조 또는 부직 컬렉션, 또는 섬유 매트릭스로 단독으로 또는 조합하여 형성될 수 있다. 일부 실시예에서, 세포 투과성 층(116, 120)은 다공성의 발포 폴리테트라플루오로에틸렌 멤브레인(예를 들어, ePTFE 멤브레인)이다.
치료 디바이스(100)가 세포 보유 층(예를 들어, 세포 불투과성 층)만을 포함하고 세포 내성장 층(예를 들어, 세포 투과성 층)을 포함하지 않는 실시예에서, 치료 디바이스(100)는 선택적으로 하우징과 함께 사용될 수 있으며, 하우징은 환자에게 이식되거나 이식될 수 있고, 혈관 조직의 내성장을 허용하는 혈관화 재료로 제조된다. 일부 실시예에서, 하우징은 치료 디바이스(100)가 하우징 내로 삽입되기 전에 혈관화를 허용하기에 충분한 기간 동안 환자 내에 이식될 수 있다. 다른 실시예에서, 치료 디바이스(100) 및 하우징은 환자 내로 함께 삽입될 수 있다.
상기에서 언급된 바와 같이, 저장소(108)는 치료 디바이스(100)의 제1 복합 층(104)과 제2 복합 층(106) 사이에 형성된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저장소"는 세포 불투과성 층(118)과 세포 불투과성 층(122) 사이의 치료 디바이스(100), 및 세포 및 다른 생물학적 모이어티의 배치가 일어나는(그리고 세포 또는 다른 생물학적 모이어티가 존재하는) 치료 디바이스(100)의 경계부 내의 총 영역을 규정하는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 저장소(108)는 세포의 배치를 위한 복수의 저장소 서브섹션(도시되지 않음)을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 저장소(108)는 2 개 이상의 저장소 서브섹션을 포함하고, 2 개 이상의 저장소 서브섹션은 저장소 서브섹션 내로 및/또는 저장소 서브섹션을 통한 세포의 유동을 허용하도록 상호연결된다. 저장소(108)는 기하학적 형상(예를 들어, 직사각형, 원형, 정사각형, 반원형, 반타원형, 튜브 등의 일반적인 형태)과 같은 다수의 구성을 취할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 저장소(108)의 "폭"은 세포가 존재하는 치료 디바이스(100)의 길이에 걸친, 도 2에 도시된 바와 같은 제1 복합 층(104)의 세포 불투과성 층(118)과 제2 복합 층(106)의 세포 불투과성 층(122) 사이의 거리를 설명하는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 저장소(108)는 50 미크론 이상의 두께를 갖는다. 일부 실시예에서, 폭은 약 50 미크론 이상(예를 들어, 50 미크론 내지 100 미크론), 100 미크론 이상(예를 들어, 100 미크론 내지 150 미크론), 또는 150 미크론 이상(예를 들어, 150 미크론 내지 200 미크론)이다. 본원에 설명된 모든 범위는 본질적으로 예시적인 것이며, 그 사이의 임의의 모든 값을 포함한다는 점에 주목해야 한다.
저장소(108)는, 예를 들어 도 3에 도시된 바와 같이, 치료 디바이스(100) 내에 세포(136)를 유지하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 세포(136)를 내부에 갖는 치료 디바이스(100)는 세포(136)가 환자에게 생물학적 요법을 제공할 수 있게 하도록 환자의 조직 층에 배치되도록 구성된다.
일부 실시예에서, 세포(136)는 도 1에 도시된 것과 같은 하나 이상의 포트(들)(107)를 통해 치료 디바이스(100)의 저장소(108) 내로 도입된다. 포트(들)(107)가 제1 복합 층(104)을 통해 저장소(108) 내로 연장되어 세포(136)가 저장소(108) 내로 도입될 수 있게 하는 한, 포트(들)(107)는 치료 디바이스(100)의 본체(102)를 따라 다양한 영역에 위치될 수 있다. 일부 실시예에서, 세포(136)는 배지(medium)에 현탁액 또는 슬러리 형태로 도입된다. 세포(136)는 개별 세포, 세포 응집체, 또는 세포 클러스터일 수 있다. 일부 실시예에서, 배지는 선택적으로 원하는 영양소 및/또는 다른 생체분자를 포함하는 세포 배양액 또는 세포 성장 배지일 수 있다. 일부 실시예에서, 포트(들)(107)를 통한 세포(136)의 삽입은 주사기에 의해 달성될 수 있다.
세포(136)는 환자 내로의 치료 디바이스(100)의 삽입 이전 또는 이후에 저장소(108) 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 치료 디바이스(100)는 환자 내로 삽입되며, 혈관 조직이 디바이스(100)의 세포 투과성 층(118, 122) 내로 성장하도록 혈관화될 수 있다. 다음에, 세포(136)는 치료 디바이스(100)가 생체 내에 있는 동안에 추가될 수 있다. 다른 실시예에서, 세포(136)는 환자의 조직 층 내로의 치료 디바이스(100)의 삽입 이전에 치료 디바이스(100)의 저장소(108)에 추가될 수 있다.
전술한 바와 같이, 루멘(112)은 세포 투과성 층(120)에 의해 에워싸여 있으며, 이는 루멘(112)으로부터의 치료 디바이스(100)의 혈관화를 촉진한다. 추가적으로, 세포 투과성 층(116)은 치료 디바이스(100)의 외부로부터의 치료 디바이스(100)의 혈관화를 촉진한다. 따라서, 혈관화는 도 2에 도시된 바와 같이 루멘 내부로부터 및 치료 디바이스(100) 외부로부터의 모두를 통해 일어난다. 치료 디바이스(100)의 루멘(112) 및 치료 디바이스(100)의 외부 둘 모두로부터의 혈관화는 저장소(108)에 포함된 세포의 체적이 일부 실시예에서 증가할 수 있게 하며, 이는 세포가 치료 디바이스(100)의 양 측면으로부터 영양소를 얻고 있기 때문이다. 일부 실시예에서, 저장소(108)의 두께는 약 0.01 미크론으로부터 약 400 미크론으로 확장될 수 있다. 다른 실시예에서, 저장소(108)의 두께는 약 0.01 미크론으로부터 약 200 미크론으로 확장될 수 있다. 다른 실시예에서, 저장소의 두께는 약 0.01 미크론으로부터 약 300 미크론으로 성장할 수 있다. 다른 실시예에서, 저장소의 두께는 약 0.01 미크론으로부터 약 350 미크론으로 성장할 수 있다.
