JP2022501137A - 細胞床厚が制御された細胞カプセル化デバイス - Google Patents

Abstract

患者内、例えば組織床内へ挿入するために、複数の細胞を含む生物学的部分を受容して保持するための植え込み型格納装置が開示される。デバイスは、細胞を受容するためのリザーバ空間を有する内部容積を形成する細胞カプセル化パウチを含む。リザーバ空間は第１内面及び第２内面と、第１内面及び第２内面の間の平均距離を維持するための緊張部材とを含む。

Description

本発明は、医療デバイスや植え込み型医療デバイスの分野、特に細胞をカプセル化して患者体内に植え込むためのデバイス及び方法に関する。

生物学的治療は、末梢動脈疾患、動脈瘤、心臓疾患、アルツハイマー病及びパーキンソン病、自閉症、失明、糖尿病その他の病理を治療する方法として実現性が高まっている。

一般の生物学的治療に関しては、細胞、ウイルス、ウイルスベクター、細菌、タンパク質、抗体その他の生体活性部分を、患者の組織床内に生体活性部分を入れる外科的方法又は介入的方法によって、患者内に導入することができる。多くの場合、生体活性部分を先ずデバイス内に入れ、次いでこれを患者内へ挿入する。あるいは、デバイスを先ず患者内へ挿入し、後から生体活性部分を添加することもある。

生存可能であり且つ生産的な生体活性部分（例えば細胞）集団を維持するために、生体活性部分は、隣接する血管を通る血流によって提供されるような栄養素へのアクセスを維持しなければならない。栄養素へのこのようなアクセスは、カプセル化された細胞、すなわち細胞床（cell bed）を、細胞が植え込まれた組織床から分離するメンブレンに近接していることを必要とする。このようなことを考慮に入れて植え込み型デバイスが設計されることがある一方で、デバイスはしばしば、in vivo力（例えば別の人又は物と患者が接触することにより引き起こされる圧縮力）を被る。このような力は、デバイス及び細胞床の設計された所望の構造を歪ませるか又は破壊する。このように、細胞（又は他の生体活性部分）を含有する植え込み型デバイスは、栄養素がカプセル化された細胞に到達し得るように構成されなければならないだけでなく、デバイス及び細胞床の設計された所望の構造を歪ませるか又は破壊するおそれのあるin vivo力にも耐え得なければならない。細胞床厚を制御し且つ／又は変形後に細胞床厚を回復させるようにデバイスが構造化されている、細胞（又は例えば他の生体活性部分）をカプセル化するデバイスが依然として必要である。

本明細書中で使用する「発明（invention）」、「発明（the invention）」、「本発明（this invention）」及び「本発明（the present invention）」という用語は、本特許出願の対象及び下記請求項の全てに広範に言及するように意図される。これらの用語を含む記述は、本明細書中に記載された対象を限定しないものと、又は下記特許請求項の意味又は範囲を限定しないものと、理解されるべきである。本発明のカバーされた実施態様は、本概要でなく請求項によって定義される。本概要は、本発明の種々の態様の高レベルの概観であり、下記「詳細な説明」の項にさらに記載された概念のいくつかを紹介する。本概要は、クレームの対象の重要な又は必須の態様を特定するようには意図されておらず、クレームの対象の範囲を決定するために分離（isolation）に際して使用されるようにも意図されていない。対象は、明細書全体の適宜な部分、任意又は全ての図面、及び各請求項を参照することによって理解されるべきである。

本開示は、生物的治療として患者内へ挿入するための細胞をカプセル化するデバイス及び方法を提供する。デバイスは、細胞を包囲するメンブレン又はメンブレン複合体から形成された細胞カプセル化パウチを含み、メンブレン又はメンブレン複合体を通して、細胞は栄養素を宿主の身体から受容し、宿主の身体へ生物学的治療を提供することができる。デバイスはさらに、細胞カプセル化パウチ及び細胞床の設計された構造を維持する緊張部材を含む。

いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスが、細胞カプセル化パウチを含み、細胞カプセル化パウチは、第１層と第２層との間に内部容積を画定するように、第２層に対して第２層の周囲の一部に沿って、第１層の周囲の一部に沿ってシールされた第１層を含み、内部容積が第１内面と、第１内面から離隔した対向側の第２内面とを含む。内部容積は、空であるか構造エレメントによって占有されているかにかかわらず、細胞カプセル化パウチ内部の容積全体を含む。第１内面と第２内面との間の平均距離を維持するように、少なくとも１つの緊張部材が内部容積内部に配置されていてよく、かつ、その周囲の少なくとも２つの対向部分と接触することができる。細胞カプセル化デバイスはさらに、第１内面と第２内面との間の内部容積内に、且つ前記緊張部材から内側へ向かって、細胞を受容するためのリザーバ空間を含む。リザーバ空間は、細胞を受容するために利用可能である部分だけであり、構造エレメントによって占有されている容積を含まない。任意には、細胞カプセル化デバイスはさらに、リザーバ空間と流体連通する少なくとも１つのポートを含んでよい。

いくつかの実施態様では、細胞カプセル化パウチの第１層及び第２層が、少なくとも部分的に平坦化された単独のチューブ状メンブレン又はメンブレン複合体のトップ部分及びボトム部分を含み、そして第１層が第２層に対して、チューブ状メンブレン又はメンブレン複合体の少なくとも一方の端部でシールされている。他の実施態様では、細胞カプセル化パウチの第１層及び第２層は２つの別個のメンブレン又はメンブレン複合体を含む。

いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスは、内部容積内部に少なくとも１つの細胞押し退けコア（cell displacing core）を含んでよい。他の実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスは、内部容積内部に複数の構造スペーサを含んでよい。

本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスの緊張部材は、リザーバ空間と流体連通していてよく、あるいは、リザーバ空間から隔離されていてもよい。例えば、緊張部材をリザーバ空間から隔離するために、第１層は緊張部材とリザーバ空間との間で第２層に対してシールされていてよい。シールの厚さは、第１内面と第２内面との間の平均厚を定義してよい。

本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスのいくつかの実施態様では、緊張部材はリザーバ空間から離れる方向に、相反する横力を加える。任意には、緊張部材は形状記憶エラストマー又は形状記憶ポリマーであってよい。任意には、緊張部材は、非直線状である互いに対向する端部と、細胞カプセル化パウチの全長にわたって均一な緊張を提供するように直線状である互いに対向する側部とを含むフレームであってよい。緊張部材の少なくとも２つの互いに対向する側部間の距離を調節し得るように、緊張部材は変形形態と非変形形態との間で調節可能であってよい。例えば、変形形態を成す少なくとも２つの互いに対向する側部間の距離は、非変形形態を成す少なくとも２つの互いに対向する側部間の距離よりも小さくてよい。

本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスのいくつかの実施態様では、第１内面と第２内面との間の平均距離は少なくとも緊張部材の厚さである。他の実施態様では、第１内面と第２内面との間の平均距離は、緊張部材の厚さよりも小さい。

任意には、本明細書中に記載された細胞カプセル化パウチは血管新生化層を含んでよい。任意には、細胞カプセル化パウチは、外側の血管新生化層と、外側の血管新生化層に隣接する内側の細胞保持層とを含む多層メンブレン又はメンブレン複合体である。

いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスは複数の相互接続された格納チューブを含み、格納チューブのそれぞれは、第１端部と、第１端部とは反対側の第２端部と、細胞を保持するために各格納チューブ内部に配置された内部容積又はリザーバ空間とを含む。格納チューブは任意には、溶接、キルティング、接着剤、又は構造支持体によって相互接続されていてよい。デバイスはさらに、複数の格納チューブの周辺の少なくとも一部を巡って配置された緊張部材を含み、緊張部材はそれぞれの格納チューブの平均厚を維持する。任意には、緊張部材は少なくとも２つの弓状部分を含んでよく、弓状部分は、それぞれの格納チューブの第１端部と第２端部とに位置決めされた交互の凹部を含む。緊張部材の少なくとも一部が、１つ又は２つ以上の格納チューブに接着剤によって取り付けられていてよい。これに加えて又はこの代わりに、緊張部材の一部が、２つの最も外側の格納チューブのそれぞれの内部に、細胞カプセル化デバイスの互いに対向する端部で保持されていてもよい。

いくつかの実施態様では、細胞をカプセル化する方法が、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスを用意し、緊張部材が、細胞カプセル化パウチ全体にわたって緊張を提供する第１変形形態を成しており、緊張部材を第１変形形態から、第１変形形態よりも大きく変形させられる第２変形形態に変形させ、これにより細胞カプセル化パウチ上の緊張が小さくなり、リザーバ空間内へ細胞を挿入し、そして緊張部材を第１変形形態まで解放することを含む。

