CN112770697B - 具有可控细胞床厚度的细胞封装设备 - Google Patents

Abstract

公开了一种可植入的容纳设备，该设备用于接纳和保持包括多个细胞的生物部分，用于插入患者体内，比如插入组织床中。该设备包括形成内部容积的细胞封装袋，该内部容积具有用于容纳细胞的贮存空间，其中贮存空间包括第一内部表面和第二内部表面，以及该设备包括张紧构件，以保持第一内部表面与第二内部表面之间的平均距离。

Description

具有可控细胞床厚度的细胞封装设备

技术领域

本发明涉及医疗设备和可植入医疗设备的领域，并且具体涉及用于将细胞进行封装和植入患者体内的设备和方法。

背景技术

生物治疗是用于治疗外周动脉疾病、动脉瘤、心脏病、阿尔茨海默氏症和帕金森病、自闭症、失明、糖尿病和其它病症的越来越可行的方法。

关于一般的生物治疗，可以通过将生物活性部分置于患者的组织床中的外科手术和/或介入方法将细胞、病毒、病毒载体、细菌、蛋白质、抗体和其它生物活性部分引入患者体内。通常，首先将生物活性部分置于设备中，然后将设备插入患者体内。或者，可先将设备插入患者体内，然后再添加生物活性部分。

为了维持生物活性部分(例如细胞)的存活和产生的群体，生物活性部分必须保持对营养物的获取，比如由流过相邻血管的血液所提供的营养物。营养物的这种获取需要接近隔膜，该隔膜将封装的细胞、即细胞床与它们所植入的组织床分开。虽然可在设计可植入设备时考虑到如下的因素，但是该设备还是经常受到体内力(例如，由于患者与另一个人或物体接触而引起的压缩力)，从而扭曲或破坏了该设备和细胞床的设计和期望结构。因此，包含细胞(或其它生物活性部分)的可植入设备不仅必须构造成使得营养物可以到达封装的细胞，而且还必须能够承受可能扭曲或破坏该设备和细胞床的设计和期望结构的体内力。仍然需要封装细胞(或其它生物活性部分)的设备，其中该设备构造成在变形后控制细胞床厚度和/或恢复细胞床厚度。

发明内容

本文件中使用的术语“发明”、“该发明”、“本发明”和“当前发明”旨在广泛地指代本专利申请和以下权利要求的所有主题。包含这些术语的表述不应理解为限制本文中所述的主题或限制以下本专利权利要求的含义或范围。本发明所覆盖的实施例由权利要求而不是本发明内容来限定。本发明内容是该发明的各个方面的高级概述，并且介绍了在以下具体实施方式部分中进一步描述的一些概念。本发明内容并非旨在标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不是旨在孤立地用于确定所要求保护的主题的范围。应参照整个说明书合适的部分、任何或所有附图和每项权利要求来理解主题。

本公开提供了用于封装细胞以作为生物治疗插入患者体内的设备和方法。此类设备包括由隔膜或隔膜复合物形成的细胞封装袋，该细胞封装袋围绕细胞，并且细胞可以通过该细胞封装袋接收来自宿主的营养物并向其提供生物治疗。此类设备还包括一个或多个张紧构件，这些张紧构件保持细胞封装袋和细胞床的设计结构。

在一些实施例中，本文所述的细胞封装设备包括细胞封装袋，该细胞封装袋包括第一层和第二层，所述第一层沿着其外周的一部分密封到所述第二层，所述第二层沿着其外周的一部分被密封，以限定第一层与第二层之间的内部容积，其中内部容积包括第一内部表面以及与第一内部表面间隔开的相对的第二内部表面。内部容积包括细胞封装袋内部的全部容积，无论是空的还是被结构元件占据的。至少一个张紧构件可以设置在内部容积内，并且可以接触其外周的至少两个相对的部分，以维持第一内部表面与第二内部表面之间的平均距离。细胞封装设备还包括用于接纳细胞的贮存空间，该贮存空间在第一内部表面与第二内部表面之间的内部容积内并且从(一个或多个)张紧构件向内。贮存空间仅是内部容积中的可用于接纳细胞的部分，并且不包括结构元件所占据的容积。可选地，细胞封装设备还可包括与贮存空间流体连通的至少一个端口。

在一些实施例中，细胞封装袋的第一层和第二层包括至少部分展平的单个管状隔膜或隔膜复合物的顶部和底部，并且其中第一层至少在管状隔膜或隔膜复合物的一端处密封至第二层。在其它实施例中，细胞封装袋的第一层和第二层包括两个分开的隔膜或隔膜复合物。

在一些实施例中，本文描述的细胞封装设备可在内部容积内包括至少一个细胞移位芯部。在其它实施例中，本文描述的细胞封装设备可在内部容积内包括多个结构间隔件。

本文所述的细胞封装设备的张紧构件可与贮存空间流体连通，或者可与贮存间隔离。例如，第一层可在张紧构件与贮存空间之间被密封至第二层，以使张紧构件与贮存空间隔离。密封部可包括限定第一内表面与第二内表面之间的平均厚度的厚度。

在本文所述的细胞封装设备的一些实施例中，张紧构件施加远离贮存空间的相反的侧向力。可选地，(一个或多个)张紧构件可以是形状记忆弹性体或形状记忆聚合物。可选地，张紧构件可以是框架，其包括非线性(非直线状)的相对端和线性(直线状)的相对侧，以在整个细胞封装袋的长度上提供均匀的张力。(一个或多个)张紧构件可在变形构造与未变形构造之间进行调节，使得(一个或多个)张紧构件的至少两个相对侧之间的距离是可调节的。例如，在变形构造中的至少两个相对侧之间的距离可小于在未变形构造中的至少两个相对侧之间的距离。

在本文所述的细胞封装设备的一些实施例中，第一内表面与第二内表面之间的平均距离至少是(一个或多个)张紧构件的厚度。在其它实施例中，第一内表面与第二内表面之间的平均距离小于(一个或多个)张紧构件的厚度。

可选地，本文所述的细胞封装袋可包括血管化层。可选地，细胞封装袋是多层隔膜或隔膜复合物，其包括外血管化层以及与外血管化层相邻的内部细胞保持层。

在一些实施例中，本文描述的细胞封装设备包括多个互连的容纳管，其中每个容纳管包括第一端、与第一端相对的第二端以及位于每个容纳管内的用于保持细胞的内部容积或贮存空间。容纳管能够可选地通过焊缝、绗缝、粘合剂或结构支承件相互连接。该设备还可包括张紧构件，该张紧构件围绕多个容纳管的外周的至少一部分设置，其中该张紧构件维持每个容纳管的平均厚度。可选地，张紧构件可包括至少两个弧形部分，这些弧形部分包括定位在每个容纳管的第一端和/或第二端处的交替的凹面。张紧构件的至少一部分可利用粘合剂附连于一个或多个容纳管。附加地或替代地，张紧构件的一部分可以在细胞封装设备的相对端处被保持在两个最外侧的容纳管的每一个内。

在一些实施例中，一种封装细胞的方法包括提供如本文所述的细胞封装设备，其中张紧构件处于第一变形构造，该第一变形构造在整个细胞封装袋上提供张力；使张紧构件从第一变形构造变形为比第一变形构造变形更大的第二变形构造，从而减轻所述细胞封装袋上的张力；将细胞插入贮存空间；以及将张紧构件释放成第一变形构造。

在一些实施例中，一种将细胞封装设备插入患者体内的方法包括提供如本文所述的细胞封装设备，其中细胞封装设备还包括设置在贮存空间中的细胞，并且其中张紧构件处于第一变形构造，该第一变形构造在整个细胞封装袋上提供张力；使张紧构件从第一变形构造变形为比第一变形构造变形更大的第二变形构造，从而减轻所述细胞封装袋上的张力；将细胞封装设备植入患者的组织床中；以及将张紧构件释放成第一变形构造。

附图说明

附图用于提供对本公开的进一步理解，并且包含在本说明书中且构成其一部分、示出实施例，并且与描述一起用于阐释本公开的各原理。

图1A是根据本文描述的实施例的细胞封装设备的俯视图。

图1B是沿着图1A的线1B–1B剖取的图1A的细胞封装设备的剖视图。

图1C是图1A的细胞封装设备的张紧构件的俯视图。

图2是根据本文描述的实施例的细胞封装设备的剖视图。

图3A是根据本文描述的实施例的细胞封装设备的俯视图。

图3B是沿着图3A的线3B–3B剖取的图3A的细胞封装设备的剖视图。

图4是根据本文描述的实施例的细胞封装设备的剖视图。

图5A是根据本文描述的实施例的细胞封装设备的俯视图。

图5B是沿着图5A的线5B–5B剖取的图5A的细胞封装设备的剖视图。

图6A是根据本文描述的实施例的细胞封装设备的俯视图。

图6B是沿着图6A的线6B–6B剖取的图6A的细胞封装设备的剖视图。

图7A-7D是用于细胞封装设备的插入件的实施例的示意图。

图7E是当将7A-7D的插入件放置在细胞封装袋内时形成的细胞封装设备的剖视图。

图8是根据本文描述的实施例的细胞封装设备的俯视图。

图9是根据本文描述的实施例的细胞封装设备的俯视图。

具体实施方式

本领域的技术人员将容易理解，本公开的各个方面可通过任何数量的方法和构造为执行预期功能的设备来实现。还应注意的是，文中参考的附图并非都按比例绘制，而是可扩大以示出本申请的各个方面，且在这方面，附图不应被解释为是限制性的。诸如“上”、“下”、“顶”、“左”、“右”、“底”之类的方向性参考旨在表示在这些部件和方向所参考的一个(或多个)附图中所示和描述的定向。