일부 실시예에서, 치료 디바이스(100)는 후술하는 바와 같이 제조된다. 하기의 설명은 단지 예시적인 것일 뿐이며, 그에 따라 치료 디바이스(100)를 형성하는 방법은 이러한 설명에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 제2 복합 층(106)은 초기에 다공성 ePTFE 멤브레인의 적어도 하나의 층(예를 들어, 1 개의 층, 2 개의 층, 3 개의 층, 4 개의 층 등)을 맨드릴(mendrel)(예를 들어, 4 ㎜의 스테인리스강 맨드릴) 주위로 래핑(wrapping)하여 제2 복합 층(106)의 세포 투과성 층(120)을 형성함으로써 형성된다. 다공성 멤브레인은 Branca 등의 미국 특허 제5,814,405호에 기술된 유형일 수 있다. 예를 들어, 세포 투과성 층(120)이 튜브의 형태를 취하도록 다공성 ePTFE 멤브레인의 대향하는 에지를 서로 고정시키기 위해 납땜용 인두(soldering iron)와 같은 국부 열원이 사용된다. 다음으로, 세포 보유 다공성 멤브레인의 적어도 하나의 층(예를 들어, 1 개의 층, 2 개의 층, 3 개의 층, 4 개의 층 등)이 맨드릴에서 세포 투과성 층(120) 위로 래핑되어, 제2 복합 층(106)의 세포 불투과성 층(122)을 형성한다. 세포 보유 다공성 멤브레인은 Bacino의 미국 특허 제5,476,589호에 기술된 유형일 수 있다. 이어서, 세포 불투과성 층(122)이 튜브의 형태를 취하도록 세포 보유 다공성 멤브레인의 대향하는 에지를 서로 고정시키기 위해 국부 열원이 사용된다.
다음에, 맨드릴은 열처리된(예를 들어, 공기 대류 오븐에 배치됨) 후에, 오븐으로부터 제거되고 주변 온도(예를 들어, 약 20 ℃)로 냉각될 수 있다. 이러한 열처리는 제2 복합 층을 형성하는 멤브레인(즉, 세포 투과성 층(120)을 형성하는 멤브레인(들) 및 세포 불투과성 층(122)을 형성하는 멤브레인(들))이 서로 접착되게 한다. 맨드릴과의 밀접 접촉은 멤브레인의 미세구조의 뒤틀림(distortion)을 최소화한다.
제2 복합 층(106)의 형성에 이어서, 저장소(108)가 형성된다. 일부 실시예에서, 저장소(108)를 형성하기 위해, 스페이서가 제2 복합 층(106)의 세포 불투과성 층(122)의 표면에 적용될 수 있다. 그러한 실시예에서, 스페이서의 높이는 저장소(108)의 깊이를 결정한다. 일부 실시예에서, 저장소(108)의 깊이는 내부에 수용될 세포 유형에 따라 선택된다.
다음에, 제1 복합 층(104)은, 전술한 프로세스와 유사한 방식으로, 세포 보유 다공성 멤브레인의 적어도 하나의 층(예를 들어, 1 개의 층, 2 개의 층, 3 개의 층)을 보다 큰 맨드릴(예를 들어, 5 ㎜의 스테인리스강 맨드릴) 주위로 래핑하여 세포 불투과성 층(118)을 형성함으로써, 유사하게 형성된다. 다음에, 다공성 멤브레인의 적어도 하나의 층(예를 들어, 1 개의 층, 2 개의 층, 3 개의 층, 4 개의 층 등)이 동일한 보다 큰 맨드릴에서 세포 불투과성 층(118) 위로 래핑되어, 제1 복합 층(104)의 세포 투과성 층(116)을 형성한다. 세포 불투과성 층(118)과 세포 투과성 층(116)의 각각의 대향 에지는 서로 고정되고, 제1 복합 층(104)은 전술한 바와 같이 열처리된다.
일단 냉각되면, 제1 복합 층(104)은 맨드릴로부터 제거되고, 그 맨드릴 상에 여전히 위치된 제2 복합 층(106) 위에 배치되어, 이에 의해 관형 본체(102)의 벽을 형성한다. 이러한 시점에서, 포트(들)(107)는, 원하는 경우, 저장소(108)와 유체 연통하도록 배열될 수 있다. 다음에, 열원이 제1 및 제2 복합 층의 단부를 용융시키는 데 사용되어, 제1 및 제2 복합 층(104, 106)의 단부가 함께 접착 및 밀봉되게 한다. 일부 실시예에서, 제1 복합 층(104)은 또한 열원에 의해 제2 복합 층(106) 상에 위치된 스페이서에 접착되어, 치료 디바이스의 관형 본체를 형성한다. 이러한 시점에서, 치료 디바이스(100)는 각각의 단부에서 트리밍(trimming)될 수 있다.
일 실시예에서, 치료 디바이스(100)는 포트(들)(107)에 압력을 인가함으로써 제1 및 제2 복합 층(104, 106) 사이의 치료 디바이스(100)의 단부에서의 시일이 고정되는 것을 보장하도록 압력 테스트된다. 테스트가 완료되는 경우, 치료 디바이스(100)는 맨드릴로부터 벗겨진다. 생성된 치료 디바이스(100)는 조직 침입 및 내성장을 위한 루멘, 신속한 혈관화를 허용하는 개방된 기공을 갖는 내부면 및 외부면, 및 내부에 세포를 보유하기 위한 조밀한 기공을 갖는 세포 저장소를 갖는다.