いくつかの実施態様では、細胞カプセル化デバイスを患者内に挿入する方法が、上記細胞カプセル化デバイスを用意し、細胞カプセル化デバイスがさらに、リザーバ空間内に配置された細胞を含み、そして緊張部材が、細胞カプセル化パウチ全体にわたって緊張を提供する第１変形形態を成しており、緊張部材を第１変形形態から、第１変形形態よりも大きく変形させられる第２変形形態に変形させ、これにより細胞カプセル化パウチ上の緊張が小さくなり、細胞カプセル化デバイスを患者の組織床内へ植え込み、そして緊張部材を第１変形形態まで解放することを含む。

添付の図面は、開示内容をさらに理解するために含まれ、本明細書の一部に組み込まれ、そして本明細書の一部を構成し、実施態様を例示し、そして記述と一緒に開示内容の原理を説明するのに役立つ。

図１Ａは、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを示す上面図である。 図１Ｂは、図１Ａの細胞カプセル化デバイスを、図１Ａの１Ｂ−１Ｂに沿って示す概略断面図である。 図１Ｃは、図１Ａの細胞カプセル化デバイスの緊張部材を示す上面図である。 図２は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを示す概略断面図である。 図３Ａは、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを示す上面図である。 図３Ｂは、図３Ａの細胞カプセル化デバイスを、図３Ａの３Ｂ−３Ｂ線に沿って示す概略断面図である。 図４は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを示す概略断面図である。 図５Ａは、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを示す概略上面図である。 図５Ｂは、図５Ａの細胞カプセル化デバイスを、図５Ａの５Ｂ−５Ｂ線に沿って示す概略断面図である。 図６Ａは、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを示す概略上面図である。 図６Ｂは、図６Ａの細胞カプセル化デバイスを、図６Ａの６Ｂ−６Ｂ線に沿って示す概略断面図である。 図７Ａ〜７Ｄは、細胞カプセル化デバイスのための挿入体の実施態様を示す概略図である。図７Ｅは、図７Ａ〜７Ｄの挿入体が細胞カプセル化パウチ内部に配置されたときに形成される細胞カプセル化デバイスを示す断面図である。 図８は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを示す上面図である。 図９は、本明細書中に記載された実施態様に基づく細胞カプセル化デバイスを示す上面図である。

所期機能を発揮するように構成されたあらゆる数の方法及び装置によって、本開示の種々の態様を実現し得ることは当業者には容易に明らかになる。また念のために述べるならば、本明細書中で言及される添付の図面は必ずしも原寸に比例してはおらず、本開示の種々の態様を例示するために誇張されることがあり、またこれに関して図面は限定的なものとして解釈されるべきではない。方向的な言及、例えばとりわけ「上（up）」、「下（down）」、「最上（top）」、「左（left）」、「右（right）」、「前（front）」、「後ろ（back）」は、当該構成部分及び方向が言及されている図面において示され記された配向を意味するものとする。

本明細書中には、生物学的部分をカプセル化する治療デバイスが記載される。生物学的部分は患者内、例えば組織床（tissue bed）内に植え込むことにより生物学的治療をもたらす。治療デバイスは細胞カプセル化デバイス、薬物送達デバイス、又は遺伝子治療デバイスを含んでよい。さらに本明細書中には、デバイスを形成する方法、生物学的部分をデバイス内部へ導入する方法、及び生物学的治療を必要とする患者内にデバイスを導入する方法も記載されている。いくつかの実施態様では、デバイスは、メンブレン又はメンブレン複合体から形成された、緊張を加えられる細胞カプセル化パウチである。細胞カプセル化パウチは、互いに離隔された２つの層を有している。これらの層は生物学的部分を受容して保持するためのリザーバ空間を形成する。メンブレン複合体はメンブレンと別の生体適合性材料、例えばバイオウォーヴン（biowoven）又は不織布とを含む。

本明細書中に記載されたデバイスを使用したカプセル化及び植え込みに適した生物学的部分は、細胞、ウイルス、ウイルスベクター、遺伝子治療物質、細菌、タンパク質、多糖類、抗体その他の生体活性部分を含む。単純化するため、本明細書では生物学的部分を細胞と称するが、本明細書中のいかなる記載も、生物学的部分を細胞又は特定のタイプの細胞に限定することはなく、後述の説明は細胞以外の生物学的部分にも適用される。種々のタイプの原核細胞、真核細胞、哺乳類細胞、非哺乳類細胞、及び／又は幹細胞を本発明の細胞カプセル化デバイスと一緒に使用することができる。いくつかの実施態様では、細胞は、一例としてはヒドロゲル生体材料を含む、天然又は合成起源の生体材料内部にマイクロカプセル化される。

いくつかの実施態様では、細胞は治療上有用な物質を分泌する。このような物質はホルモン、増殖因子、栄養因子、神経伝達物質、リンホカイン、抗体、又は治療有用性をデバイスレシピエントに提供する他の細胞生成物を含む。このような治療上有用な物質の一例としては、インスリン、栄養因子、神経伝達物質、リンホカイン、抗体、増殖因子、インターロイキン、副甲状腺ホルモン、エリスロポエチン、トランスフェリン、第ＶＩＩＩ因子、又は治療有用性をデバイスレシピエントに提供する他の細胞生成物が挙げられる。治療的な細胞生成物の一例としては、インスリン、増殖因子、インターロイキン、副甲状腺ホルモン、エリスロポエチン、トランスフェリン、及び第ＶＩＩＩ因子が挙げられる。適切な増殖因子の一例としては、血管内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、血小板活性化因子、形質転換増殖因子、骨形成タンパク質、アクチビン、インヒビン、線維芽細胞増殖因子、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、グリア細胞株由来神経栄養因子、増殖分化因子９、上皮増殖因子、及びこれらの組み合わせが挙げられる。言うまでもなく、本開示内容全体を通して単数又は複数の「細胞」という用語はそれぞれ単数又は複数の「生物学的部分」によって置き換えることができる。言うまでもなく、「緊張部材」という用語は１つ又は２つ以上の緊張部材を含むものとする。

大まかにいえば、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスは、細胞カプセル化パウチと緊張部材とを含む。細胞カプセル化パウチはメンブレン又はメンブレン複合体から形成されていてよい。細胞カプセル化パウチは、細胞を受容するための少なくとも１つのリザーバ空間を含む内部容積を形成する。いくつかの実施態様では、内部容積は、細胞を受容するための複数のリザーバ空間を含む。細胞カプセル化パウチは、２つの別個のメンブレン又はメンブレン複合体、トップ層とボトム層とを形成するように折られた１つのメンブレン又はメンブレン複合体、又はトップ層とボトム層とを形成するように平坦化された単独のチューブ状メンブレン又はメンブレン複合体から形成し得るトップ層及びボトム層を含んでいてよい。これらの実施態様のいずれにおいても、トップ層とボトム層とはこれらの周囲の少なくとも一部に沿ってシールされており、細胞カプセル化デバイスは、トップ層とボトム層との間に位置する少なくとも１つの内部容積を有している。種々の実施態様では、緊張部材の少なくとも一部が内部容積内部に配置されている。緊張部材は細胞カプセル化パウチに、外方に向く力を加え、これによりトップ層及びボトム層に緊張を与える。そして第１層はチューブ状メンブレン又はメンブレン複合体の少なくとも一方の端部で第２層に対してシールされている。他の実施態様では、細胞カプセル化パウチの第１層及び第２層は２つの別個のメンブレン又はメンブレン複合体を含む。

種々の実施態様では、細胞カプセル化パウチを通して（例えばパウチのシールされた周囲を通して）、ポートが延びており、ポートはリザーバ空間内に細胞を挿入するためにリザーバ空間と流体連通している。いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスはさらに、１つ又は２つ以上の他の構造構成部分、例えばシール、スペーサ、（例えば溶接スペーサ又は構造スペーサ）、又は細胞押し退けコアを含む。大まかに言えば、シールは、２つの材料、例えば細胞カプセル化パウチのトップ層とボトム層とが、合体された材料の厚さを実質的に増大させることなしに接合された領域である。スペーサ、例えば溶接スペーサは２つの材料を接合することもできるが、しかしこれに加えて、トップ層とボトム層との間の平均距離を制御又は維持することに寄与し、そして合体された材料の厚さを増大させることもできる。種々の実施態様では、シールはリザーバ空間を画定し且つ／又は隔離するのに有用であり得る。スペーサはリザーバ空間の厚さを定義するのに有用であり得る。そして細胞押し退けコアはデバイスの中心から細胞カプセル化パウチへ向かって細胞を押し退けることにより、細胞とデバイス外部の環境との間の栄養素及び老廃物の移動を改善するのに有用であり得る。