本文描述了用于封装生物部分的治疗设备，其中将生物部分植入患者体内，比如植入到组织床中，以提供生物治疗。治疗设备可包括细胞封装设备、药物递送设备或基因治疗设备。本文还描述了用于形成设备以将生物部分引入设备中以及将设备引入需要生物治疗的患者体内的方法。在一些实施例中，设备是由隔膜或隔膜复合物形成的张紧的细胞封装袋，其中细胞封装袋具有两个间隔开的层，这两个间隔开的层形成用于接纳和保持生物部分的贮存空间。隔膜复合物包括隔膜和另一种生物相容的材料，例如生物织造或非织造材料。

适于使用本文所描述的设备以供封装和植入的生物部分包括细胞、病毒、病毒载体、基因治疗(物)、细菌、蛋白质、多糖、抗体和其它生物活性部分。为了简单起见，在本文中生物部分被称为细胞，然而在本说明书中没有将生物部分限制为细胞或任何特定类型的细胞，并且以下描述也适用于并非细胞的生物部分。各种类型的原核细胞、真核细胞、哺乳动物细胞、非哺乳动物细胞和/或干细胞可与本发明的细胞封装设备一起使用。在一些实施例中，细胞被装入微胶囊(微封装)在天然或人工合成的生物材料内，包括但不限于水凝胶生物材料。

在一些实施例中，细胞分泌治疗上有用的物质。这样的物质包括激素、生长因子、营养因子、神经递质、淋巴因子、抗体或为设备受体提供治疗上益处的其它细胞产物。这样的治疗上有用的物质的示例包括但不限于胰岛素、营养因子、神经递质、淋巴因子、抗体、生长因子、白介素、甲状旁腺激素、促红细胞生成素、转铁蛋白、凝血因子VIII或为设备受体提供治疗上益处的其它细胞产物。治疗细胞产物的非限制性示例包括胰岛素、生长因子、白细胞介素、甲状旁腺激素、促红细胞生成素、转铁蛋白和因子VIII。合适的生长因子的非限制性示例包括：血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、血小板活化因子、转化生长因子骨形态发生蛋白、激活素、抑制素、成纤维细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、神经胶质细胞系衍生神经营养因子、生长分化因子-9、表皮生长因子及其组合。应当理解，在整个本公开中，术语“细胞”或“多个细胞”可以分别由“生物部分”或“多个生物部分”代替。应当理解，术语“张紧构件”旨在包括一个或多个张紧构件。

通常，本文所述的细胞封装设备包括细胞封装袋和(一个或多个)张紧构件。细胞封装袋可由隔膜或隔膜复合物形成。细胞封装袋形成内部容积，该内部容积包括用于接纳细胞的至少一个贮存空间。在一些实施例中，内部容积包括用于接纳细胞的多个贮存空间。所述细胞封装袋可包括顶层和底层，该顶层和底层可由两个分开的隔膜或隔膜复合物、被折叠以形成顶层和底层的一个隔膜或隔膜复合物、或被展平以形成顶层和底层的单个管状隔膜或隔膜复合物形成。在这些实施例中的任何一个中，顶层和底层沿着其外周的至少一部分被密封，并且细胞封装设备具有位于顶层与底层之间的至少一个内部容积。在各种实施例中，张紧构件的至少一部分设置在内部容积内，该张紧构件在细胞封装袋上施加向外的力，从而向顶层和底层施加张力，并且其中第一层至少在管状隔膜或隔膜复合材料的一端处被密封至第二层。在其它实施例中，细胞封装袋的第一层和第二层包括两个分开的隔膜或隔膜复合物。

在各种实施例中，端口延伸穿过细胞封装袋(例如，穿过袋的被密封的外周)，并与贮存空间流体连通以将细胞插入到贮存空间中。在一些实施方案中，本文所述的细胞封装设备还包括一个或多个其它结构部件，比如密封部、间隔件(例如，焊接间隔件或结构间隔件)或细胞移位芯部。通常，密封部是这样一种区域：在该区域中，两种材料(例如，细胞封装袋的顶层和底层)在基本上不增加组合材料的厚度的情况下连结在一起。诸如焊接间隔件之类的间隔件也可连结两种材料，但是额外有助于控制或维持顶层与底层之间的平均距离，并且可增加组合材料的厚度。在各种实施例中，密封部可以用于限定和/或隔离贮存空间；间隔件可以用于限定贮存空间的厚度；并且细胞移位芯部可以用于使细胞从设备的中心朝向细胞封装袋移位，以改善营养物和废物在细胞与设备外部环境之间的转移。

在本文所述的细胞封装设备中，顶层和底层通过张紧构件或通过可选的间隔件或可选的细胞移位芯部彼此间隔开，并且用于接纳细胞的贮存空间位于顶层与底层之间的内部容积内。贮存空间是内部容积中未被张紧构件、间隔件(例如，焊接间隔件或结构间隔件)、细胞移位芯部或任何其它结构部件占据的部分。贮存空间的厚度是顶层与底层的内部表面之间的距离。顶层与底层的内部表面之间的距离可以由张紧构件的厚度或由另一种结构部件的厚度来限定。

在一些实施例中，细胞封装袋的顶层和底层是柔性的，但是单独的(一个或多个)张紧构件或者与其它结构部件组合的(一个或多个)张紧构件将细胞封装设备保持为大致平坦(平面)的结构。在某些实施例中，(一个或多个)张紧构件在细胞封装袋上施加力，该力在贮存空间厚度在Z维度中的同时在X-Y平面上拉紧细胞封装袋。因此，即使当贮存空间的厚度由除了张紧构件以外的部件限定时，张紧构件也通过对细胞封装袋施加张力来维持厚度，从而防止细胞封装袋的变形(塌陷或膨胀)和/或在变形后恢复限定的间距。这种变形有时可能发生在细胞加载、细胞封装设备在目标位置内的放置、细胞生长或细胞封装设备的各种其它用途期间。

提供(一个或多个)张紧构件以沿远离贮存空间的方向在细胞封装袋上施加相反的张紧力，从而保持贮存空间的厚度。由于张紧构件在细胞封装袋内部时处于弹性变形或压缩构造的缘故，张紧构件可向细胞封装袋施加张力。张紧构件返回其未变形构造的趋势在细胞封装袋上施加相反的力，并将向顶层和底层施加张力。因为张紧构件将张力施加至袋，所以制成袋的材料必须具有必要强度，以承受恒定的张力状态。由于张紧构件由诸如弹性体之类的固有可弹性变形的材料构造，因此可以是可弹性变形的。此外，由于张紧构件可以使袋变形为不同的构造，因此，袋材料必须是足够柔性的且柔顺的，以与张紧构件一起运动和变形而不引起损坏或应力(例如，永久性的褶皱、皱纹、折痕、孔/漏洞等)。

这种张紧构件的一非限制性示例是弹性体O形环。本文描述了可用的弹性体的示例。张紧构件的形状或其一部分可有助于张紧构件可弹性变形。例如，如果框架具有环形形状(例如圆形或椭圆形)或具有两个内角小于九十度的简单多边形的形状(例如，不是矩形、梯形、六边形的平行四边形)，则该框架是可变形的。作为另一示例，包括诸如弓形、螺旋形或蛇形部段之类的一个或多个非线性部段的框架可以是可弹性变形的。

在各种实施例中，张紧构件可沿至少两个相对的侧向方向变形，使得张紧构件的相对各侧之间的距离是可调节的。因此，张紧构件可以由技术人员变形为更窄的构造(相对侧之间的更短的距离)以插入到细胞封装袋中，并且当由技术人员释放时可以如细胞封装袋所允许的那样扩张至更宽但仍变形的构造(相对各侧之间的更长的距离)。除了在细胞封装设备的组装期间是可调节的之外，张紧构件在设备的加载和随后的使用期间是可调节的。例如，在某些情况下，在细胞加载期间或在患者体内放置细胞封装设备期间，张紧构件的相对侧之间的距离可暂时增大或减小。可选地，减小(或增大)距离可暂时增大或减小贮存空间的厚度(例如，以便于细胞的加载等)，但是张紧构件返回其未变形构造的趋势以及由张紧构件施加在细胞封装袋上的相关力使贮存空间的厚度返回到由结构部件限定的厚度。