Ⅱ. 혈관화 루멘을 갖는 다수의 치료 디바이스를 포함하는 물품
도 5 내지 도 8은 치료 디바이스(200), 및 복수의 치료 디바이스(200)를 포함하는 물품(400)을 도시한다. 도 7에 도시된 바와 같이, 복수의 치료 디바이스(200)는, 일부 실시예에서, 물품(300)의 길이를 따라 서로 실질적으로 평행하도록 상호연결된다. 도 5를 참조하면, 일부 실시예에서, 각각의 치료 디바이스(200)는 제1 개방 단부(230) 및 제2 개방 단부(232)를 포함한다. 일부 실시예에서, 치료 디바이스(200)는 제1 단부(230)에 연결 부재(260)를 포함한다. 루멘(212)은 치료 디바이스(202)의 관형 본체(205)(예를 들어, 관형 부재)를 통해 제1 단부(230)로부터 제2 단부(232)까지 연장되고, 그에 따라 관형 본체(205)는 양 단부(230, 232)에서 개방된다.
도 5에 도시된 일 실시예에서, 치료 디바이스(200)는 본체(205), 제1 개방 단부(230) 및 제2 개방 단부(232)를 포함한다. 루멘(212)은 제1 개방 단부(230)로부터 제2 개방 단부(232)까지 연장된다. 일부 실시예에서, 치료 디바이스(200)는 주변부(210)의 적어도 일부를 따라 밀봉된 제1 복합 층(204) 및 제2 복합 층(206)을 포함한다. 이제 도 6을 참조하면, 저장소(208)는 제1 및 제2 복합 층(204, 206) 사이에 형성된다. 제1 및 제2 복합 층(204, 206) 및 이들 사이에 위치된 저장소(208)는 치료 디바이스(200)의 벽을 한정한다. 치료 디바이스(200)의 단면은 예를 들어 원형, 난형 또는 타원형일 수 있다. 일부 실시예에서, 루멘(212)은 치료 디바이스(200)의 본체(205) 전체를 통해 연장된다. 일부 실시예에서, 치료 디바이스(200)의 내경(ID)은 루멘(212)의 단면 직경에 의해 한정된다. 일부 실시예에서, 제1 복합 층(204)의 외부면은 치료 디바이스(200)의 외경(OD)을 한정한다(도 5 참조). 치료 디바이스(100)와 관련하여 전술한 바와 같이, 치료 디바이스(200)의 루멘(212)은 루멘(212) 내부로부터 제2 복합 층(206)의 세포 투과성 층(220) 내로의 혈관 조직 또는 모세혈관 네트워크(237)의 내성장을 허용한다. 또한, 제1 복합 층(204)의 세포 투과성 층(216)은 치료 디바이스(200)의 외부로부터의 치료 디바이스(200)의 혈관화를 촉진한다. 모세혈관 네트워크(237)가 세포 불투과성 층(216, 220)에 형성되기 때문에, 저장소(208)에 포함된 세포와 영양소 공급원(즉, 혈관 조직 또는 모세혈관 네트워크) 사이의 거리가 최소화되어, 저장소(208) 내의 세포가 증가된 속도로 성장할 수 있게 한다.
도 6에 도시된 바와 같이, 일부 실시예에서, 제1 복합 층(204)은 제1 복합 층(104)과 실질적으로 유사한 복합 층이고, 세포 투과성 층(216), 및 세포 투과성 층(216)에 인접하게 배치된 세포 불투과성 층(218)을 포함한다. 유사하게, 일부 실시예에서, 제2 복합 층(206)은 제2 복합 층(106)과 실질적으로 유사한 복합 층이고, 세포 투과성 층(220) 및 세포 불투과성 층(222)을 포함한다.
일부 실시예에서, 세포 투과성 층(216, 220)은 세포 내성장 층(예를 들어, 세포 투과성 층)이고, 적어도 세포 투과성 층(116, 120)과 관련하여 전술한 특성을 갖는다는 점에서 세포 투과성 층(116, 120)과 실질적으로 유사하다. 세포 불투과성 층(218, 222)은 세포 내성장 층(예를 들어, 세포 불투과성 층)이고, 적어도 세포 투과성 층(118, 122)과 관련하여 전술한 특성을 갖는다는 점에서 세포 불투과성 층(118, 122)과 실질적으로 유사하다.
일부 실시예에서, 세포 투과성 층(216, 220) 및 세포 불투과성 층(218, 222)은 세포 투과성 층(116, 120) 및 세포 불투과성 층(118, 122)과 관련하여 상기에 열거된 임의의 재료를 포함할 수 있다. 저장소(208)는 실질적으로 동일한 방식으로 형성될 수 있고, 적어도 저장소(108)와 관련하여 전술한 특성을 가질 수 있다. 구체적으로, 저장소(208)는 치료 디바이스(200)의 세포 불투과성 층(218, 222) 사이에 형성된다. 저장소(208)는 세포가 환자에게 생물학적 요법을 제공할 수 있게 하도록 환자의 조직 층에 배치되는 물품(400)의 치료 디바이스(들)(200) 내에 세포(236)를 유지하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 세포(236)는 도 7에 도시된 제1 및 제2 접근 포트(215, 225)를 통해 치료 디바이스(200)의 저장소(208) 내로 도입된다.
일부 실시예에서, 치료 디바이스(202)는, 치료 디바이스(200)가 다양한 형상 및 크기를 갖는 세포를 수용하면서 이러한 세포의 생존 및 기능을 보장하는 데 사용될 수 있도록, (예를 들어, 물품(400) 내에서의 치료 디바이스(200)의 직경, 길이, 단면 형상, 수량 등의 범위 전체에 걸쳐) 용이하게 구성될 수 있다는 점에서 확장 가능하다. 일부 실시예에서, 치료 디바이스(200)는 최적의 성능에 필요한 원하는 양의 표면적을 달성하기 위해 직경 및 길이가 변할 수 있다. 관형 구성은 숙주(host)의 해부학적 구조 내에서 가능한 한 적은 면적을 사용하지만, 물품(400) 내에서 치료 디바이스(200)의 성능을 위한 적절한 표면적을 제공하도록 설계된다.