本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスにおいて、トップ層とボトム層とは緊張部材によって、又は任意のスペーサによって、又は任意の細胞押し退けコアによって互いに離隔され、そして細胞を受容するためのリザーバ空間はトップ層及びボトム層の内面間の内部容積内にある。リザーバ空間は、緊張部材、スペーサ（例えば溶接スペーサ又は構造スペーサ）、細胞押し退けコア、又は任意の他の構造構成部分によって占有されない内部容積の一部である。リザーバ空間の厚さは、トップ層及びボトム層の内面間の距離である。トップ層及びボトム層の内面間の距離は、緊張部材の厚さによって、又は別の構造構成部分の厚さによって定義することができる。

いくつかの実施態様では、細胞カプセル化パウチのトップ層及びボトム層は可撓性ではあるが、しかし、緊張部材は単独で、又は他の構造構成部分との組み合わせで、細胞カプセル化デバイスを概ね平面的な構造として維持する。ある特定の実施態様では、緊張部材は細胞カプセル化パウチに、細胞カプセル化パウチをＸ−Ｙ平面内で緊張した状態で伸張させる力を加えるのに対して、リザーバ空間厚はＺ次元にある。このように、リザーバ空間の厚さが緊張部材以外の構成部分によって定義される場合にも、緊張部材は細胞カプセル化パウチに緊張を与えることによってその厚さを維持する。この緊張は、細胞カプセル化パウチの変形（例えば圧潰又はバルーン化）を防止し、且つ／又は変形後に、定義された間隔を回復させる。このような変形は、細胞のローディング中、目標部位内の細胞カプセル化デバイスの配置中、細胞増殖中、細胞カプセル化デバイスの種々の他の使用中に発生することがある。

緊張部材は、リザーバ空間から離れる方向に細胞カプセル化パウチに相反する緊張力を加え、これによりリザーバ空間厚を維持するように提供される。緊張部材が細胞カプセル化パウチ内部にあるときに弾性変形形態又は圧縮形態を成す結果、緊張部材は細胞カプセル化パウチに緊張を与えることができる。緊張部材のその非変形形態に戻ろうとする傾向により、相反する力が細胞カプセル化パウチに加えられ、トップ層及びボトム層に緊張が与えられる。緊張部材がパウチに緊張を与えるので、パウチを形成する材料は、コンスタントな緊張状態にあることに耐えるために必要な強度を有していなければならない。緊張部材は本質的に弾性変形可能な材料、例えばエラストマーから構成されていることにより、弾性変形可能である。加えて、緊張部材はパウチを種々異なる形態に変形させることができるため、パウチ材料は、損傷又は応力（例えば永久折り目、襞、皺、穴／裂け目など）をもたらすことなしに、緊張部材と一緒に動き変形するのに十分に可撓性且つ従動性であることが必要である。

このような緊張部材の非限定的な一例はエラストマーＯリングである。有用なエラストマーの例が本明細書中に記載されている。緊張部材又はその一部の形状は、緊張部材が弾性変形可能であることに寄与し得る。例えばフレームがリング形状（例えば円形状又は楕円形状）を有する場合、又は９０度未満の２つの内角を有する単純な多角形（例えば方形、台形、六角形ではない平行四辺形）の形状を成す場合に、フレームは変形可能であってよい。別の例として、１つ又は２つ以上の非直線状のセグメント、例えば弓状、螺旋状、又は蛇行状セグメントを含むフレームが弾性変形可能であってよい。

種々の実施態様では、緊張部材は少なくとも２つの相反する横方向に変形可能であってよく、これにより緊張部材の互いに対向する側の間の距離を調節することができる。こうして、緊張部材は、細胞カプセル化パウチ内への挿入のために技術者によって、より狭い形態（互いに対向する側の間の距離がより短い）に変形させることができ、そして技術者によって解放されると、細胞カプセル化パウチによって可能にされるのに伴ってより広い、しかしまだ変形している形態まで拡張することができる。細胞カプセル化デバイスの集成中に調節可能であるのに加えて、緊張部材はデバイスのローディング中、及びこれに続くデバイスの使用中にも調節可能である。例えば、いくつかの事例では、緊張部材の互いに対向する側部間の距離は、細胞ローディング中、又は細胞カプセル化デバイスの患者内部における配置中に一時的に増減することができる。任意には、距離を縮小（又は増大）させると、（例えば細胞のローディングを容易にするために）リザーバ空間の厚さを一時的に増減することができるが、しかし、緊張部材が非変形形態へ戻ろうとする傾向、及び緊張部材によって細胞カプセル化パウチに加えられる関連の力により、リザーバ空間の厚さは構造構成部分によって定義された厚さに戻される。

いくつかの実施態様では、緊張部材は第１層と第２層との間にあるが、しかしリザーバ空間から隔離されている（すなわちリザーバ空間と流体連通していない）。このような実施態様では、緊張部材はカプセル化細胞と接触することはない。このような実施態様は、緊張部材が、カプセル化細胞と適合性がない材料、例えば種々のエラストマーである場合に有用であり得る。いくつかの実施態様では、デバイスの内部容積内に構造エレメントを付加することにより、緊張部材厚とは異なる（緊張部材厚よりも小さいか又は大きい）管腔厚を提供することができ、これらの構造エレメントは緊張部材をリザーバ空間から隔離することができる。他の実施態様では、緊張部材はリザーバ空間と流体連通している。このような実施態様では、緊張部材はカプセル化細胞と接触することになり、これらの細胞と適合性のある材料（例えばニチノール）でなければならない。種々の実施態様では、緊張部材のために使用される材料は、緊張部材がリザーバ空間と流体連通しているのか、又はリザーバ空間から隔離されているのか、ひいては緊張部材がカプセル化細胞と接触し得るか否かに基づいて選択されてよい。

いくつかの実施態様では、細胞カプセル化パウチは多孔質材料であり、２つ又は３つ以上の孔径及び／又は２つ又は３つ以上の多孔率を有する複合層であってよい。例えば、細胞カプセル化パウチは、細胞栄養素、有用な細胞生成物、及び細胞老廃物が、カプセル化細胞と外部環境との間で細胞カプセル化パウチを通して交換されるのを可能にするのに十分な孔径及び／又は多孔率を有してよい。別の例としては、種々の実施態様において、細胞カプセル化パウチの孔径は血管内方成長を許すか又は制限することができる。このような材料は本明細書中により詳細に論じられるが、しかし、本明細書中に開示されたいかなる細胞カプセル化デバイスにおいても、細胞カプセル化パウチの第１層及び第２層は独立して単独の多孔質材料であるか、又は各層の孔径及び／又は多孔率が別の層の孔径及び／又は多孔率とは異なり得る多層多孔質材料であってもよい。

図１Ａ〜Ｂは細胞カプセル化デバイス１００の実施態様を示している。図１Ａ〜Ｂに示されているように、細胞カプセル化デバイス１００は細胞カプセル化パウチ１０２と緊張部材１０４とを含む。図１Ａは、細胞カプセル化パウチ１０２の内部の単独の緊張部材１０４を示す細胞カプセル化デバイス１００の上面図である。図１Ｂは、図１Ａの細胞カプセル化デバイスを、１Ｂ−１Ｂに沿って示す断面図である。図１Ｃは、細胞カプセル化パウチ１０２内に挿入される前の緊張部材１０４を示す上面図である。

細胞カプセル化デバイス１００は、チューブ形状で形成された単独のメンブレンとして、細胞カプセル化パウチ１０２を含む。このメンブレンは第１層１０６と第２層１０８を形成するように平坦化されている。第１層１０６及び第２層１０８は平坦化チューブの一方又は両方の端部において、これらの周囲１１０でシールされている。第１層１０６は第１内面１２２を含み、第２層１０８は第２内面１２４を含む。第２内面は第１内面１２２に向き合い、第１内面１２２から離隔されることにより、内部容積１１２を画定する。緊張部材１０４は内部容積１１２内部に配置され、細胞カプセル化パウチ１０２の少なくとも２つの対向部分に接触し、そして第１層１０６及び第２層１０８に緊張を加える。図１Ａ〜Ｂは、任意の構成部分を示していないが、しかし任意には、溶接スペーサ、他のシール、構造スペーサ、細胞押し退けコア、又は別の構造エレメントを含む他の構成部分が内部容積内部に配置されていてよい。細胞カプセル化パウチを通って（例えばシールされた周囲１１０を通って）ポート（図示せず）が延びていてよく、ポートはリザーバ空間１２０と流体連通していてよい。

図１Ａ〜Ｂに示された実施態様では、リザーバ空間１２０は第１内面１２２と第２内面１２４との間に、且つ緊張部材１０４から内側に向かって位置している。リザーバ空間１２０の厚さ１２８は、第１内面１２２から第２内面１２４までの距離であり、緊張部材厚さ１３８によって定義される。この実施態様では、緊張部材１０４によって提供された細胞カプセル化パウチ１０２上の緊張は、リザーバ空間１２０の圧潰又はバルーン化を妨げ、ひいては緊張部材１０４によって定義される厚さを維持する。