在一些实施例中，(一个或多个)张紧构件在第一层与第二层之间，但是与贮存空间隔离(即，不与贮存空间流体连通)。在这样的实施例中，张紧构件将不接触封装的细胞。如果张紧构件是与封装的细胞不相容的材料，比如例如各种弹性体，则这样的实施例可能是有用的。在一些实施例中，可在设备的内部容积内添加结构元件，以提供不同于(小于或大于)张紧构件厚度的内腔厚度，并且那些结构元件可将张紧构件与贮存空间隔离。在其它实施例中，(一个或多个)张紧构件与贮存空间流体连通。在这样的实施例中，张紧构件将接触封装的细胞并且必须是与那些细胞相容的材料(例如，镍钛诺)。在各种实施例中，可基于(一个或多个)张紧构件是与贮存空间流体连通还是与贮存空间隔离并且因此张紧构件是否可接触封装的细胞，来选择用于张紧构件的材料。

在一些实施例中，细胞封装袋是多孔材料，并且可以是具有两个或更多个孔径和/或两个或更多个孔隙率的复合层。例如，细胞封装袋可具有足够的孔径和/或孔隙率，以允许细胞营养物、有益的细胞产物和细胞废物通过细胞封装袋在封装的细胞与外部环境之间交换。作为另一示例，在各种实施方式中，细胞封装袋的孔径可允许或限制血管向内生长。这些材料在本文中有详细的讨论；然而，在本文公开的任何细胞封装设备中，细胞封装袋的第一层和第二层可独立地是单个多孔材料或多层多孔材料，其中每个层的孔径和/或孔隙率可不同于另一层的孔径和/或孔隙率。

图1A-B示出了细胞封装设备100的实施例。如图1A-B所示，细胞封装设备100包括细胞封装袋102和张紧构件104。图1A是细胞封装设备100的俯视图，示出了在细胞封装袋102内部的单个张紧构件104。图1B是图1A的沿着线1B-1B剖切的剖视图。图1C是插入细胞封装袋102之前的张紧构件104的俯视图。

细胞封装设备100包括作为单个隔膜的细胞封装袋102，该细胞封装袋102形成为管状并被展平以形成第一层106和第二层108。第一层106和第二层108在被展平的管的一端或两端处在它们的外周110处被密封。第一层106包括第一内部表面122，第二层108包括第二内部表面124，该第二内部表面面向第一内部表面122并与第一内部表面122间隔开，以限定内部容积112。张紧构件104设置在内部容积112内，接触细胞封装袋102的至少两个相对部分，并且在第一层106和第二层108上施加张力。图1A-1B没有示出任何可选的部件，但是可选地，可将包括焊接间隔件、其它密封部、结构间隔件、细胞移位芯部或另一结构元件的其它部件设置在内部容积内。端口(未示出)可以延伸穿过细胞封装袋(例如，穿过密封的外周110)，并且可以与贮存空间120流体连通。

在图1A-1B所示的实施例中，贮存空间120从张紧构件104向内位于第一内部表面122与第二内部表面124之间。贮存空间120具有厚度128，该厚度128是从第一内部表面122到第二内部表面124的距离，并且由张紧构件厚度138限定。在该实施例中，由张紧构件104提供的在细胞封装袋102上的张力阻止了贮存空间120的塌缩或膨胀，并因此维持了由张紧构件104限定的厚度。

在图1A-B所示的实施例中，张紧构件104围绕贮存空间120，但是在其它实施例中，张紧构件可仅部分地围绕或包围贮存空间120。

如图1B所示，张紧构件104可与贮存空间120流体连通。因为张紧构件104与贮存空间120流体连通，所以它必须由与要插入到设备中的任何细胞相容的材料制成。本文描述了适合于张紧构件的生物相容的材料。

在一些实施例中，细胞封装设备的(一个或多个)张紧构件是插入框架。在图1A-C所示的实施例中，张紧构件104是插入框架，其包括非线性(非直线状)的相对端142、144和基本上线性(基本上直的)的相对侧146、148。应当理解的是，在一些实施例中，侧部146、148可以是曲线的或在细胞封装袋102的整个长度上提供均匀张力的任何形状(其中长度是从一个相对端到另一端)。根据各种实施例，如图1C所示，非线性端(非直端)142、144在由X轴116和Y轴118限定的平面内可以是非线性(非直线状)的，和/或在由X轴116和Z轴(未示出)限定的平面中、在中间平面中或在多个平面中可以是非线性(非直线状)的。根据各种实施例，非线性端(非直端)可包括如图1C所示的一个或多个s形，或者可包括其它非直线形状，比如曲线形或螺旋形。替代地，具有本文描述的其它形状的框架可用作张紧构件104。

如图1A-C所示，张紧构件104在与细胞封装袋102(图1C)分开时处于未变形构造，并且在细胞封装袋102内部时(图1B)处于变形/压缩构造。因此，张紧构件104的相对侧146、148之间的距离129a、129c是可调节的，并且在变形构造中的距离129a小于在未变形构造中的距离129c。张紧构件104返回其未变形构造的趋势在细胞封装袋102上施加相反的侧向力，并将向顶层106和底层108施加张力。

在一些实施方案中，本文所述的细胞封装设备还包括一个或多个其它部件，比如一个或多个密封部、一个或多个间隔件(例如，焊接间隔件或结构间隔件)或细胞移位芯部。图2示出了细胞封装设备200的实施例的剖视图，该细胞封装设备200的形状与细胞封装设备100相似，但是还包括焊接间隔件226，该焊接间隔件226结合了细胞封装袋202的第一层206和第二层208。焊接间隔件226定位在张紧构件204与贮存空间220之间。尽管张紧构件204可具有与图1A-C所示的张紧构件相似的形状，但是该张紧构件204不必具有相同的形状，并且可具有完全不同的形状(例如，圆形或椭圆形)。

在图2所示的实施例中，贮存空间220从焊接间隔件226向内位于第一内部表面222与第二内部表面224之间。贮存空间厚度228是从第一内部表面222到部第二内表面224的距离，由焊接间隔件226的厚度限定，并且与张紧构件厚度238无关，因为焊接间隔件226从张紧构件204向内将顶层和底层夹紧在一起。因此，在图2所示的实施例中，贮存空间厚度228小于张紧构件厚度238。如图2所示，在一些实施例中，细胞封装袋202可以是具有外多孔层240和内多孔层241的复合材料240、241。在一些实施例中，内多孔层241具有足够小的孔径以保持封装的细胞并限制组织向内生长。在一些实施例中，外多孔层240允许组织向内生长以在植入时锚定细胞封装设备200。图2所示的复合材料240、241对于本文所述的任何细胞封装设备是可选的，因此在其它方面与图2一致的细胞封装设备可包括与细胞封装袋不同的材料。此外，在其它附图中示出的实施例可包括在图2中示出的复合材料240、241。

图1A-B和图2中所示的细胞封装设备由平坦(展平/拉平)的管状隔膜形成，但是替代地可以由被折叠以形成顶层和底层的一个隔膜形成，由分层以形成顶层和底层的分开的各隔膜形成，或者由一种或多种隔膜复合物形成。

图3A-B示出了细胞封装设备300的实施例，该细胞封装设备包括细胞封装袋302和张紧构件304。图3A是细胞封装设备300的俯视图，示出了在细胞封装袋302内部的单个环形张紧构件304。图3B是图3A的沿着线3B-3B剖切的剖视图。

在图3A-B所示的实施例中，细胞封装袋302包括第一层306和第二层308，第一层306和第二层308是沿着它们的外周310密封的两个分开的隔膜。从密封的外周310向内，第一层306包括第一内部表面322，第二层308包括第二内部表面324，该第二内部表面面向第一内部表面322并与第一内部表面322间隔开，以限定内部容积312。张紧构件304设置在内部容积内，接触细胞封装袋302的至少两个相对部分，并且在第一层306和第二层308上施加张力。图3B示出了从张紧构件304向内设置在内部容积内的焊接间隔件326，但是替代地可使用除焊接间隔件以外的间隔件。图3A还示出了端口314，该端口延伸穿过密封的外周310并且与贮存空间320流体连通。可选地，细胞移位芯部或其它结构元件可设置在内部容积内。

在图3A-B所示的实施例中，贮存空间320从焊接间隔件326向内位于第一内部表面322与第二内部表面324之间。在该实施例中，贮存空间厚度328是从第一内部表面322到部第二内表面324的距离，由焊接间隔件326的厚度限定，并且与张紧构件厚度338无关，因为焊接间隔件326从张紧构件304向内将顶层和底层夹紧在一起，并且贮存空间厚度328是焊接间隔件326的厚度。因此，在图3A-B所示的实施例中，贮存空间厚度328小于张紧构件厚度338。然而，替代地，焊接间隔件可具有等于或大于张紧构件厚度的厚度，并且在那些实施例中，贮存空间厚度328将等于或大于张紧构件厚度338。无论贮存空间厚度328如何，由张紧构件304提供的在细胞封装袋302上的张力阻止了贮存空间320的塌缩或膨胀，并因此维持了由焊接间隔件326限定的厚度。