또한, 치료 디바이스(200)를 통해 연장되는 루멘(212)은 저장소(208) 내의 세포와 이들의 영양소 공급원, 즉 혈관 조직 사이의 거리를 감소시킨다. 치료 디바이스(100)의 루멘(112)과 유사하게, 루멘(212)은 세포 투과성 층(220)에 의해 원주방향으로 에워싸여 있으며, 이는 루멘(212)으로부터의 치료 디바이스(200)의 혈관화를 촉진한다. 추가적으로, 세포 투과성 층(216)은 치료 디바이스(200)의 외부로부터의 치료 디바이스(200)의 혈관화를 촉진한다. 따라서, 혈관화는 도 6에 도시된 바와 같이 루멘(212) 내부 및 치료 디바이스(200)의 외부로부터의 모두를 통해 일어난다. 치료 디바이스(200)의 루멘(212) 및 치료 디바이스(200)의 외부 둘 모두로부터의 이러한 혈관화 또는 모세혈관 네트워크(237)의 형성은 저장소(208)에 포함된 세포의 체적이 일부 실시예에서 2배 이상만큼 증가할 수 있게 하며, 이는 세포가 치료 디바이스(200)의 내부 및 외부로부터 영양소를 얻고 있기 때문이다.
본원에 개시된 실시예에서, 치료 디바이스(200)는 약 100 미크론 내지 약 5 ㎜, 약 150 미크론 내지 약 4.5 ㎜, 약 200 미크론 내지 약 4 ㎜, 또는 약 250 미크론 내지 약 3.5 ㎜의 범위인 내경을 가질 수 있다. 다수의 치료 디바이스(200)가 사용되는 일부 실시예에서, 치료 디바이스(200)는 약 0.1 미크론 내지 약 3 ㎜, 약 5 미크론 내지 약 2.5 ㎜, 약 10 미크론 내지 약 2 ㎜, 약 25 미크론 내지 약 1.5 ㎜, 또는 약 50 미크론 내지 약 1 ㎜의 거리로 서로 분리된다.
도 7에 도시된 실시예와 같은 일부 실시예에서, 치료 디바이스(200)는 서로에 대해 독립적으로 이동 가능하고, 그에 따라 물품(400)을 조직 및/또는 조직 움직임에 대해 순응성 및/또는 가요성이게 만든다. 일부 실시예에서, 치료 디바이스(200)의 저장소(208)는, 예컨대 연결 부재(260)(도 7 및 도 8에 도시됨)에 의해, 유체적으로 연결되고, 그래서 하나의 치료 디바이스(200) 내로 삽입된 세포가 다른 별도의 치료 디바이스(200) 내로 유동할 수 있다. 물품(400)은, 이러한 실시예에서, 치료 디바이스(200)의 제1 단부에서 치료 디바이스(200)와 유체 연통하는 적어도 하나의 충전 포트(275)를 포함한다. 충전 포트(275)는 치료 디바이스(200)의 저장소(208) 내로의 세포의 삽입을 허용한다. 물품(400)은 또한, 도 8에 도시된 바와 같이, 상이한 치료 디바이스(200)의 제2 단부에서 치료 디바이스(200)와 유체 연통하는 적어도 하나의 플러시 포트(255)를 포함할 수 있다. 충전 포트(275) 및 플러시 포트(255)는, 저장소(208)와 유체 연통하는 한, 치료 디바이스(200)의 길이를 따른 어느 위치에도 배치될 수 있다. 일부 실시예에서, 치료 디바이스는 충전 및 플러싱 모두에 사용될 수 있는 단일 포트(도시되지 않음)를 포함한다. 일단 충전되면, 치료 디바이스(200)는 후술하는 바와 같이 밀봉된다.
충전 포트(275) 및 플러시 포트(255)는 시일(250)에 의해 반복적으로 개방 및 폐쇄될 수 있다. 시일(250)은 캡, 플러그, 클램프, 압축 링 또는 밸브를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 시일(250)은 마찰에 의해, 클램핑에 의해, 또는 나사산 및 홈으로 구성된 나사에 의해 충전 포트(275) 또는 플러시 포트(255)에 부착될 수 있다. 물품(400)의 의도된 용도에 따라, 충전 포트(275) 및/또는 플러시 포트(255)는 밀봉되어, 기밀 시일(hermetic seal) 또는 다른 유밀 시일(fluid-tight seal)을 생성한다. 물품(400)은 환자에게 영구적으로 또는 장기간(예를 들어, 3 주 이상) 이식되도록 의도된다.
Ⅲ. "C"자형 구성을 갖는 치료 디바이스
도 11 및 도 12는 본체(302)를 포함하는 치료 디바이스(300)의 실시예를 도시한다. 치료 디바이스(300)는 관형 구성을 갖는 대신에 치료 디바이스(300)가 도 9 및 도 10에서 볼 수 있는 바와 같이 실질적으로 C자형이라는 점을 제외하고는 치료 디바이스(100)와 실질적으로 유사하다. 구체적으로, 본체(302)는 중앙 공간(331)을 중심으로 실질적으로 환상형(toroidal) 또는 링형(ring-shaped)일 수 있고, 개구(333)가 본체(302)의 측면을 통해 연장된다. 본체(302)는 주변부(310)의 적어도 일부를 따라 밀봉된 제1 복합 층(304) 및 제2 복합 층(306)에 의해 한정된다. 저장소(308)는 제1 및 제2 복합 층(304, 306) 사이에 형성된다. 제1 및 제2 복합 층(304, 306) 및 저장소(308)는 본체(302)의 벽을 형성한다. 포트(307)는 저장소(308)와 유체 연통하고, 저장소(308)를 충전하거나, 플러싱하거나, 배출하기 위해 저장소(308)에 접근하기 위한 경로를 제공한다. 포트(307)는 치료 디바이스(300)의 외부로부터 저장소(308)로의 경로를 제공하는 한, 본체(302) 상의 어느 위치에도 위치될 수 있다. 개구(333)는 치료 디바이스(300)의 본체(302)의 외부 및 중앙 공간(331) 내부로부터(예를 들어, 저장소(308)의 양 측면으로부터)의 혈관화를 허용하여, 치료 디바이스(300)의 저장소(308)에 포함된 세포와 혈관 조직에 의해 제공되는 영양소 사이의 거리를 감소시키며, 이는 하기에서 더욱 상세하게 설명될 것이다.