図１Ａ〜Ｂに示された実施態様では、緊張部材１０４はリザーバ空間１２０を包囲しているが、しかし他の実施態様ではリザーバ空間１２０を部分的にのみ包囲するか又は取り囲んでよい。

図１Ｂに示されているように、緊張部材１０４はリザーバ空間１２０と流体連通していてよい。緊張部材１０４はリザーバ空間１２０と流体連通しているので、これはデバイス内に挿入されるべきいかなる細胞とも適合性のある材料から形成されなければならない。緊張部材に適した生体適合性材料が本明細書中に記載されている。

いくつかの実施態様では、細胞カプセル化デバイスの緊張部材は挿入フレームである。図１Ａ〜Ｃに示された実施態様では、緊張部材１０４は、非直線状である互いに対向する端部１４２，１４４と、ほぼ直線状である互いに対向する側部１４６，１４８とを含む挿入フレームである。言うまでもなく、いくつかの実施態様では、側部１４６，１４８は曲線状であるか、又は細胞カプセル化パウチ１０２の全長（長さは一方の対向端部から他方の対向端部まで）にわたって均一な緊張を提供する任意の形状であってよい。種々の実施態様では、非直線状の端部１４２，１４４は、図１Ｃに示されているように、Ｘ軸線１１６とＹ軸線１１８とによって定義された平面内で非直線状であってよく、且つ／又はＸ軸線１１６とＺ軸線（図示せず）とによって定義された平面内、中間平面内、又は複数平面内で非直線状であってもよい。種々の実施態様によれば、非直線状の端部は、図１Ｃに示されているように、１つ又は２つ以上のＳ字形状を含んでよく、あるいは曲線又は螺旋のような他の非直線形状を含んでもよい。あるいは、本明細書中に記載された他の形状を有するフレームが緊張部材１０４として利用されてもよい。

図１Ａ〜Ｃに示されているように、緊張部材１０４は細胞カプセル化パウチ１０２から分離しているとき（図１Ｃ）には非変形形態を成しており、そして細胞カプセル化パウチ１０２の内部にあるとき（図１Ａ〜Ｂ）には変形／圧縮形態を成している。このように、緊張部材１０４の互いに対向する側部１４６，１４８間の距離１２９ａ，１２９ｃは調節可能であり、そして変形形態における距離１２９ａは、非変形形態における距離１２９ｃよりも小さい。緊張部材１０４のその非変形形態に戻ろうとする傾向により、相反する横力が細胞カプセル化パウチ１０２に加えられ、トップ層１０６及びボトム層１０８に緊張が与えられる。

いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスはさらに１つ又は２つ以上の構成部分、例えば１つ又は２つ以上のシール、１つ又は２つ以上のスペーサ（例えば溶接スペーサ又は構造スペーサ）、又は細胞押し退けコアを含む。図２は、細胞カプセル化デバイス２００の実施態様を示す断面図である。細胞カプセル化デバイス２００は形状においては細胞カプセル化デバイス１００と同様であるが、しかし細胞カプセル化パウチ２０２の第１層２０６及び第２層２０８に結合する溶接スペーサ２２６をさらに含んでいる。溶接スペーサ２２６は緊張部材２０４とリザーバ空間２２０との間に位置決めされている。緊張部材２０４は図１Ａ〜Ｃに示された緊張部材と同様の形状を有していてよいものの、必ずしも同じ形状を有する必要はなく、全体的に異なる形状（例えば円形又は楕円形）を有していてもよい

図２に示された実施態様では、リザーバ空間２２０は第１内面２２２と第２内面２２４との間に、且つ溶接スペーサ２２６から内側に向かって位置している。リザーバ空間厚２２８は、第１内面２２２から第２内面２２４までの距離であり、溶接スペーサ２２６の厚さによって定義されており、そして緊張部材厚２３８とは無関係である。なぜならば、溶接スペーサ２２６はトップ層とボトム層とを一緒に緊張部材２０４から内側に向かって締め付けているからである。こうして、図２に示された実施態様では、リザーバ空間厚２２８は緊張部材厚２３８よりも小さい。図２に示されているように、いくつかの実施態様では、細胞カプセル化パウチ２０２は外側多孔質層２４０と内側多孔質層２４１とを有する複合材料２４０，２４１であってよい。いくつかの実施態様では、内側多孔質層２４１は、カプセル化細胞を保持し、そして組織の内方成長を制限するのに十分に小さな孔径を有している。いくつかの実施態様では、外側多孔質層２４０は、植え込まれたときに組織の内方成長が細胞カプセル化デバイス２００を固着するのを可能にする。図２に示された複合材料２４０，２４１は、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスにとっては任意であり、ひいては図２と他の点では一致する細胞カプセル化デバイスが、細胞カプセル化パウチとは異なる材料を含んでもよい。さらに、他の図面に示された実施態様が、図２に示された複合材料２４０，２４１を含んでよい。

図１Ａ〜Ｂ及び図２に示された細胞カプセル化デバイスは、平坦化されたチューブ状メンブレンから形成されているが、しかしこれとは異なり、トップ層及びボトム層を形成するように折られた１つのメンブレンから形成されてもよく、トップ層及びボトム層を形成するように積層された別々のメンブレンから形成されてもよく、又は１つ又は２つ以上のメンブレン複合体から形成されてもよい。

図３Ａ〜Ｂは、細胞カプセル化パウチ３０２と緊張部材３０４とを含む細胞カプセル化デバイス３００の実施態様を示している。図３Ａは、細胞カプセル化パウチ３０２内部の単独のリング状緊張部材３０４を示す、細胞カプセル化デバイス３００の上面図である。図３Ｂは３Ｂ−３Ｂ線に沿った図３Ａの断面図である。

図３Ａ〜Ｂに示された実施態様では、細胞カプセル化パウチ３０２は第１層３０６と第２層３０８とを含む。第１層３０６及び第２層３０８は、これらの周囲３１０に沿ってシールされた２つの別々のメンブレンである。シールされた周囲３１０から内側に向かって、第１層３０６は第１内面３２２を含み、第２層３０８は第２内面３２４を含む。第２内面は第１内面３２２に向き合い、第１内面３２２から離隔されることにより、内部容積３１２を画定する。緊張部材３０４は内部容積内部に配置され、細胞カプセル化パウチ３０２の少なくとも２つの対向部分に接触し、そして第１層３０６及び第２層３０８に緊張を加える。図３Ｂは、緊張部材３０４から内側に向かって内部容積内に配置された溶接スペーサ３２６を示しているが、しかし、溶接スペーサ以外のスペーサがこの代わりに使用されてもよい。図３Ａはさらにポート３１４を示している。ポートは、シールされた周囲３１０を通って延び、リザーバ空間３２０と流体連通している。任意には、内部容積内部には、細胞押し退けコア又は他の構造エレメントが配置されていてよい。

図３Ａ〜Ｂに示された実施態様では、リザーバ空間３２０は第１内面３２２と第２内面３２４との間に、且つ溶接スペーサ３２６から内側に向かって位置している。この実施態様では、リザーバ空間厚３２８は、第１内面３２２から第２内面３２４までの距離であり、溶接スペーサ３２６の厚さによって定義され、そして緊張部材厚３３８とは無関係である。なぜならば、溶接スペーサ３２６がトップ層とボトム層とを一緒に緊張部材３０４から内側に向かって締め付け、そしてリザーバ空間厚３２８は溶接スペーサ３２６の厚さだからである。こうして、図３Ａ〜Ｂに示された実施態様では、リザーバ空間厚３２８は緊張部材厚３３８よりも小さい。しかしながら、この代わりに、溶接スペーサの厚さは緊張部材厚に等しいか又はこれよりも大きくてもよく、これらの実施態様では、リザーバ空間厚３２８は緊張部材厚３３８に等しいか又はこれよりも大きいことになる。リザーバ空間厚３２８がどのようなものであれ、緊張部材３０４によって提供された細胞カプセル化パウチ３０２上の緊張は、リザーバ空間３２０の圧潰又はバルーン化を妨げ、ひいては溶接スペーサ３２６によって定義される厚さを維持する。

図３Ａ〜Ｂに示された実施態様では、緊張部材３０４はリザーバ空間３２０を完全に包囲している。他の実施態様では、緊張部材はリザーバ空間３２０を部分的にのみ包囲するか又は取り囲んでよい。図３Ａ〜Ｂに示された実施態様では、溶接スペーサ３２６はリザーバ空間３２０から緊張部材３０４を隔離している。したがって、緊張部材は、カプセル化されるべき細胞との適合性を有する必要はない。