在图3A-B所示的实施例中，张紧构件304完全围绕贮存空间320。在其它实施例中，张紧构件可仅部分地围绕或包围贮存空间320。在图3A-B所示的实施例中，焊接间隔件326使张紧构件304与贮存空间320隔离。因此，张紧构件不需要与待封装的细胞相容。

在图3A-B所示的实施例中，张紧构件304是橡胶O形环。在与该实施例一致的其它示例中，张紧构件可以是不同的形状或不同的材料。当将相反的径向向内力施加至张紧构件304时，张紧构件304的固有柔性允许张紧构件304从基本上圆形的构造变形为更椭圆形的构造。当在细胞封装隔膜302内部时，张紧构件304处于变形构造。张紧构件304返回其未变形构造的趋势在细胞封装袋302上施加相对的侧向力，并将向顶层306和底层308施加张力。图3A还示出了与贮存空间320流体连通的端口314。

图4示出了另一细胞封装设备400的剖视图，该细胞封装设备400与细胞封装设备300的相似之处在于，细胞封装袋402由两个分开的隔膜、第一层406和第二层408形成，第一层406和第二层408沿着它们的外周410的至少一部分被密封。张紧构件404设置在第一层406与第二层408之间，接触细胞封装袋402的至少两个相对部分，并且在第一层406和第二层408上施加张力。作为焊接间隔件的替代，细胞封装设备400包括密封部421，该密封部421从张紧构件404向内将第一层406和第二层408彼此结合。从密封部421向内，结构间隔件426将第一层406和第二层408分开，从而在内部容积的未被张紧构件404或结构间隔件426占据的部分中形成贮存空间420。

在该实施例中，贮存空间厚度428是从第一内部表面422到第二内部表面424的距离，由结构间隔件426的厚度限定，并且与张紧构件厚度438无关，因为密封部410从张紧构件404向内将第一层406和第二层408粘合在一起，并且贮存空间厚度428是将第一层406和第二层406分开的结构间隔件426的厚度。虽然图4示出了高度小于张紧构件厚度438的结构间隔件426，但是在一些实施例中，结构间隔件426可以具有等于或大于张紧构件厚度438的厚度，并且在那些实施例中，贮存空间厚度428也将等于或大于张紧构件厚度438。无论贮存空间厚度428如何，由张紧构件404提供的在细胞封装袋402上的张力阻止了贮存空间420的塌缩或膨胀，并因此维持了由焊接间隔件426限定的厚度。

如图4所示，张紧构件404通过密封部421与贮存空间420隔离。在各种实施例中，密封部421可以是连续的或不连续的。当密封部421是连续的时，其将张紧构件404与贮存空间420隔离，并且张紧构件可由任何合适的材料制成，无论其是否与封装的细胞相容。在密封部421是不连续的(未示出)的情况下，张紧构件404可与贮存空间420流体连通，然后将会需要由与封装的细胞相容的材料制成。

图5A-B示出了细胞封装设备500的实施例，该细胞封装设备包括细胞移位芯部550。图5A是细胞封装设备500的俯视图，图5B是细胞封装设备500沿着线5B-5B剖取的剖视图。图5A-B示出了由单个管状隔膜形成的细胞封装袋502，该管状隔膜被展平以形成第一层506和第二层508。该管在远端和/或近端处被密封，这两个位置都被称为平坦管(展平的管)的外周510。然而，在替代实施例中，细胞封装袋502可以由两个分开的隔膜形成，这两个分开的隔膜沿着其外周的至少一部分分层和密封。替代地，细胞封装袋502可以由一种或多种隔膜复合物形成。

在图5A-B所示的实施例中，细胞封装袋502包括第一层506和第二层508，第一层306和第二层510沿着它们的外周310被密封。张紧构件504设置在贮存空间520内，接触细胞封装袋502的至少两个相对部分，并且在第一层506和第二层508上施加张力。图5B示出了从张紧构件504向内设置在内部容积内的细胞移位芯部550。图5A还示出了端口514，该端口延伸穿过密封的外周510并且与贮存空间520流体连通。

在该实施例中，贮存空间厚度528是从第一内表面522到第二内部表面524的距离，由细胞移位芯部550的厚度限定，并且与张紧构件厚度538无关，因为细胞移位芯部550的厚度大于张紧构件厚度。由张紧构件504提供的在细胞封装袋502上的张力阻止了贮存空间520的塌缩或膨胀，并因此维持了由细胞移位芯部550限定的厚度。

如图5A-B所示，张紧构件504通过细胞移位芯部550与贮存空间502隔离，不过如果张紧构件材料与要插入的细胞相容则不必将其隔离。因此，张紧构件504与贮存空间502是否隔离不是本实施例的限制性特征。

图5A-B所示的张紧构件504包括非线性(非直线状)的相对端542、544和基本上线性(基本直的)的相对侧546、548，但是张紧构件可以是另一种形状，其在整个细胞封装袋502的长度上提供均匀的张力(其中长度是从一个相对端到另一端)。根据各种实施例，如图5A所示，非线性端542、544在由X轴516和Y轴518限定的平面内可以是非线性的(非直线状)，和/或在由X轴516和Z轴限定的平面(未示出)中、在中间平面中或在多个平面中可以是非线性的(非直线状)。根据各种实施例，非线性端可包括如图5A所示的一个或多个曲线部，或者可包括其它非线性形(非直线形状)，比如蛇形或螺旋形。替代地，具有本文描述的其它形状的框架可用作张紧构件504。由此，张紧构件504的精确形状不应被认为是限制性的。

当相反的向内力施加至各侧546、548时，端部542、544的非线性(非直线)形状允许张紧构件504从未变形构造到变形构造的变形。当在细胞封装袋502内部时，张紧构件504处于变形构造。张紧构件504返回其未变形构造的趋势在细胞封装袋502上施加相反的侧向力，并将向顶层506和底层508施加张力。

图6A-B示出了细胞封装设备600的另一实施例，该细胞封装设备具有张紧构件604和细胞封装袋602。图6A是细胞封装设备600的俯视图，其中该设备处于由X轴616和Y轴618限定的平面中。图6B是细胞封装设备600沿着线6B-6B剖取的剖视图，示出了由X轴616和Z轴619限定的平面。细胞封装设备600具有在中间位置652处密封在一起的第一层606和第二层608，使得第一层606和第二层608之间的贮存空间被细分为多个容纳管621，每个容纳管621在其中具有用于容纳细胞的单独的贮存空间。在各种示例中，每个容纳管621具有单独的端口614，使得每个容纳管621的贮存空间可独立地加载有细胞。在一些实施例中，填充管(未示出)可插入到容纳管621中。填充管可预填充有细胞。此外，可根据需要从容纳管中抽出填充管并重新填充(和/或重复使用)。

如图6A-B所示，张紧构件604围绕细胞封装设备600的外周延伸。在图6A-B所示的实施例中，张紧构件604与贮存空间隔离(即，不流体连通)，作为结果，张紧构件可因此由任何合适的材料制成，而无论张紧构件是否与封装的细胞相容。张紧构件604包括非线性的相对端642、644和线性的相对侧646、648。在某些实施例中，张紧构件604的至少一部分定位在第一层606与第二层608之间(例如，在图6A-B中的相对的线性端646、648中)，并且另一部分在细胞封装袋602的外部(例如，在图6A-B中的非线性端642、644中)。根据各种实施例，如图6B所示，非线性端642、644在由X轴616和Z轴619限定的平面内可以是非线性的(非直线状的)，和/或在由X轴616和Y轴618限定的平面中、在中间平面中或在多个平面中可以是非线性的(非直线状的)。在图6B所示的示例中，非线性端642、644在Z维度619中是非线性(非直线状)的。

当相反的向内力施加至各侧642、644时，端部646、648的非线性形状允许张紧构件604从未变形构造到变形构造的变形。当在细胞封装袋604内部时，张紧构件602处于变形构造。张紧构件604返回到其未变形构造的趋势在细胞封装袋602上施加相反的侧向力，并向顶层606和底层608施加张力并拉伸容纳管621，使得每个容纳管621的厚度628受到控制(并因此控制贮存空间)。

在一些实施例中，本文描述的细胞封装设备可包括多个张紧构件。(一个或多个)张紧构件可以是不完全围绕贮存空间的单个张紧构件，或者可以是多个张紧构件，这些张紧构件中没有一个是完全围绕贮存空间的。张紧构件共同地可围绕或可不围绕贮存空间。