제1 및 제2 복합 층(104, 106 및 204, 206) 각각과 관련하여 전술한 바와 같이, 제1 복합 층(304) 및 제2 복합 층(306) 둘 모두는 환자로부터 세포 투과성 층의 기공 내로의 혈관 조직의 성장을 허용하기에 충분히 다공성이다.
도 12에 도시된 바와 같이, 일부 실시예에서, 치료 디바이스(100)의 제1 복합 층(104)과 유사한 제1 복합 층(304)은 세포 투과성 층(316), 및 세포 투과성 층(316)에 인접하게 배치된 세포 불투과성 층(318)을 포함한다. 제1 치료 디바이스(100)의 제2 복합 층(106)과 유사한 제2 복합 층(306)은 세포 투과성 층(320), 및 세포 투과성 층에 인접하게 위치된 세포 불투과성 층(322)을 포함한다.
세포 투과성 층(316, 320)은 세포 내성장 층이고, 적어도 세포 투과성 층(116, 120)과 관련하여 전술한 특성을 갖는다는 점에서 세포 투과성 층(116, 120)과 실질적으로 유사하다. 세포 불투과성 층(318, 322)은 세포 내성장 층이고, 적어도 세포 불투과성 층(118, 122)과 관련하여 전술한 특성을 갖는다는 점에서 세포 불투과성 층(118, 122)과 실질적으로 유사하다.
일부 실시예에서, 세포 불투과성 층(318, 322) 및 세포 투과성 층(316, 320)은 동일한 재료를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 세포 불투과성 층(318, 322) 및 세포 투과성 층(316, 320)은 각각 세포 불투과성 층(118, 122) 및 세포 투과성 층(116, 120)과 관련하여 상기에 열거된 임의의 재료를 포함한다.
저장소(308)는 저장소(108)와 동일한 방식으로 치료 디바이스(300)의 본체(302)의 제1 복합 층(304)과 제2 복합 층(306) 사이에 형성된다. 저장소(308)는 세포(336)가 환자에게 생물학적 요법을 제공할 수 있게 하도록, 도 12에 도시된 바와 같이 환자의 조직 층에 배치된 치료 디바이스(300) 내에 세포(336)를 유지하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 세포(336)는 하나 이상의 포트(들)(307)를 통해 치료 디바이스(300)의 저장소(308) 내로 도입된다. 일부 실시예에서, 포트(들)(307)는 세포(336)가 저장소(308) 내로 도입될 수 있도록 치료 디바이스(300)의 본체(302)의 제1 복합 층(304)을 통해 연장된다.
이전에 언급된 바와 같이, 치료 디바이스(300)는, 일부 실시예에서, 실질적으로 환상형이다. 본체(302)는 중심 공간(331) 및 개구(333)를 포함하여, 혈관화가 치료 디바이스(300)의 외부면 상의 제1 복합 층(304) 및 중심 공간(331) 내의 제2 복합 층(306) 둘 모두를 따라 일어날 수 있게 한다. 따라서, 치료 디바이스(300)의 환상형 디자인은 저장소(308) 내의 세포(336)와 이들의 영양소 공급원, 즉 혈관 조직 또는 모세혈관 네트워크(337) 사이의 거리를 감소시킨다. 또한, 치료 디바이스(300)의 중앙 공간(331) 내의 제2 복합 층(306) 및 치료 디바이스(300)의 외부면 상의 제1 복합 층(304) 둘 모두로부터의 혈관화는 저장소(308)에 포함된 세포(336)의 체적이 일부 실시예에서 2배 이상만큼 증가할 수 있게 하며, 이는 세포가 치료 디바이스(200)의 양측(즉, 내부 및 외부)으로부터 영양소를 얻고 있기 때문이다.
일부 실시예에서, 치료 디바이스(300)는 도 11에 도시된 바와 같이 적층 가능하다. 도시된 바와 같이, 치료 디바이스(300) 각각은 외부면(378)의 제1 부분(380) 및 외부면(378)의 대향하는 제2 부분(382)을 포함한다. 이들 실시예에서, 2 개 이상의 치료 디바이스(300)는 제1 치료 디바이스(300)의 외부면(378)의 제1 부분(380)이 제2 치료 디바이스(300)의 외부면(378)의 대향하는 제2 부분(382)과 접하는 평행한 구성으로 위치되고, 그에 따라 치료 디바이스(300)의 제1 및 제2 단부(330, 332)가 실질적으로 정렬된다. 일부 실시예에서, 외부면의 제1 부분(380)은 개구(333)를 포함하는 한편, 제2 부분(382)은 개방 섹션을 포함하지 않는다. 다른 실시예에서, 제1 부분(380) 각각은 개구(333)를 포함하고, 제2 부분(382)은 개구(337)를 포함한다. 그러한 실시예에서, 개구(333, 337)는 혈관화가 치료 디바이스(300)의 외부로부터 치료 디바이스(300)의 중앙 공간(331)을 통해 연장되어 혈관화 치료 디바이스(300)의 링크부(linkage)를 형성할 수 있도록 서로 실질적으로 정렬된다. 다른 실시예에서, 하나의 치료 디바이스(300)는 개구(333)를 가질 수 있는 한편, 제2 치료 디바이스(300)는 2 개의 개구(333, 337)를 가질 수 있다.