図３Ａ〜Ｂに示された実施態様では、緊張部材３０４はゴムＯリングである。この実施態様と一致する他の例では、緊張部材は異なる形状又は異なる材料であってもよい。相反する半径方向内向きの力が緊張部材３０４に加えられると、緊張部材３０４の本質的な可撓性は、緊張部材３０４がほぼ円形形態から、より楕円形の形態へ変形するのを可能にする。緊張部材３０４は細胞カプセル化メンブレン３２０の内部にあるときには、変形形態を成している。緊張部材３０４のその非変形形態に戻ろうとする傾向により、相反する横力が細胞カプセル化パウチ３０２に加えられ、トップ層３０６及びボトム層３０８に緊張が与えられる。図３Ａは、リザーバ空間３２０と流体連通するポート３１４を示している。

図４は別の細胞カプセル化デバイス４００を示す断面図である。細胞カプセル化デバイス４００は、細胞カプセル化パウチ４０２が２つの別々のメンブレン、つまり第１層４０６と第２層４０８とから形成され、これらの層が周囲４１０の少なくとも一部に沿ってシールされている点で、細胞カプセル化デバイス３００と同様である。第１層４０６と第２層４０８との間に緊張部材４０４が配置されており、緊張部材４０４は細胞カプセル化パウチ４２０の少なくとも２つの対向部分に接触しており、そして緊張部材は第１層４０６及び第２層４０８に緊張を加える。溶接スペーサの代わりに、細胞カプセル化デバイス４００はシール４２１を含む。シールは第１層４０６と第２層４０８とを互いに、緊張部材４０４から内側に向かって結合する。シール４２１から内側に向かって、構造スペーサ４２６が第１層４０６と第２層４０８とを分離して、緊張部材４０４又は構造スペーサ４２６によって占有されていない内部容積の部分にリザーバ空間４２０を形成している。

この実施態様では、リザーバ空間厚４２８は、第１内面４２２から第２内面４２４までの距離であり、構造スペーサ４２６の厚さによって定義され、そして緊張部材厚４３８とは無関係である。なぜならば、シール４１０が第１層４０６と第２層４０８とを一緒に緊張部材４０４から内側に向かって結合しており、リザーバ空間厚４２８は、第１層４０６と第２層とを分離する構造スペーサ４２６の厚さだからである。図４に示された構造スペーサ４２６の高さは緊張部材厚４３８よりも小さいものの、いくつかの実施態様では、構造スペーサ４２６の厚さは緊張部材厚４３８に等しいか又はこれよりも大きくてもよく、そしてこれらの実施態様では、リザーバ空間厚４２８もまた、緊張部材厚４３８に等しいか又はこれよりも大きいことになる。リザーバ空間厚４２８がどのようなものであれ、緊張部材４０４によって提供された細胞カプセル化パウチ４０２上の緊張は、リザーバ空間４２０の圧潰又はバルーン化を妨げ、ひいては溶接スペーサ４２６によって定義される厚さを維持する。

図４に示されているように、緊張部材４０４はシール４２１によってリザーバ空間４２０から隔離されている。種々の実施態様では、シール４２１は連続的又は不連続的であってよい。シール４２１が連続である場合には、これは緊張部材４０４をリザーバ空間４２０から隔離し、そして緊張部材はカプセル化細胞との適合性があってもなくても、任意の適宜な材料から形成することができる。シール４２１が不連続的である場合（図示せず）には、緊張部材４０４はリザーバ空間４２０と流体連通していてよく、カプセル化細胞との適合性のある材料から形成される必要がある。

図５Ａ〜Ｂは、細胞押し退けコア５５０を含む細胞カプセル化デバイス５００の実施態様を示す。図５Ａは細胞カプセル化デバイス５００の上面図であり、そして図５Ｂは、５Ｂ−５Ｂ線に沿った細胞カプセル化デバイス５００の断面図である。図５Ａ〜Ｂは、単独のチューブ状メンブレンから形成された細胞カプセル化パウチ５０２を示している。このメンブレンは、第１層５０６と第２層５０８を形成するように平坦化されている。チューブは遠位端及び／又は近位端でシールされている。これら両端は平坦化チューブの周囲５１０と呼ばれる。しかしながら別の実施態様では、細胞カプセル化パウチ５０２は２つの別々のメンブレンから形成することもできる。これらのメンブレンはこれらの周囲の少なくとも一部に沿って積層されシールされる。あるいは、細胞カプセル化パウチ５０２は１つ又は２つ以上のメンブレン複合体から形成されていてもよい。

図５Ａ〜Ｂに示された実施態様では、細胞カプセル化パウチ５０２は第１層５０６と第２層５０８とを含む。第１層５０６及び第２層５０８は、これらの周囲５１０に沿ってシールされている。緊張部材５０４は内部容積５２０内部に配置され、細胞カプセル化パウチ５０２の少なくとも２つの対向部分に接触し、そして第１層５０６及び第２層５０８に緊張を加える。図５Ｂは、緊張部材５０４から内側に向かって内部容積内部に配置された細胞押し退けコア５５０を示している。図５Ａはさらにポート５１４を示している。ポートは、シールされた周囲５１０を通って延び、リザーバ空間５２０と流体連通している。

この実施態様では、リザーバ空間厚５２８は、第１内面５２２から第２内面５２４までの距離であり、細胞押し退けコア５５０の厚さによって定義され、そして緊張部材厚５３８とは無関係である。なぜならば、細胞押し退けコア５５０が緊張部材厚よりも厚いからである。緊張部材５０４によって提供された細胞カプセル化パウチ５０２上の緊張は、リザーバ空間５２０の圧潰又はバルーン化を妨げ、ひいては細胞押し退けコア５５０によって定義される厚さを維持する。

緊張部材５０４は図５Ａ〜Ｂに示されているように、細胞押し退けコア５５０によってリザーバ空間５０２から隔離されてはいるものの、緊張部材材料が、挿入されるべき細胞と適合性がある場合には隔離される必要はない。このように、緊張部材５０４がリザーバ空間５０２から隔離されるか否かは、この実施態様の限定的な特徴であるようには意図されない。

図５Ａ〜Ｂに示された緊張部材５０４は、非直線状である互いに対向する端部５４２，５４４と、ほぼ直線状である互いに対向する側部５４６，５４８とを含むが、しかし細胞カプセル化パウチ５０２の全長（長さは一方の対向端部から他方の対向端部まで）にわたって均一な緊張を提供する任意の形状であってよい。種々の実施態様によれば、非直線状の端部５４２，５４４は、図５Ａに示されているように、Ｘ軸線５１６とＹ軸線５１８とによって定義された平面内で非直線状であってよく、且つ／又はＸ軸線５１６とＺ軸線（図示せず）とによって定義された平面内、中間平面内、又は複数平面内で非直線状であってもよい。種々の実施態様によれば、非直線状の端部は、図５Ａに示されているように、１つ又は２つ以上の曲線を含んでよく、あるいは蛇行形状又は螺旋のような他の非直線形状を含んでもよい。あるいは、本明細書中に記載された他の形状を有するフレームを緊張部材５０４として利用することもできる。このようなものとして、緊張部材５０４の正確な形状は限定的なものと考えるべきではない。

相反する内向きの力が側部５４６，５４８に加えられると、端部５４２，５４４の非直線状形状は、緊張部材５０４の非変形形態から変形形態への変形を可能にする。緊張部材５０４は細胞カプセル化パウチ５０２の内部にあるときには、変形形態を成している。緊張部材５０４のその非変形形態に戻ろうとする傾向により、相反する横力が細胞カプセル化パウチ５０２に加えられ、トップ層５０６及びボトム層５０８に緊張が与えられる。

図６Ａ〜Ｂは、緊張部材６０４と細胞カプセル化パウチ６２０とを有する細胞カプセル化デバイス６００の別の実施態様を示している。図６Ａは細胞カプセル化デバイス６００の上面図である。デバイスはＸ軸線６１６とＹ軸線６１８とによって定義された平面内にある。図６Ｂは、６Ｂ−６Ｂに沿った細胞カプセル化デバイス６００の断面図である。断面図はＸ軸線６１６とＺ軸線６１９とによって定義された平面を示している。細胞カプセル化デバイス６００は第１層６０６と第２層６０８とを有している。これらの層は中間位置６５２で一緒にシールされているので、第１層６０６と第２層６０８との間のリザーバ空間が複数の格納チューブ６２１に細かく分割されている。それぞれの格納チューブ６２１は細胞を格納するために別々のリザーバ空間を有している。種々の例において、それぞれの格納チューブ６２１は別々のポート６１４を有しているので、それぞれの格納チューブ６２１のリザーバ空間に独立して細胞をローディングすることができる。いくつかの実施態様では、格納チューブ６２１内に充填チューブ（図示せず）を挿入することができる。充填チューブには細胞を予め充填することができる。加えて充填チューブを格納チューブから抜き出し、必要に応じて補充（且つ／又は再使用）することもできる。