图7A-D示出了用于细胞封装设备700的插入件710的实施例，该插入件710包括张紧构件704a、704b。图7A是插入件710的俯视图，该插入件710包括联接于两个张紧构件704a、704b的细胞移位芯部750。张紧构件704a、704b的端部705a、705b嵌在细胞移位芯部750中。图7B是了图7A所示的插入件的端视图。图7C是图7A所示的插入件的侧视图。图7D是沿着线7D-7D剖取的图7A所示的插入件的剖视图。图7E是当将插入件710放置在细胞封装袋702内部时形成的细胞封装设备700的沿着线7D-7D剖取的剖视图。细胞封装袋702包括第一多孔层706和第二多孔层708，第一多孔层706和第二多孔层708限定内部容积712，其中张紧构件704a、704b和细胞移位芯部750设置在该内部容积中。张紧构件704a、704b接触细胞封装袋702的两个相对部分，并且在第一层706和第二层708上施加张力。细胞封装设备700包括用于在第一多孔层706和第二多孔层708与细胞移位芯部750之间接纳细胞的贮存空间720。在本文未示出的其它实施例中，细胞封装袋702可以是被展平以形成第一层706和第二层708的单个管状隔膜、被折叠以形成第一层706和第二层708的单个隔膜、或者两个分开的隔膜，这两个分开的隔膜沿着它们外周的至少一部分分层并密封以形成第一层706和第二层708。替代地，细胞封装袋可以由一种或多种隔膜复合物形成。

在本文所述的细胞封装设备的一些实施例中，细胞封装袋的第一层和第二层是柔性的，但是单独的(一个或多个)张紧构件或者与其它结构部件组合的(一个或多个)张紧构件将细胞封装设备保持为大致平坦(平面)的结构。一个或多个张紧构件在施加的力下保持第一层与第二层之间的平均距离。如本文所使用的，短语“平均距离”意在描述在细胞封装设备的贮存部的长度和/或宽度上第一内部表面与第二内部表面之间的距离，并且该距离在整个尺寸上厚度保持基本上一致。有利的是，保持平均距离可保持结构形状完整，并避免可能导致设备破裂的变形。此外，未能维持平均距离可能导致不期望的体积变化。最佳间距将因不同的细胞类型而变化。如果超过内表面之间的最佳平均距离，则封装设备内的某些细胞将不经意地离设备壁太远而无法接纳营养物和其她生物分子。没有接受足够营养物和氧气的细胞可能不健康和不生产，或者可能死亡。在一些实施例中，施加的力是外部压缩力，而在其它实施例中，施加的力可以是内部扩张力。在一些实施例中，施加的力可以是剪切力或循环力。因此，可选地具有结构间隔件的(一个或多个)张紧构件可承受两个力以维持平均距离。

在一些实施例中，施加的力可以是外部压缩力，在没有张紧构件的情况下，该外部压缩力将倾向于导致在第一层与第二层之间的贮存空间塌缩。例如，周围的组织可在体内在设备上施加压缩力，或者临床医生可在插入之前或插入期间在设备的外部施加压缩力。如果外部压缩力减小了第一内部表面与第二内部表面之间的距离，则封装设备内的细胞可能受到导致最小化的细胞功能性或细胞死亡的不期望的机械刺激。在一些示例中，该设备旨在用于皮下植入，因此，当设备被植入患者体内时，压缩力可能是由于与患者的接触而引起的，例如拥抱、背部的拍打或跌倒。

替代地，施加的力可以是内部扩张力，在没有张紧构件的情况下，该内部扩张力将倾向于导致在第一层与第二层之间的贮存空间扩张成圆形的囊体状结构。例如，可能需要压力才能将细胞注入到贮存空间中。在一示例中，压力可能是由于插入时的过度膨胀引起的，例如由于操作者的错误。在另一示例中，由于细胞的培养和繁殖，细胞的增加可能引起压力。

在一些实施例中，张紧构件是可弹性变形的材料。例如，张紧构件可以是可弹性变形的聚合物、聚合物共混物或金属合金。例如，可弹性变形的材料可以是聚合物弹性体，比如但不限于天然或合成的聚异戊二烯、聚丁二烯、丁苯橡胶、丁腈橡胶、乙丙橡胶、乙丙二烯橡胶或乙烯乙酸乙烯酯。在一些实施例中，本文描述的设备仅需要张紧构件的少量偏转，因此不需要高度的弹性和超弹性行为。因此，在一些实施例中，张紧构件可以是弹簧(弹性)回火的不锈钢，比如弹簧回火的316SST；弹簧(弹性)回火钴铬合金，比如Co-28Cr-6Mo或Co-35Ni-20Cr-10Mo；或弹簧(弹性)回火的钛基合金，比如Ti-6Al-4V。在其它实施例中，张紧构件可以是具有高度弹性的材料。因此，在一些实施例中，张紧构件可以是弹簧(弹性)回火的镍钛合金，比如镍钛诺。张紧构件可预成型为期望的形状以符合患者的解剖结构。此外，可经由导管或套管针将张紧构件递送至期望的部位。

在一些实施例中，张紧构件可由形状记忆材料形成或包括形状记忆材料。上文提到的镍钛诺是形状记忆合金。可用的形状记忆合金的其它非限制性示例包括但不限于铜-铝-镍、铜-锌-铝和铁-锰-硅合金。

形状记忆材料的其它非限制性示例包括形状记忆聚合物，比如聚醚醚酮(PEEK)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚丙烯酸酯、聚α-羟基酸、聚己内酯、聚二恶烷酮、聚酯、聚乙醇酸、聚乙二醇、聚交酯、聚原酸酯、多磷酸盐、聚氧杂酯、多磷酸酯、聚膦酸酯、多糖、聚酪氨酸碳酸酯、聚氨酯、具有通过预聚物方法制造的离子或介晶组分的聚氨酯、及其共聚物或聚合物共混物。一些嵌段共聚物也显示出形状记忆效应，诸如举例来说聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和聚环氧乙烷(PEO)的嵌段共聚物、含有聚苯乙烯和聚(1,4-丁二烯)的嵌段共聚物、以及由聚(2-甲基-2-恶唑啉)和聚四氢呋喃制成的ABA三嵌段共聚物。

通常，本文所述的张紧构件应当可操作成在植入的细胞封装设备的整个寿命内向细胞封装袋施加张力。因此，在一些实施例中，用作张紧构件的形状记忆聚合物是不可生物降解的。然而，在其它实施例中，具有至少一定程度的生物降解性的形状记忆聚合物(例如，在某些酶存在下的聚乙醇酸和某些聚氨酯)可用作张紧构件，前提是它可以向细胞封装袋施加张力长达期望的时间段。

在张紧构件必须与封装的细胞生物相容的实施例中，张紧构件可以是或可由固有的生物相容的材料形成，或者可以是缺乏固有的生物相容性但具有生物相容性的材料，例如具有生物相容的涂层的材料。固有生物相容的张紧构件材料的非限制性示例包括镍钛诺和Ti-6Al-4V。可以用作生物相容的涂层的材料的非限制性示例包括聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)和聚对二甲苯。可以被溶剂涂覆的含氟聚合物也可用作生物相容的涂层。

在本文所述的任何实施例中，细胞封装袋的第一层和第二层能够可选地是复合层。复合层的一示例在图2中示出，但是本文描述的任何实施例能够可选地包括复合层。在各种示例中，复合层包括至少两层并且可包括多于两层。例如，复合层可至少包括外多孔层以及与外多孔层相邻地设置的内多孔层。在一些实施例中，细胞封装袋的第一层和第二层都可以是复合材料，每个都具有外多孔层和内多孔层。第一层和第二层的外多孔层可以是相同的材料或可以是不同的材料。同样地，第一层和第二层的内多孔层可以是相同的材料或可以是不同的材料。在某些实施例中，内多孔层的孔径小于外多孔层的孔径。在某些实施例中，内多孔层的孔隙率小于外多孔层的孔隙率。在各种实施例中，内多孔层的一部分形成细胞封装设备的第一内部表面和第二内部表面。

当细胞封装袋的第一层和第二层均为复合层时，在一些实施例中，两个内多孔层均具有足够小的平均孔径以防止血管向内生长。在本文中，限制或防止血管向内生长的层可称为“紧密”层。作为一非限制性示例，如通过孔隙率法测量的，内多孔层的平均孔径可小于约5微米、小于约1微米、小于约0.8微米、小于约0.5微米、小于约0.3微米或小于约0.1微米更少。在一些另外的示例中，如通过孔隙率法测量的，内多孔层的平均孔径可在约0.05至约0.4微米的范围内。小孔径允许内多孔层起到细胞保持层的作用，以将细胞保持在封装设备内部的贮存空间中，同时又允许营养物和其它生物分子进入，并使细胞废物和治疗性产品离开。因此，该层有时在本文中称为细胞保持层。在一些实施例中，各孔抵抗细胞向内生长，而对某些大分子是选择性可透的。