Ⅳ. 생체흡수성 재료
일부 실시예에서, 치료 디바이스(100, 200, 300)의 복합 층 중 하나 또는 둘 모두는 생체흡수성 재료이거나 이를 포함한다. 생체흡수성 재료는 고체(성형됨, 압출됨, 또는 결정), 자기 응집 웨브(self-cohered web), 융기 웨빙(raised webbing) 또는 스크린으로 형성될 수 있다. 일부 실시예에서, 생체흡수성 재료의 하나 이상의 층은 복합재를 형성하기 위해 세포 투과(예를 들어, 세포 투과성 층)를 허용하도록 거시적 다공도를 갖는 비-생체흡수성 재료에 부착된다. 다른 실시예에서, 세포 투과를 감소시키거나 방지하기 위한 미시적 다공도를 갖는 비-생체흡수성 재료는 이식 후 수일 내에 환자로부터 치료 디바이스(100, 200, 300)의 비외상적 제거를 허용하도록 다공성 자기 응집 웨브에 해제 가능하게 부착된다. 환자 내로의 재흡수는 호적한 1형 콜라겐 침착, 혈관신생 및 감염 감소를 촉진할 수 있다. 일부 실시예에서, 포획 세포가 증식하기 시작하면 디바이스의 "필로잉(pillowing)"을 방지하기 위해 스크린이 치료 디바이스(100, 200, 300)에 통합된다. 다른 예에서, 생체흡수성 재료는 분말로서 세포 캡슐화 디바이스에 통합될 수 있다. 적합한 생체흡수성 재료의 비제한적 예는 폴리글리콜리드:트리메틸렌 카보네이트(PGA:TMC), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(디옥사논), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 및 이들의 공중합체 및 블렌드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시예에서, 생체흡수성 성분을 치료 디바이스(100, 200, 300)에 통합하는 것은 이식을 용이하게 하는 것을 돕는다. 예를 들어, 생체흡수성 재료는 일부 실시예에서 온도 민감성일 수 있다. 특히, 생체흡수성 재료는 보다 낮은 온도에서 훨씬 더 강성이고, 보다 높은 온도(예를 들어, 이식된 경우의 환자의 체온)에서 연화되어, 생체흡수성 재료는 이식 후에 정합성 및 순응성이 더 커진다. 결과적으로, 생체흡수성 재료로 형성된 종방향 강도는 임상의가 보다 적은 노력 및 숙주에 대한 외상으로 환자에게 치료 디바이스(100, 200, 300)를 배치할 수 있게 하고, 이식 시에 생체흡수성 재료는 정합성 및 순응성이 더 커진다.
Ⅴ. 다공성 층의 선택적 투과성
일부 실시예에서, 다공성 재료는 다공성 멤브레인의 분획 분자량(molecular weight cutoff) 또는 체질(sieving) 특성이 표면에서 시작하도록 두께의 일부를 통해서만 다공성이다. 결과적으로, 특정 용질 및/또는 세포는 일 측면으로부터 타 측면으로 재료의 다공성 공간에 통해 진입 및 통과되지 않는다. 예를 들어, 다공성 재료의 선택적 투과성은 다공성 재료의 두께를 가로질러 용질의 양방향 플럭스를 허용하면서 다공성 재료의 공간 내로 세포가 이동하거나 성장하는 것을 배제한다. 그러면, 혈관 내피 세포가 조합되어 그 위에 모세혈관을 형성할 수 있다. 다공성 재료의 그러한 모세혈관 형성 또는 혈관신생은 환자의 조직과 치료 디바이스(100, 200, 300)의 내용물 사이의 유체 및 용질 플럭스가 증대될 수 있게 한다.
일부 실시예에서, 다공성 재료의 투과성은 본원에 설명된 치료 디바이스(100, 200, 300)의 다공성 재료의 두께에 걸쳐 연속적으로 변할 수 있다. 예를 들어, 다공성 재료의 선택적 투과성은 재료의 두께에 걸쳐 연속적으로 변할 수 있다. 일부 실시예에서, 다공성 재료의 투과성은 재료의 하나의 단면적으로부터 다른 단면적으로 변하여 층상 구조를 형성한다.
일부 실시예에서, 다공성 재료의 투과성은 다공성 재료의 추가 층에 의해 그 두께에 걸쳐 변한다. 예를 들어, 본원에 설명된 일부 치료 디바이스에서, 다공성 재료의 선택적 투과성은 다공성 재료의 하나 이상의 추가 층에 의해 다공성 재료의 두께에 걸쳐 변한다. 다공성 재료의 추가 층은 다공성 재료의 초기 층과 동일한 조성 및 투과성을 가질 수 있거나, 하나 이상의 추가 층은 상이한 조성 및/또는 투과성을 가질 수 있다.
다른 실시예에서, 다공성 재료의 선택적 투과성은 다공성 재료의 보이드 공간(void space)을 하이드로겔 재료로 함침시킴으로써 변한다. 하이드로겔 재료는 다공성 재료의 모든 또는 실질적으로 모든 보이드 공간(예를 들어, 다공성 멤브레인의 기공) 또는 보이드 공간의 일부에만 함침될 수 있다. 예를 들어, 다공성 재료의 내부면에 인접하고 그리고/또는 다공성 재료의 내부면을 따른 다공성 재료 내의 연속 밴드에서 다공성 재료를 하이드로겔 재료로 함침시킴으로써, 다공성 재료의 선택적 투과성은 다공성 재료의 외부 단면적으로부터 다공성 재료의 내부 단면적까지 변한다.