図６Ａ〜Ｂに示されているように、緊張部材６０４は細胞カプセル化デバイス６００の周囲を巡って延びている。図６Ａ〜Ｂに示された実施態様では、緊張部材６０４はリザーバ空間から隔離されており（すなわち流体連通していない）、結果として、緊張部材はカプセル化細胞との適合性の有無にかかわらず、任意の適宜な材料から形成されていてよい。緊張部材６０４は、非直線状である互いに対向する端部６４２，６４４と、直線状である互いに対向する側部６４６，６４８とを含む。ある特定の実施態様では、緊張部材６０４の少なくとも一部が第１層６０６と第２層６０８との間に位置決めされており（例えば図６Ａ〜Ｂの互いに対向する直線状の端部６４６，６４８）、そして別の部分は細胞カプセル化パウチ６０２の外部にある（例えば図６Ａ〜Ｂの互いに対向する非直線状の端部６４２，６４４）。種々の実施態様によれば、非直線状の端部６４２，６４４は、図６Ｂに示されているように、Ｘ軸線６１６とＺ軸線６１９とによって定義された平面内で非直線状であってよく、且つ／又はＸ軸線６１６とＹ軸線６１８とによって定義された平面内、中間平面内、又は複数平面内で非直線状であってもよい。図６Ｂに示された例では、非直線状の端部６４２，６４４はＺ次元６１９で非直線状である。

相反する内向きの力が側部６４６，６４８に加えられると、端部６４２，６４４の非直線形状は、緊張部材６０４の非変形形態から変形形態への変形を可能にする。緊張部材６０４は細胞カプセル化パウチ６０２の内部にあるときには、変形形態を成している。緊張部材６０４のその非変形形態に戻ろうとする傾向により、相反する横力が細胞カプセル化パウチ６０２に加えられ、トップ層６０６及びボトム層６０８に緊張が与えられ、格納チューブ６２１が伸張されるので、それぞれの格納チューブ６２１の厚さ６２８（ひいてはリザーバ空間）が制御される。

いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスは、複数の緊張部材を含んでよい。緊張部材は、リザーバ空間を完全には取り囲まない単独の緊張部材であってよく、あるいは複数の緊張部材であって、これらのうちリザーバ空間を完全に取り囲むものはない、緊張部材であってもよい。緊張部材は集合的にリザーバ空間を取り囲んでもよく、あるいは取り囲まなくてもよい。

図７Ａ〜Ｄは、緊張部材７０４ａ，７０４ｂを含む細胞カプセル化デバイス７００のための挿入体７１０の実施態様を示している。図７Ａは、２つの緊張部材７０４ａ，７０４ｂにカップリングされた細胞押し退けコア７５０を含む挿入体７１０の上面図である。緊張部材７０４ａ，７０４ｂの端部７０５ａ，７０５ｂは細胞押し退けコア７５０内に埋め込まれている。図７Ｂは、図７Ａに示された挿入体の端面図である。図７Ｃは、図７Ａに示された挿入体の側面図である。図７Ｄは、図７Ａに示された挿入体を、７Ｄ−７Ｄ線に沿って示す断面図である。図７Ｅは、挿入体７１０が細胞カプセル化パウチ７０２内部に位置しているときに形成される、細胞カプセル化デバイス７００の７Ｄ−７Ｄ線に沿った断面図である。細胞カプセル化パウチ７０２は、第１多孔質層７０６と第２多孔質層７０８とを含む。これらの層は、緊張部材７０４ａ，７０４ｂ及び細胞押し退けコア７５０が内部に配置された状態で内部容積７１２を画定する。緊張部材７０４ａ，７０４ｂは、細胞カプセル化パウチ７０２の２つの対向部分に接触し、そして第１層７０６及び第２層７０８に緊張を加える。細胞カプセル化デバイス７００は、第１多孔質層７０６及び第２多孔質層７０８と細胞押し退けコア７５０との間に細胞を受容するためのリザーバ空間７２０を含む。本明細書中には示されていない他の実施態様では、細胞カプセル化パウチ７０２は、第１層７０６と第２層７０８とを形成するように平坦化された単独のチューブ状メンブレン、第１層７０６と第２層７０８とを形成するように折られた単独のメンブレン、又は第１層７０６と第２層７０８とを形成するように周囲の少なくとも一部に沿って積層されシールされた２つの別々のメンブレンであってよい。あるいは、細胞カプセル化パウチは１つ又は２つ以上のメンブレン複合体から形成されていてもよい。

本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスのいくつかの実施態様では、細胞カプセル化パウチの第１層及び第２層は可撓性ではあるが、しかし、緊張部材は単独で、又は他の構造構成部分との組み合わせで、細胞カプセル化デバイスを概ね平面的な構造として維持する。緊張部材は、加えられた力のもとで、第１層と第２層との間に平均距離を維持する。本明細書中に使用される「平均距離」という表現は、当該寸法全体にわたって厚さがほぼ一致している、細胞が存在する細胞カプセル化デバイスのリザーバ内の全長及び／又は全幅にわたる第１内面と第２内面との間の距離を言い表すものとする。平均距離を維持することにより、構造的な形状が損傷なしに保たれ、デバイスの破裂を招く変形が回避されるので有利である。加えて、平均距離を維持しないと、望ましくない容積変化をもたらすおそれがある。最適な間隔は種々異なる細胞種類に応じて変化する。内面間の最適平均距離を超えると、カプセル化デバイス内部のいくつかの細胞がデバイス壁からあまりにも大きく離れて不都合に位置することになるので、栄養素及び他の生体分子を受容することができない。十分な栄養素及び酸素を受容しない細胞は健常且つ生産的であることができず、あるいは死滅することもある。いくつかの実施態様では、加えられる力は外部の圧縮力であるが、他の実施態様では、加えられる力は内部の拡張力であり得る。いくつかの実施態様では、加えられる力は剪断力又は周期的な力（cyclical force）であってよい。このように、任意には構造スペーサを有する緊張部材は、平均距離を維持するために両方の力に耐えることができる。

いくつかの実施態様では、加えられる力は外部の圧縮力であり得る。外部の圧縮力は、緊張部材が存在しなければ第１層と第２層との間のリザーバ空間を圧潰させる傾向をもたらす。例えば、周囲組織がin vivoのデバイスに圧縮力を加えることがあり、あるいは臨床医が挿入前又は挿入中にデバイスの外側に圧縮力を加えることがある。外部の圧縮力が第１内面と第２内面との間の距離を短くすると、カプセル化デバイスは望ましくない機械的刺激を被り、その結果細胞機能が最小化されるか又は細胞が死滅することがある。いくつかの例では、デバイスは皮下植え込みを対象としており、ひいてはデバイスが患者内に植え込まれている状態では、圧縮力は患者との接触、例えばハグ、背中を軽く叩くこと、又は転倒によって引き起こされることがある。

あるいは、加えられる力は内部の拡張力であり得る。内部の拡張力は、緊張部材が存在しなければ第１層と第２層との間のリザーバ空間を丸みを帯びたバルーン様の構造に拡張させる傾向をもたらす。例えば、細胞をリザーバ空間内に注入するために圧力が必要となり得る。一例では、例えば作業者のエラーに起因する、挿入時の過剰膨張によって圧力が引き起こされ得る。別の例では、細胞の増殖に起因する細胞の増大によって圧力が引き起こされ得る。

いくつかの実施態様では、緊張部材は弾性変形可能な材料である。例えば、緊張部材は弾性変形可能なポリマー、ポリマーブレンド、又は金属合金であってよい。例えば、弾性変形可能な材料は、ポリマーエラストマー、例えば天然又は合成のポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエンゴム、ニトリルゴム、エチレンプロピレンゴム、エチレンプロピレンジエンゴム、又はエチレンビニルアセテートであってよい。いくつかの実施態様では、本明細書中に記載されたデバイスは緊張部材の僅かな量の撓みだけを必要とし、ひいては高度な弾性挙動及び超弾性挙動は必要とされない。したがっていくつかの実施態様では、緊張部材はスプリングテンパー型スレンレス鋼、例えばスプリングテンパー型３１６ ＳＳＴ、スプリングテンパー型コバルト−クロム合金、例えばＣｏ−２８Ｃｒ−６Ｍｏ又はＣｏ−３５Ｎｉ−２０Ｃｒ−１０Ｍｏ、又はスプリングテンパー型チタン系合金、例えばＴｉ−６Ａｌ−４Ｖであってよい。他の実施態様では、緊張部材は、高度な弾性を有する材料であってよい。したがっていくつかの実施態様では、緊張部材はスプリングテンパー型ニッケル−チタン合金、例えばニチノールであってよい。緊張部材は、患者の生体構造に適合するように所期形状に予め形成することができる。加えて、緊張部材はカテーテル又はトロカールを介して所期部位に送達することができる。

いくつかの実施態様では、緊張部材は形状記憶材料から形成されるか又はこれを含んでよい。上述のニチノールが形状記憶合金である。有用な形状記憶合金の非限定的な例は、例えば銅−アルミニウム−ニッケル、銅−亜鉛−アルミニウム、及び鉄−マンガン−ケイ素合金を含む。