当细胞封装袋的第一层和第二层均为复合层时，在一些实施例中，两个内多孔层均具有足够大的平均孔径，以允许来自患者的血管组织在外多孔层的孔隙内生长。在本文中，具有足够大的开口以允许血管向内生长的开口的层可称为“开口”层或“血管化”层。在一些非限制性示例中，如通过孔隙率法测量的，外多孔层的孔尺寸为大于约5.0微米、大于约6.0微米、大于约7.0微米或大于约10微米。血管组织通过多孔外层的向内生长促进营养物和生物分子从身体转移到被封装在设备中的细胞。

如本文所述，各种细胞类型可以生长到细胞封装设备的多孔材料的血管化层中。生长进入特定的多孔材料的主要细胞类型主要取决于植入部位、材料的成分和渗透性、以及任何生物因子、诸如细胞因子和/或细胞粘附分子，例如其可包括在材料中或通过(一种或多种)多孔材料引入。在一些实施例中，血管内皮是生长进入用于细胞封装设备的多孔材料的主要的细胞类型。由于来自患者组织的材料的新血管化进入并且穿过材料的厚度、非常接近细胞封装设备的内表面、但不穿过细胞保持层，通过以毛细血管网络的形式的完善建立的血管内皮细胞群来促进多孔材料的血管化。

在一些实施例中，第一层和第二层中仅一个层是复合层。例如，第一层可以是复合层，其包括作为血管化层的外多孔层和作为细胞保持层的内多孔层，而第二层可仅包括细胞保持层。

在另一实施例中，第一层和第二层都不是复合层，并且两者都是细胞保持层。因此，该设备不包括血管化层。在这样的实施例中，细胞封装设备能够可选地与壳体一起使用，该壳体设置在或可以设置在患者体内并且由血管化材料制成，使得壳体允许来自患者的血管组织向内生长。在一些实施例中，在将设备插入到壳体中之前，壳体可植入到患者体内一段足以允许血管化的时间。在其它实施例中，该设备和壳体可一起插入患者体内。

在另外的实施例中，第一层和第二层都不是复合层，并且替代地，两者都是血管化层。因此，该设备不包括细胞保持层。在这样的实施例中，可将要插入细胞封装设备中的细胞微封装，这提供了细胞与宿主免疫反应的隔离。在一些实施例，细胞可以被装入微封装在天然或人工合成的生物材料内，包括但不限于水凝胶或藻酸盐生物材料。结果，可从细胞封装设备中省略单独的细胞保持层。

用作外多孔血管化层和内多孔细胞保持层的材料包括但不限于：藻酸盐；乙酸纤维素；聚亚烷基二醇、诸如聚乙二醇和聚丙二醇；泛乙烯基聚合物、诸如聚乙烯醇；壳聚糖；聚丙烯酸酯、诸如聚甲基丙烯酸羟乙酯；琼脂糖；水解聚丙烯腈；聚丙烯腈共聚物；聚乙烯丙烯酸酯，诸如聚乙烯-丙烯酸共聚物；多孔四氟乙烯(TFE)聚合物、诸如多孔聚四氟乙烯(PTFE)(例如，膨胀型PTFE(ePTFE))、多孔改性PTFE和多孔TFE共聚物；多孔聚亚烷基，诸如多孔聚丙烯和多孔聚乙烯；多孔聚偏二氟乙烯；多孔聚酯砜(PES)；多孔聚氨酯；多孔聚酯；多孔PPX(ePPX)；多孔超高分子量聚乙烯(eUHMWPE)；多孔乙烯四氟乙烯(eETFE)；多孔聚乳酸(ePLLA)及其共聚物和组合、以及单独或组合的纤维或纱线或纤维基质的织造物或非织造物集合。在一些实施例中，用作多孔层的材料包括生物材料纺织品，包括织造物和非织造物。

在一些实施例中，多孔血管化层可以是生物可吸收材料。替代地，多孔血管化聚合物材料可涂覆有生物可吸收材料或生物可吸收材料可以粉末的形式包含到多孔血管化聚合物材料中或其上。经涂覆的材料可促进感染部位减少、血管化和有利的1型胶原沉积。本文所述的多孔聚合物材料可包括本领域已知的任何生物可吸收材料。生物可吸收材料的非限制性示例包括但不限于：聚乙交酯:碳酸三亚甲基酯(PGA:TMC)、聚羟基酸、诸如聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乙交酯)和聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(二恶烷酮)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)及其共聚物和共混物。

在一些实施例中，结构间隔件由多孔材料形成，该多孔材料的孔径排除了结构间隔件的材料内的细胞向内生长。在一些实施方案中，多孔材料包括单独或任何组合的多孔PTFE(例如，ePTFE)、多孔聚丙烯、多孔聚乙烯、聚酯砜(PES)、聚氨酯、聚酯和聚偏二氟乙烯(PVDF)。

在替代实施例中，结构间隔件由无孔材料形成。在一些实施例中，无孔材料包括：聚四氟乙烯(PTFE)；聚氨酯；聚丙烯；聚乙烯；聚醚酰胺；聚醚醚酮；聚苯砜；聚砜；硅酮聚碳酸酯聚氨酯；聚醚氨基甲酸酯；聚碳酸酯氨基甲酸酯；硅酮聚醚氨基甲酸酯；聚酯；聚酯对苯二甲酸酯；可熔融加工的含氟聚合物，诸如例如氟化乙烯丙烯(FEP)，四氟乙烯-(全氟烷基)乙烯基醚(PFA)，乙烯/TFE交替共聚物(ETFE)、四氟乙烯(TFE)/六氟丙烯(HFP)/偏二氟乙烯(THV)的三元共聚物、聚偏二氟乙烯(PVDF)，以及它们的组合。

在一些实施例中，如本文所述的细胞封装设备的结构间隔件粘附至第一层和第二层中的一个或两个的内部表面。在一些实施例中，结构间隔件粘附至至少一个内表面，不过它们不是必须的。例如，在其它实施例中，结构间隔件可在贮存空间内自由浮动。在一些实施例中，第一层和第二层都是具有内紧密多孔层的复合材料，并且结构间隔件粘附至两个内紧密多孔层。结构间隔件可穿透内紧密多孔层的孔隙的一部分。在一些实施例中，间隔件不穿透外血管化多孔层，使得外血管化多孔层保持不受干扰以允许细胞向内生长。

在一些实施例中，可通过将含氟聚合物粉末沉积到细胞保持层上以形成结构间隔件的至少一部分来形成结构间隔件。在授予Bacino的美国专利第8808848号中教导了有用的粉末涂覆方法，该专利全文以参见的方式纳入本文。

起到使细胞从设备的中心移位的作用的任何材料适于用作细胞移位芯部的材料。例如，合适的芯部材料包括但不限于聚四氟乙烯(PFTE)、膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)、聚二甲基硅氧烷、聚氨酯、聚酯、聚酰胺或衍生自多糖的水凝胶、藻酸盐、水解聚丙烯腈及其组合。在某些实施例中，芯部是柔性聚合物或弹性体。在其它实施例中，芯部可由多糖、聚丙烯腈的亲水共聚物、聚丙烯腈和丙烯酰胺的共聚物、和/或其它非多孔的聚合物制造而成。

密封顶层和底层的方法包括热焊接、铆接、超声密封和脉冲热密封。用于密封顶层和底层、例如用于形成密封的外周的设备的一种示例是脉冲热密封。在某些实施例中，脉冲热封基部夹具包括硅酮模板和匹配的脉冲热带几何形状。可将要密封的隔膜或隔膜复合物放置在基部固定件(夹具)与具有镜面硅酮模板的压缩顶部固定件之间，并且脉冲热带在硅酮模板之间被压缩和加热，以密封隔膜或隔膜复合物，并形成细胞封装袋。

在一些示例中，第一内部表面与第二内部表面之间的距离至少为约50微米(0.05毫米)(例如，至少0.1毫米、至少0.15毫米、至少0.2毫米或至少0.5毫米)，该距离还是贮存空间的厚度。在一些示例中，也是贮存空间的厚度的第一内部表面与第二内部表面之间的距离在0.05毫米与0.25毫米之间(例如，在0.05毫米与0.15毫米之间、在0.05毫米与0.10毫米之间、在0.10毫米与0.20毫米之间、在0.10毫米与0.15毫米之间，在0.15毫米与0.25毫米之间，在0.15毫米与0.20毫米之间、或在0.20毫米与0.25毫米之间)。在一些实施例中，细胞封装设备不包括细胞移位芯部，并且在第一内部表面与第二内部表面之间的距离在0.05毫米与0.25毫米之间。在一些实施例中，细胞封装设备包括细胞移位芯部，并且第一内部表面与第二内部表面之间的距离在0.5毫米和4.0毫米之间，包括细移位芯部在内(例如，在1.0毫米与3.0毫米之间，在1.0毫米与2.0毫米之间、在2.0毫米与4.0毫米之间、在2.0毫米与3.0毫米之间、在3.0毫米与4.0毫米之间)。在一些实施例中，贮存空间的厚度(从细胞移位芯部或其它结构元件的表面到袋的厚度)为约0.05至约0.25毫米。在一实施例中，保持平均距离可使第一层与第二层处于基本上平行的关系。重要的是，复合层中使用的材料、例如ePTFE必须具有足够的抗张强度，以在植入期间和体内期间保持细胞封装设备的完整性。