제1 및 제2 복합 층의 다공성 재료 내로 함침된 하이드로겔 재료의 조성은 장치를 구성하는 데 사용되는 특정 다공성 재료, 주어진 응용에 필요한 투과성 정도, 및 하이드로겔 재료의 생체적합성에 크게 의존한다. 치료 디바이스(100, 200, 300)에 사용하기 위한 유용한 하이드로겔 재료의 비제한적 예는 가수분해된 폴리아크릴로니트릴, 알기네이트, 아가로스, 카라기난, 콜라겐, 젤라틴, 폴리비닐 알코올, 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(N-비닐-2-피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌이민, 피브린-트롬빈 겔, 또는 겔란 검, 및 이들의 공중합체를, 단독으로 또는 조합하여 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 다공성 재료(예를 들어, PTFE)/하이드로겔 복합재의 총 두께는 30 ㎛ 내의 1000 ㎛의 범위일 수 있다.
또 다른 실시예에서, 다공성 재료의 투과성은 다공성 재료의 추가 층 및 하이드로겔 재료의 추가 층에 의해 다공성 재료의 두께에 걸쳐 변할 수 있다. 이들 실시예의 하나의 이점은 이러한 구성이 강한 세포 및 체액성 면역분리 장벽을 제공할 것이라는 점이다.
일부 실시예에서, 생체흡수성 재료는 환자의 신체에 상이한 레벨의 반응성 산소종(ROS)을 재생하는 능력을 가질 수 있다. ROS는, 세포 증식, 분화, 이동, 세포자연사 및 혈관형성을 억제하거나 촉진하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 환자의 신체에서의 다양한 세포 반응을 촉진하는 것으로 나타났다.
일부 실시예에서, 본원에 설명된 바와 같은 치료 디바이스(100, 200, 300)를 구성하는 데 사용되는 재료는 본질적으로 방사선 불투과성이다. 본질적으로 방사선 불투과성이 아닌 재료는, 예를 들어 이 재료에 바륨을 함침시킴으로써 방사선 불투과성인 것으로 개질될 수 있다. 재료를 방사선 불투과성으로 만들기 위한 다른 유용한 방법은 당업자에게 알려져 있다. 본원에 설명된 바와 같은 치료 디바이스(100, 200, 300)를 구성하는 데 사용되는 재료의 방사선 불투과성은 치료 디바이스(100, 200, 300)의 외과적 배치를 용이하게 하거나, 이식 후의 환자에서 치료 디바이스(100, 200, 300)의 위치를 찾는 데 주로 사용된다
예시
4 ㎜의 내경을 갖는 50 ㎜ 길이의 치료 디바이스가 본원에 설명되어 있다. 제2 복합 층은 초기에 개방 다공성 ePTFE 멤브레인의 3 개의 층을 4 ㎜의 스테인리스강 맨드릴 주위로 래핑하여 제2 복합 층의 세포 투과성 층을 형성함으로써 형성된다. 개방 다공성 멤브레인은 Branca 등의 미국 특허 제5,814,405호에 기술된 유형일 수 있다. 세포 투과성 층이 튜브의 형태를 취하도록 개방 다공성 멤브레인의 대향하는 에지를 서로 점착시키기 위해, 예를 들어 Weller Soldering Iron과 같은 국부 열원이 사용된다. 일 실시예에서, 멤브레인은 대략 10 내지 30 미크론의 모드간 거리(intermodal distance)를 갖는 개방 기공 구조를 갖는다. 다음으로, 세포 보유 다공성 멤브레인의 2 개의 층이 강철 맨드릴에서 세포 투과성 층 위로 래핑되어, 제2 복합 층의 내부 다공성 층을 형성한다. 세포 보유 다공성 멤브레인은 Bacino의 미국 특허 제5,476,589호에 기술된 유형일 수 있다. 이어서, 내부 다공성 층이 튜브의 형태를 취하도록 세포 보유 다공성 멤브레인의 대향하는 에지를 서로 점착시키기 위해 국소 열원이 사용된다. 이러한 실시예에서, 세포 보유 멤브레인은 0.05 내지 0.4 마이크로미터 범위의 기공 크기를 갖는다.
다음에, 맨드릴은 365 ℃로 설정된 공기 대류 오븐에 약 15 분 동안 배치된 후에, 오븐으로부터 제거되고, 주변 온도(예를 들어, 20 ℃)로 냉각될 수 있다. 이러한 열처리는 제2 복합 층을 형성하는 멤브레인이 서로 접착되게 한다. 맨드릴과의 밀접 접촉은 미세구조가 뒤틀리는 것을 최소화한다. 저장소를 형성하기 위해, 스페이서가 제2 복합 층의 표면에 적용된다. 일부 실시예에서, 스페이서는 세포 보유 층의 표면 상에 배열된 플루오르화 에틸렌 프로필렌(FEP)의 접착제 도트(adhesive dot)이다. 스페이서의 높이는 저장소의 깊이를 결정하며, 이는 수용될 세포 유형에 따라 달라질 것이다. 스페이서는 높이가 약 500 미크론이다. 제1 및 제2 복합 층의 추후 접착을 위해 FEP의 연속 밴드가 내부 다공성 층의 각 단부에 또한 배치된다. 일부 실시예에서, FEP의 밴드는 약 50 ㎜만큼 이격되어 있다.
다음에, 제1 복합 층은, 전술한 바와 같이 세포 보유 다공성 멤브레인의 2 개의 층을 5 ㎜의 스테인리스강 맨드릴 주위로 래핑하여 내부 다공성 층을 형성함으로써, 유사하게 형성한다. 다음에, 개방 다공성 멤브레인의 3 개의 층이 동일한 5 ㎜의 맨드릴에서 내부 다공성 층 위로 래핑되어, 제1 복합 층의 세포 투과성 층을 형성한다. 내부 다공성 층과 세포 투과성 층의 각각의 대향 에지는 서로 점착되고, 제1 복합 층은 전술한 바와 같이 열처리된다.