形状記憶材料の他の非限定的例は、形状記憶ポリマー、例えばポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリアクリレート、ポリ−アルファ−ヒドロキシ酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリグリコール、ポリラクチド、ポリオルトエステル、ポリホスフェート、ポリオキサエステル、ポリホスホエステル、ポリホスホネート、多糖類、ポリチロシンカーボネート、ポリウレタン、プレポリマー法によって形成されたイオン成分又はメソゲン成分を有するポリウレタン、及びこれらのコポリマー又はポリマーブレンドを含む。いくつかのブロックコポリマー、例えばポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）とポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とのブロックコポリマー、ポリスチレンとポリ（１，４−ブタジエン）とを含有するブロックコポリマー、及びポリ（２−メチル−２−オキサゾリン）とポリテトラヒドロフランとから形成されたＡＢＡトリブロックコポリマーも形状記憶効果を示す。

大まかに言えば、本明細書中に記載された緊張部材は、植え込まれた細胞カプセル化デバイスの寿命にわたって、緊張を細胞カプセル化パウチに与えるように動作可能であるべきである。したがっていくつかの実施態様では、緊張部材として有用な形状記憶ポリマーは生分解可能ではない。しかしながら他の実施態様では、少なくともある程度の生分解性を有する形状記憶ポリマー（例えばポリグリコール酸、及び特定の酵素の存在下のいくつかのポリウレタン）も、これが所望の時間にわたって細胞カプセル化パウチに緊張を与えるならば、緊張部材として有用であり得る。

緊張部材がカプセル化細胞との生体適合性を有しなければならない実施態様では、緊張部材は本質的に生体適合性である材料であってよく、又はこのような材料から形成されてよく、あるいは本質的な生体適合性を有してはいないが、しかし、例えば生体適合性被膜によって生体適合性にされている材料であってもよい。本質的に生体適合性の緊張部材材料の非限定的な例は、ニチノール及びＴｉ−６Ａｌ−４Ｖを含む。生体適合性被膜として使用し得る材料の非限定的な例は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、及びパリレンを含む。溶剤塗布することができるフルオロポリマーも生体適合性被膜として有用であり得る。

本明細書中に記載されたいずれの実施態様でも、細胞カプセル化パウチの第１層及び第２層は任意には複合層であってよい。複合層の一例は図２に示されているが、しかし本明細書中に記載されたいずれの実施態様も任意には複合層を含んでよい。種々の例において、複合層は少なくとも２つの層を含み、そして３つ以上の層を含んでもよい。例えば、複合層は少なくとも、外側多孔質層と、外側多孔質層に隣接して配置された内側多孔質層とを含んでよい。いくつかの実施態様では、細胞カプセル化パウチの第１層及び第２層の両方は、それぞれが外側多孔質層と内側多孔質層とを有する複合材料であってよい。第１層及び第２層の外側多孔質層は同じ材料であってよく、あるいは異なる材料であってもよい。同様に、第１層及び第２層の内側多孔質層は同じ材料であってよく、あるいは異なる材料であってもよい。ある特定の実施態様では、内側多孔質層の孔径は外側多孔質層の孔径よりも小さい。ある特定の実施態様では、内側多孔質層の多孔率は外側多孔質層の多孔率よりも小さい。種々の実施態様では、内側多孔質層の部分は、細胞カプセル化デバイスの第１内面及び第２内面を形成する。

細胞カプセル化パウチの第１層及び第２層の両方が複合層であるときには、いくつかの実施態様では、両内側多孔質層の平均孔径は、血管内方成長を防止するのに十分に小さい。本明細書中では、血管内方成長を制限又は防止する層を「緻密（tight）」層と呼ぶことがある。１つの非限定的な例としては、内側多孔質層の平均孔径はポロメトリーによって測定して、約５ミクロン未満、約１ミクロン未満、約０．８ミクロン未満、約０．５ミクロン未満、約０．３ミクロン未満、約０．１ミクロン未満であってよい。いくつかのさらなる例では、内側多孔質層の平均孔径はポロメトリーによって測定して約０．０５〜約０．４ミクロンであってよい。小さな孔径は、内側多孔質層が細胞保持層として機能することにより、細胞をカプセル化デバイス内部のリザーバ空間内に配置されたままにするのを可能にするものの、栄養素及び他の生体分子が入り、細胞老廃物及び治療生成物が出るのも可能にする。したがってこの層は本明細書中で細胞保持層と呼ばれることがある。いくつかの実施態様では、孔は細胞内方成長に抵抗するが、しかし特定の巨大分子を選択的に通すことができる。

細胞カプセル化パウチの第１層及び第２層の両方が複合層であるときには、いくつかの実施態様では、両方の外側多孔質層の平均孔径は血管組織が患者から外側多孔質層の孔内部で成長するのを可能にするのに十分に大きい。本明細書中で、血管内方成長を可能にするのに十分に広い開口を有する層を「開放」層又は「血管新生化」層と呼ぶことがある。いくつかの非限定的な例では、外側多孔質層の孔径はポロメトリーによって測定して約５．０ミクロン超、約６．０ミクロン超、約７．０ミクロン超、又は約１０ミクロン超である。外側多孔質層を通る血管組織の内方成長は、身体からデバイス内にカプセル化された細胞への栄養素及び生体分子の移動を容易にする。

種々の細胞種類が、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスの多孔質材料から成る血管新生化層内に成長することができる。特定の多孔質材料内に成長する主要な細胞種類は主として、植え込み部位、材料の組成及び透過性、及び生物学的因子、例えば材料中に取り込み得る又は多孔質材料を通して導入し得るサイトカイン及び／又は細胞接着分子に依存する。いくつかの実施態様では、血管内皮が、細胞カプセル化デバイス内で使用するための多孔質材料内へ成長する主要な細胞種類である。毛細血管網の形態を成す十分に確立された血管内皮細胞集合による多孔質材料の血管新生化は、患者の組織から材料の厚さ内へ且つ厚さを横切って、細胞カプセル化デバイスの内面に極めて接近するものの、細胞保持層を横切ることはなしに材料が新血管新生化する結果として、発生を促される。

いくつかの実施態様では、第１層及び第２層の一方だけが複合層である。例えば、第１層は、血管新生化層である外側多孔質層と、細胞保持層である内側多孔質層とを含む複合層であってよいのに対して、第２層は細胞保持層を含むだけでよい。

別の実施態様では、第１層も第２層も複合層でなく、両方とも細胞保持層である。こうして、デバイスは血管新生化層を含まない。このような実施態様では、細胞カプセル化デバイスは任意にはハウジングと一緒に使用することもできる。ハウジングは患者内に配置され、又は配置することができ、そして血管新生化材料から形成されているので、ハウジングは患者からの血管組織の内方成長を可能にする。いくつかの実施態様では、ハウジングは、デバイスがハウジング内に挿入される前に血管新生化を可能にするのに十分な時間にわたって患者内に植え込まれていてよい。他の実施態様では、デバイス及びハウジングは患者内へ一緒に挿入されてよい。

さらなる実施態様では、第１層も第２層も複合層でなく、その代わりに両方とも血管新生化層である。したがってデバイスは細胞保持層を含んでいない。このような実施態様では、細胞カプセル化デバイス内に挿入されるべき細胞はマイクロカプセル化されてよい。このことは宿主免疫応答から細胞を隔離可能にする。いくつかの実施態様では、細胞は、例えばヒドロゲル又はアルギネート生体材料を含む天然又は合成起源の生体材料内部にマイクロカプセル化することができる。結果として、別個の細胞保持層を細胞カプセル化デバイスから省くことができる。

外側多孔質血管新生化層及び内側細胞保持層として有用な材料の一例としては、アルギネート、セルロースアセテート、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール、パンビニル（panvinyl）ポリマー、例えばポリビニルアルコール、キトサン、ポリアクリレート、例えばポリヒドロキシエチルメタクリレート、アガロース、加水分解ポリアクリロニトリル、ポリアクリロニトリルコポリマー、ポリビニルアクリレート、例えばポリエチレン−コ−アクリル酸、多孔質テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）ポリマー、例えば多孔質ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）（例えば、延伸ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ））、多孔質改質ＰＴＦＥ、及び多孔質ＴＦＥコポリマー、多孔質ポリアルキレン、例えば多孔質ポリプロピレン、多孔質ポリエチレン、多孔質ポリフッ化ビニリデン、多孔質ポリエステルスルホン（ＰＥＳ）、多孔質ポリウレタン、多孔質ポリエステル、多孔質ＰＰＸ（ｅＰＰＸ）、多孔質超高分子量ポリエチレン（ｅＵＨＭＷＰＥ）、多孔質エチレンテトラフルオロエチレン（ｅＥＴＦＥ）、多孔質ポリ乳酸（ｅＰＬＬＡ）、及びこれらのコポリマー及び組み合わせ、並びに繊維又は糸の製織収集体又は不織収集体が、単独又は組み合わせで挙げられる。いくつかの実施態様では、多孔質層として有用な材料は、織布及び不織布を含む生体材料テキスタイルを含む。