在某些实施例中，细胞封装设备的总厚度(细胞封装袋的相对外部表面之间的距离)小于约5毫米、诸如小于约4毫米、诸如小于约3毫米、诸如小于约2毫米、诸如小于约1毫米。在一些实施例中，细胞封装设备的总厚度为约0.3毫米至约4毫米，例如，约0.3毫米至约1.0毫米、约0.3至约0.5毫米、或约0.5毫米至约1.0毫米、约1毫米至约4毫米、约1毫米至约3毫米或约2毫米至约4毫米。在一些实施例中，包括细胞移位芯部的设备可以具有约1毫米至约4毫米的总厚度。在一些实施例中，没有细胞移位芯部的设备可以具具有约0.3毫米至约0.5毫米的总厚度。

在一非限制性示例中，处于未变形构造的张紧构件的相对各侧之间的距离可为约5毫米至约50毫米(例如，约20毫米)，并且当处于变形构造的张紧构件放置在细胞封装袋中时，同一张紧构件的相对各侧之间的距离可为约5毫米至约50毫米(例如，约15毫米)。

本文所述的细胞封装设备可用于将细胞或其它生物部分在患者的组织床上保持在位，以允许细胞或其它生物部分向患者提供生物治疗。在一些实施例中，细胞以悬浮液或浆液的形式引入介质中。细胞可以是单个细胞、细胞聚集体或细胞簇。作为一个示例，介质可以是细胞培养物或细胞生长培养基，可选地包括所期望的营养素。.在一些实施例中，可以使用注射器实现将细胞插入穿过端口。在一些实施例中，插入细胞将向设备施加压力，但是由于张紧构件，设备将保持其总体横截面形状。

在一些实施例中，当细胞封装设备的张紧构件处于第一变形构造时，细胞或其它生物部分被引入到贮存空间中，该第一变形构造提供在整个细胞封装设备的细胞封装袋上的张力。在各种实施例中，当张紧构件处于第二变形构造中时，细胞或其它生物部分被引入到贮存部中，该第二变形构造比第一变形构造更变形更大(例如，更窄)，使得细胞封装袋上的张力减轻。在一些实施例中，当张紧构件处于第二变形构造时，通过一个或多个端口将细胞或其它生物部分引入设备的贮存空间。在一些实施例中，端口延伸穿过在密封的细胞封装袋的第一层与第二层之间的密封的外周，使得细胞通过袋的边缘被引入到袋的贮存部中。在各种实施例中，在将细胞插入到贮存空间中之后，张紧构件从第二变形构造释放，使得张紧构件返回到第一变形构造。

如本文所述的封装设备可在细胞插入之前或之后植入患者体内。例如，设备可插入到患者体内并且允许血管化，使得血管组织生长进入设备的血管化层中。然后可在设备处于体内时添加细胞。替代地，在将设备插入到患者的组织床中之前，可将细胞添加至设备。例如，在一些实施例中，具有细胞的细胞封装设备可以设有处于第一变形构造中的张紧构件，该第一变形构造在整个细胞封装袋上提供张力。张紧构件可从第一变形构造变形为比第一变形构造变形更大(例如，更窄)的第二变形构造，从而减小了细胞封装袋上的张力。细胞封装设备可插入患者的组织床中，然后张紧构件可从第二变形构造释放，使得张紧构件返回到第一变形构造。

在一些实施例中，用于本文所述的张紧构件的材料是固有地不透射线的。可以例如通过用钡浸渍材料来将那些非固有不透射线的设备材料改性为不透射线的。用于使材料不透射线的其它可用的方法是本领域技术人员已知的。用于构造如本文所述的设备的材料的射线不透性主要用于促进细胞封装设备的外科手术放置或者在植入之后将细胞封装设备定位在患者体内。

示例

示例1：通过使用热塑性塑料薄膜将两个层焊接在一起，由两层多层隔膜形成细胞容纳袋。多层隔膜由多层膨胀型PTFE(ePTFE)隔膜组成，该隔膜通过将不同隔膜的层与氟化乙烯丙烯(FEP)的不连续含氟聚合物层结合在一起来产生。内层(紧密层)由具有较小孔径和表3中列出的材料特性的隔膜组成，该膜通常根据授予Gore的美国专利第3953566号的教导进行处理，该专利全文以参见的方式纳入本文。使用Gore(戈尔)的方法，将液体润滑剂与可商购的PTFE粉末混合，然后通过柱塞型挤出机或其它类型的挤出机挤出混合物。然后，在从液体润滑剂中移除材料后，通过单轴、双轴或多轴的快速拉伸使材料扩张。外层(开放层)由较大孔径的隔膜组成，这种隔膜根据全文以参见的方式纳入本文的授予Branca等人的美国专利第5814405号的教导制成，其中，基于全文以参见的方式纳入本文的Bacino的国际专利申请公开WO94/13469工艺教导，将不连续的FEP层结合到该隔膜的表面上，同时允许基材仍然是透气的。表1列出了此开放层的属性。然后使内层(紧密层)与外层(开放层)接触。不连续的FEP表面位于两个PTFE层之间，因为它们被加热到高于FEP的熔化温度之上以产生结合的多层隔膜，该复合膜的最终特性在表1中确定。对ePTFE多层隔膜进行亲水处理。

表1

将细胞容纳袋在三侧进行焊接，使第四侧开口，以用于细胞加载途径(通路)。焊接薄膜为125um THV500(可从Dyneon获得)。焊接薄膜在企图放置细胞的中心中开口。隔膜和焊接薄膜的两层都延伸超过部件外侧边缘上的焊缝约1厘米。薄膜的一层从焊缝向外在活动区域的开口端处分成两个位置。硅酮橡胶O形环放置在将隔膜焊接在一起的三个侧部上的焊缝外侧的隔膜层之间，以及将袋保持打开状态以便随后填充细胞的两层隔膜上方。限制O形环与袋的两个长边上的焊缝接触，并通过在O形环的外侧将隔膜焊接在一起而固定在位。这允许硅酮O形环充当张紧构件，并使活动区域保持张紧状态。修剪掉多余的隔膜和焊接薄膜。将填充针插入各层之间，以有助于向设备加载细胞。在无菌填充后，尝试将针移除，并且通过焊接完成的细胞的封装封闭了袋的开口端并移除了多余的隔膜。在该示例中，张紧构件与容纳在袋中的细胞隔离。

示例2：通过使用热塑性塑料薄膜将两个层焊接在一起，由两层多层隔膜形成包含细胞容纳袋的设备。图8示出了示例性设备800，该设备具有围绕张紧构件804的细胞封装袋802。可以通过开口端加载治疗性细胞，然后移除端部密封/多余的隔膜以完成组合设备。在该实施例中，多层隔膜与示例1中使用的复合隔膜相同。焊接膜为125um THV500(可从Dyneon获得)。将细胞容纳袋在三侧进行焊接，使第四侧开口，以用于细胞加载途径。焊接薄膜在企图放置细胞的中心中开口。从隔膜焊接在一起的三个侧部上修剪掉多余的隔膜。通过将镍钛诺线材(0.27毫米)弯曲成椭圆形，并在470℃下热处理7分钟，然后在水浴中快速淬火，来形成张紧构件。修剪掉多余的镍钛诺丝，并通过激光焊接将端部焊接在一起。袋的内径距离焊缝内部约8毫米。未变形的张紧元件在长边缘的外侧上测得约为9毫米。用一对镊子将张紧构件的长边缘压缩到大约6毫米的距离，然后将张紧构件放入袋中。松开张紧构件，并移除镊子。

示例3：通常根据授予Gore的美国专利第3953566号的教导来制造第一多孔膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)薄膜，该专利全文以参见的方式纳入本文。使用Gore的方法，将液体润滑剂与可商购的PTFE粉末混合，然后通过柱塞型挤出机或其它类型的挤出机挤出混合物。然后，在从液体润滑剂中移除材料后，通过单轴、双轴或多轴的快速拉伸使材料扩张。该隔膜的单位面积质量为约2.43克/平方米，厚度为约8.9微米，密度为约0.27克/毫升，纵向基质抗张强度为约663兆帕，横向基质抗张强度为约14.3兆帕，以及IPA泡点为约4.83千帕。