실온으로 냉각한 후에, 제1 복합 층은 5 ㎜의 맨드릴로부터 제거되고, 여전히 4 ㎜ 맨드릴 상에 위치된 제2 복합 층 상으로 당겨져서, 이에 의해 관형 본체의 벽을 형성한다. 이러한 시점에서, 포트(들)는 저장소 공간과 유체 연통하도록 배열된다. 다음에, 국부 열원이 제2 복합 층의 단부에 있는 FEP 밴드를 용융시키는 데 사용된다. 용융된 FEP는 제1 및 제2 복합 층의 기공 내로 유동하고, 제1 및 제2 복합 층의 단부가 함께 접착 및 밀봉되게 할 것이다. 제1 복합 층은 또한 국소 열원에 의해 제2 복합 층 상에 위치된 FEP 스페이서에 접착되어, 치료 디바이스의 관형 본체를 형성한다. 이러한 시점에서, 치료 디바이스는 각각의 단부에서 트리밍될 수 있다.
치료 디바이스는 포트에 압력을 인가함으로써 시일이 실행 가능한 것을 보장하도록 압력 테스트된다. 테스트가 완료되는 경우, 치료 디바이스는 맨드릴에서 벗겨진다. 생성된 치료 디바이스는 조직 침입 및 내성장을 위한 4 ㎜의 루멘, 신속한 혈관화를 허용하는 개방된 기공을 갖는 내부면 및 외부면, 및 내부에 세포를 보유하기 위한 조밀한 기공을 갖는 세포 저장소를 갖는다.

Claims (20)

  1. 치료 디바이스로서,
    루멘이 관통 연장되는 실질적으로 관형 부재를 포함하며,
    상기 실질적으로 관형 부재의 벽은,
    제1 복합 층;
    제2 복합 층; 및
    상기 제1 복합 층과 상기 제2 복합 층 사이의 저장소를 포함하며,
    상기 저장소는 생물학적 모이어티(biological moiety)를 내부에 수용 및 포함하도록 구성되는 것인 치료 디바이스.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 복합 층은 제1 세포 투과성 층 및 제1 세포 불투과성 층을 포함하고, 상기 제2 복합 층은 제2 세포 투과성 층 및 제2 세포 불투과성 층을 포함하는 것인 치료 디바이스.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 실질적으로 관형 부재는 제1 단부 및 제2 단부를 가지며,
    상기 제1 단부 및 상기 제2 단부 각각은 상기 루멘으로 개방되고, 이에 의해 혈관화가 상기 제1 복합 층의 제1 세포 투과성 층 및 상기 제2 복합 층의 제2 세포 투과성 층으로부터 일어나는 것인 치료 디바이스.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장소는 50 미크론 내지 200 미크론의 두께를 갖는 것인 치료 디바이스.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생물학적 모이어티는 복수의 세포인 것인 치료 디바이스.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 복수의 세포는 원핵 세포, 진핵 세포, 포유류 세포, 비포유류 세포, 줄기 세포 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 치료 디바이스.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장소와 유체 연통하는 포트를 더 포함하는 치료 디바이스.
  8. 치료 디바이스로서,
    연결 부재에 의해 연결되고, 루멘이 각각 관통 연장되는 복수의 실질적으로 관형 부재를 포함하며,
    상기 복수의 실질적으로 관형 부재 각각은 제1 단부 및 제2 단부를 가지며,
    상기 제1 단부 및 상기 제2 단부 각각은 상기 루멘으로 개방되고,
    상기 복수의 실질적으로 관형 부재 각각은 각각의 벽을 가지며, 상기 벽은,
    제1 복합 층;
    제2 복합 층; 및
    상기 제1 복합 층과 상기 제2 복합 층 사이의 저장소를 포함하며,
    상기 저장소는 생물학적 모이어티를 수용 및 포함하도록 구성되는 것인 치료 디바이스.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 복수의 실질적으로 관형 부재는 상기 복수의 실질적으로 관형 부재의 제1 단부 또는 제2 단부에서 상기 연결 부재에 의해 상호연결되는 것인 치료 디바이스.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 복수의 실질적으로 관형 부재는 서로로부터 독립적으로 이동 가능한 것인 치료 디바이스.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복수의 실질적으로 관형 부재는 이 복수의 실질적으로 관형 부재 각각의 길이를 따라 상기 연결 부재에 의해 유체적으로 상호연결되는 것인 치료 디바이스.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장소는 50 미크론 내지 200 미크론의 두께를 갖는 것인 치료 디바이스.
  13. 치료 디바이스로서,
    내부의 제1 개구 및 중공형 내부를 갖는 환상형 부재를 포함하며,
    상기 환상형 부재는 벽을 가지며, 상기 벽은,
    제1 투과성 복합 층;
    제2 투과성 복합 층; 및
    상기 제1 투과성 복합 층과 상기 제2 투과성 복합 층 사이의 저장소를 포함하며,
    상기 저장소는 생물학적 모이어티를 수용 및 포함하도록 구성되는 것인 치료 디바이스.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 환상형 부재는 상기 제1 개구와 대향하는 측면에 상기 제1 개구와 실질적으로 정렬되어 있는 제2 개구를 갖는 것인 치료 디바이스.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    내부에 상기 제2 개구에 인접하게 위치된 제3 개구를 갖는 제2 환상형 부재를 더 포함하는 치료 디바이스.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 환상형 부재는 상기 제2 및 제3 개구에 의해 유체적으로 상호연결되는 것인 치료 디바이스.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생물학적 모이어티는 복수의 세포인 것인 치료 디바이스.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 복수의 세포는 원핵 세포, 진핵 세포, 포유류 세포, 비포유류 세포, 줄기 세포 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 치료 디바이스.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 투과성 복합 층은 각각 세포 투과성 층 및 세포 불투과성 층을 포함하는 것인 치료 디바이스.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 저장소와 유체 연통하는 포트를 포함하는 치료 디바이스.
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