通常根据授予Bacino的美国专利第5476589号的教导来制造第二多孔膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)薄膜，该专利全文以参见的方式纳入本文。薄膜的单位面积质量为约1.46克/平方米，厚度为约0.00012英寸[～3.05微米]，密度为约0.48克/毫升，纵向基质抗张强度为约101321磅/平方英寸(约699MPa)，横向基质抗张强度为约9288磅/平方英寸(约64.04兆帕)，以及IPA泡为约35.27磅/平方英寸(约243.2千帕)。

通常根据授予Branca的美国专利第5814405号的教导来制造第三多孔膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)薄膜，该专利全文以参见的方式纳入本文。该薄膜的单位面积质量为6.23克/平方米，厚度为0.0017英寸(约43.2微米)，IPA泡点为0.41磅/平方英寸(约2.83千帕)，纵向抗张强度为约27974磅/平方英寸(约192.87兆帕)以及横向抗张强度为约5792磅/平方英寸(约39.93兆帕)。

通常通过根据授予Newman等人的美国专利第6617151号(图9，步骤902至910以及对应的文本)将连续长度的第一ePTFE隔膜制造成内径为约13毫米的管来制造多管件细胞容纳结构，该专利全文以参见的方式纳入本文。用第一ePTFE隔膜的一次纵向包裹、第二ePTFE隔膜的六次重叠螺旋包裹、以及第三ePTFE隔膜的一次重叠包裹来形成细胞容纳管件。该管用亲水涂层处理并从芯部移除。将管修整到一定长度，并用氟热塑性塑料(THV500)焊缝将一端密封闭合。

由0.5毫米的镍钛合金丝制成的张紧构件围绕夹具弯曲以形成具有两个平行侧和两个具有“M”形的侧部的形状，以在平行侧变形时控制偏转。将形成的镍钛诺加热到470℃，持续7分钟，然后通过在水中淬灭而迅速冷却。形成的镍钛诺从夹具中移除，并且端部用激光焊机焊接在一起。平行的各侧测量出间隔开大约22毫米。

通过将平行的各侧与一对镊子一起移动大约15毫米的距离使张紧构件变形，并且将张紧构件放置在ePTFE管的内部，使张紧构件的一个“M”形端部与ePTFE管的焊接封闭端接触。

设备通过添加容纳管以及向管的开口端添加端部密封件来准备好加载。观察到，张紧构件的平行边缘朝向彼此压缩时，内腔的中心张开。当将平行边缘压缩在一起的外力被释放时，设备返回到具有由张紧构件的厚度确定的内腔厚度尺寸。

示例4：如示例3中所述构造ePTFE管。通过围绕夹具弯曲0.37mm的镍钛诺线材来形成镍钛诺张紧框架，该夹具将线材形成为具有两个平行边缘和具有多波形端部的两个边缘的形状。将镍钛诺加热到470℃，持续7分钟，然后在室温水浴中快速冷却。形成的镍钛诺线材从夹具中移除，移除多余的线材，并且用激光焊机将端部焊接在一起。张紧构件的平行边缘测量出间隔开大约23毫米。

在压缩模具中，由热塑性含氟聚合物(由TFE，HFP，VDF聚合而成的Gore)形成细胞移位芯部。从铝上切下模具，以使插入件具有大致椭圆形的阴型形状。在椭圆形的一端上留有空间以有助于细胞加载。插入件的边缘比中心厚约0.25毫米，当膜在较厚的边缘上拉伸时，可提供可控的内腔厚度。

如示例3中所述将张紧构件插入管中，然后将细胞移位芯部置入管中。图9示出了部分组装的设备900。可以理解的是，在不影响本专利的意图的情况下，芯部和张紧构件可一起置入细胞封装袋902中。还可以理解的是，芯部和张紧构件可以被预组装，或者芯部可以将张紧构件保持在位，这些张紧构件是不连续的，但是替代地附连于芯部以提供期望的力。可以如示例3中所述完成设备。

以上已大致地和参考特定实施例地描述了本申请的发明。将会对本领域技术人员明了的是，在不偏离本公开的范围的情况下，可对各实施例进行各种改型和改变。因此，实施例旨在覆盖本发明的改型和改变，只要它们落入所附权利要求及其等同的范围内。

Claims (27)

1.一种细胞封装设备，包括：

细胞封装袋，所述细胞封装袋包括第一层和第二层，所述第一层沿着其外周的一部分被密封到所述第二层，所述第二层沿着其外周的一部分被密封，以限定所述第一层与所述第二层之间的内部容积，其中，所述内部容积包括第一内部表面以及与所述第一内部表面间隔开的相对的第二内部表面；

至少一个张紧构件，所述至少一个张紧构件设置在所述内部容积内并且在X-Y平面上在所述细胞封装袋上施加相反的张紧力，其中所述至少一个张紧构件接触所述细胞封装袋的至少两个相对的部分；以及

用于接纳细胞的贮存空间，所述贮存空间在所述内部容积内位于所述第一内部表面与所述第二内部表面之间；

其中，所述贮存空间具有Z维度中的厚度。

2.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，所述第一层和第二层包括至少部分展平的单个管状隔膜或隔膜复合物的顶部和底部，并且其中，所述第一层和所述第二层至少在所述管状隔膜或隔膜复合物的一端处沿着所述第一层和所述第二层的所述外周的所述部分被密封。

3.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，所述第一层和第二层包括两个分开的隔膜或隔膜复合物。

4.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，还包括在所述内部容积内的至少一个细胞移位芯部。

5.如权利要求4所述的细胞封装设备，其特征在于，所述细胞移位芯部限定所述第一内部表面与所述第二内部表面之间的平均厚度。

6.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，还包括在所述内部容积内的多个结构间隔件。

7.如权利要求6所述的细胞封装设备，其特征在于，所述第一层在所述张紧构件与所述结构间隔件之间被密封至所述第二层，并且其中，所述结构间隔件限定所述第一内部表面与所述第二内部表面之间的平均厚度。

8.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，所述至少一个张紧构件与所述贮存空间隔离。

9.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，所述第一层在所述张紧构件与所述贮存空间之间被密封至所述第二层，以便在所述第一层与所述第二层之间形成密封部，并且使所述张紧构件与所述贮存空间隔离。

10.如权利要求9所述的细胞封装设备，其特征在于，所述密封部包括限定所述第一内部表面与所述第二内部表面之间的平均厚度的厚度。

11.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，所述至少一个张紧构件远离所述贮存空间施加相反的侧向力。

12.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，所述至少一个张紧构件包括形状记忆合金或弹性体。

13.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，所述张紧构件是框架，其包括非直线状的相对端和直线状的相对侧，以在所述细胞封装袋的整个长度上提供均匀的张力。

14.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，所述设备包括至少两个张紧构件。

15.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，所述至少一个张紧构件能够在变形构造与未变形构造之间进行调节，使得所述至少一个张紧构件的至少两个相对侧之间的距离是能够调节的，其中，在所述变形构造中的所述至少两个相对侧之间的距离小于在所述未变形构造中的所述至少两个相对侧之间的距离。

16.如权利要求10所述的细胞封装设备，其特征在于，所述平均厚度至少是所述至少一个张紧构件的厚度。

17.如权利要求10所述的细胞封装设备，其特征在于，所述平均厚度小于所述至少一个张紧构件的厚度。

18.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，所述细胞封装袋包括血管化层。

19.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，所述细胞封装袋是隔膜复合物，其包括外多孔层和与所述外多孔层相邻的内多孔层，并且所述内多孔层的孔隙率小于所述外多孔层的孔隙率。

20.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，还包括设置在所述贮存空间内的多个生物部分。

21.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，还包括与所述贮存空间流体连通的至少一个端口。

22.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，所述张紧构件是框架，其包括非直线状的相对端和直线状的相对侧，以在细胞封装隔膜或隔膜复合物的整个长度上提供均匀的张力；并且

其中，所述贮存空间与所述张紧构件流体连通。

23.如权利要求10所述的细胞封装设备，其特征在于，还包括在所述内部容积中从所述密封部向内的多个结构间隔件，其中，所述结构间隔件限定所述第一内部表面与所述第二内部表面之间的平均厚度。

24.如权利要求1所述的细胞封装设备，其特征在于，所述至少一个张紧构件维持所述第一内部表面与所述第二内部表面之间的平均距离。

25.如权利要求10所述的细胞封装设备，其特征在于，所述至少一个张紧构件接触所述细胞封装袋的至少两个相对的部分，以维持所述第一内部表面与所述第二内部表面之间的平均距离。

26.如权利要求9所述的细胞封装设备，其特征在于，所述细胞封装设备具有平面的结构。

27.一种封装细胞的方法，所述方法包括：

提供如权利要求1所述的所述细胞封装设备，其中，所述张紧构件处于第一变形构造，所述第一变形构造在整个所述细胞封装袋上提供张力；

使所述张紧构件从所述第一变形构造变形为比所述第一变形构造变形更大的第二变形构造，从而减轻所述细胞封装袋上的张力；

将细胞插入到所述贮存空间中；以及

将所述张紧构件释放至所述第一变形构造。