いくつかの実施態様では、多孔質血管新生化層は生体吸収性材料であってよい。あるいは、多孔質血管新生化ポリマー材料を生体吸収性材料で被覆してもよく、又は生体吸収性材料を多孔質血管新生化ポリマー材料中又は多孔質血管新生化ポリマー材料上に粉末の形態で取り込むこともできる。被膜付き材料は感染部位低減、血管新生化、及び好ましい１型コラーゲン堆積を促進することができる。本明細書中に記載された多孔質ポリマー材料は、当業者に知られた任意の生体吸収性材料を含んでよい。生体吸収性材料の非限定的な例としては、ポリグリコリド：トリメチレンカーボネート（ＰＧＡ：ＴＭＣ）、ポリアルファヒドロキシ酸、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（グリコリド）、及びポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（カーボネート）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、及びこれらのコポリマー及びブレンドが挙げられる。

いくつかの実施態様では、構造スペーサが多孔質材料から形成される。多孔質材料の孔径は、構造スペーサ材料内部の細胞の内方成長を排除する。いくつかの実施態様では、多孔質材料は多孔質（例えばｅＰＴＦＥ）、多孔質ポリプロピレン、多孔質ポリエチレン、ポリエステルスルホン（ＰＥＳ）、ポリウレタン、ポリエステル、及びポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）を単独又は任意の組み合わせで含む。

別の実施態様では、構造スペーサは非多孔質材料から形成されている。いくつかの実施態様では、非多孔質材料は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエーテルアミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニルスルホン、ポリスルホン、シリコーンポリカーボネートウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリカーボネートウレタン、シリコーンポリエーテルウレタン、ポリエステル、ポリエステルテレフタレート、溶融処理可能なフルオロポリマー、例えばフッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、テトラフルオロエチレン−（ペルフルオロアルキル）ビニルエーテル（ＰＦＡ）、エチレン／ＴＦＥ交互コポリマー（ＥＴＦＥ）、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）／ヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）／フッ化ビニリデン（ＶＤＦ）ターポリマー（ＴＨＶ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、及びこれらの組み合わせを含む。

いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスの構造スペーサは、第１層及び第２層の一方又は両方の内面に付着している。いくつかの実施態様では、構造スペーサは少なくとも１つの内面に付着されてはいるものの、これらは付着される必要がない。例えば他の実施態様では、構造スペーサはリザーバ空間内部で自由に浮遊していてよい。いくつかの実施態様では、第１層及び第２層は両方とも、内側緻密多孔質層を有する複合材料であり、そして構造スペーサは内側緻密多孔質層の両方に付着している。構造スペーサは内側緻密多孔質層の孔の一部を貫通していてよい。いくつかの実施態様では、スペーサは外側血管新生化多孔質層を貫通しないので、外側血管新生化多孔質層は、細胞内方成長を可能にするのを依然として妨げられない。

いくつかの実施態様では、構造スペーサの少なくとも一部を形成するようにフルオロポリマー粉末を細胞保持層上に堆積することによって、構造スペーサを形成することができる。有用な粉末被覆法が、Bacinoの米国特許第８，８０８，８４８号明細書に教示されている。これは全体的に本明細書中に援用される。

デバイスの中心から細胞を押し退けるように作用するいかなる材料も、細胞押し退けコアの材料として使用するのに適している。例えば、適切なコア材料の一例としては、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリジメチルシロキサン、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、又は多糖類から誘導されたヒドロゲル、アルギネート、加水分解ポリアクリロニトリル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施態様では、コアは可撓性のポリマー又はエラストマーである。他の実施態様では、コアは多糖類、ポリアクリロニトリルの親水性コポリマー、ポリアクリルニトリルとアクリルアミドとのコポリマー、及び／又は他の非多孔質ポリマーから製造されてよい。

トップ層及びボトム層をシールする方法は熱溶接、ステーキング、超音波シーリング、及びインパルス熱シーリングを含む。例えばシールされた周囲を形成するために、トップ層及びボトム層をシールするのに有用なデバイスの一例は、インパルス熱シールである。ある特定の実施態様では、インパルス熱シールベース固定具が、シリコーンダイプレートと、適合するインパルス熱バンドジオメトリとを含む。シールされるべきメンブレン又はメンブレン複合体は、ベース固定具と、鏡像シリコーンダイプレートを有する圧縮トップ固定具との間に配置することができ、そしてインパルス熱バンドをシリコーンダイプレート間で圧縮して加熱することにより、メンブレン又はメンブレン複合体をシールしそして細胞カプセル化パウチを形成する。

いくつかの例では、リザーバ空間の厚さでもある、第１内面と第２内面との間の距離は、少なくとも約５０ミクロン（０．０５ｍｍ）（例えば少なくとも０．１ｍｍ、少なくとも０．１５ｍｍ、少なくとも０．２ｍｍ、又は少なくとも０．５ｍｍ）である。いくつかの例では、リザーバ空間の厚さでもある、第１内面と第２内面との間の距離は、０．０５ｍｍ〜０．２５ｍｍ（例えば０．０５ｍｍ〜０．１５ｍｍ、０．０５ｍｍ〜０．１０ｍｍ、０．１０ｍｍ〜０．２０ｍｍ、０．１０ｍｍ〜０．１５ｍｍ、０．１５ｍｍ〜０．２５ｍｍ、０．１５ｍｍ〜０．２０ｍｍ、又は０．２０ｍｍ〜０．２５ｍｍ）である。いくつかの実施態様では、細胞カプセル化デバイスは細胞押し退けコアを含まず、その第１内面と第２内面との間の距離は、０．０５ｍｍ〜０．２５ｍｍである。いくつかの実施態様では、細胞カプセル化デバイスは細胞押し退けコアを含み、その第１内面と第２内面との間の距離は、細胞押し退けコアを含めて０．５ｍｍ〜４．０ｍｍ（例えば１．０ｍｍ〜３．０ｍｍ、１．０ｍｍ〜２．０ｍｍ、２．０ｍｍ〜４．０ｍｍ、２．０ｍｍ〜３．０ｍｍ、３．０ｍｍ〜４．０ｍｍ）である。いくつかの実施態様では、リザーバ空間の厚さ（細胞押し退けコア又は他の構造エレメントの表面からパウチまで）は約０．０５〜約０．２５ｍｍである。１実施態様では、平均距離を維持することにより、第１層を第２層とほぼ平行な関係に置くことができる。複合層内に使用される材料、例えばｅＰＴＦＥは、植え込み中及びin vivoの両方において細胞カプセル化デバイスの完全性を維持するのに十分な引張強度を有することが重要である。

ある特定の実施態様では、細胞カプセル化デバイスの全厚（細胞カプセル化パウチの互いに対向する外面間の距離）は、約５ｍｍ未満、例えば約４ｍｍ未満、約３ｍｍ未満、約２ｍｍ未満、約１ｍｍ未満である。いくつかの実施態様では、細胞カプセル化デバイスの全厚は、約０．３ｍｍ〜約４ｍｍ、例えば約０．３ｍｍ〜約１．０ｍｍ、約０．３〜約０．５ｍｍ、又は約０．５ｍｍ〜約１．０ｍｍ、約１ｍｍ〜約４ｍｍ、約１ｍｍ〜約３ｍｍ、又は約２ｍｍ〜約４ｍｍである。いくつかの実施態様では、細胞押し退けコアを含むデバイスの全厚は、約１ｍｍ〜約４ｍｍであってよい。いくつかの実施態様では、細胞押し退けコアを含まないデバイスの全厚は、約０．３ｍｍ〜約０．５ｍｍであってよい。

１つの非限定的な例では、非変形形態を成す緊張部材の互いに対向する側部間の距離は約５ｍｍ〜約５０ｍｍ（例えば約２０ｍｍ）であり、そして緊張部材が変形形態を成して細胞カプセル化パウチ内に配置されたときの同じ緊張部材の互いに対向する側部間の距離は、約５ｍｍ〜約５０ｍｍ（例えば約１５ｍｍ）である。

本明細書中に記載された細胞カプセル化デバイスは、細胞又は他の生物学的部分を患者における組織床内の所定の場所に保持することにより生物学的治療を患者に提供するのに有用である。いくつかの実施態様では、細胞は媒質中の懸濁液又はスラリーの形態で導入される。細胞は個々の細胞、細胞凝集体、又は細胞クラスターであってよい。一例としては、媒質は、任意には所期栄養素を含む細胞培地又は細胞増殖培地であってよい。いくつかの実施態様では、ポートを通した細胞の挿入はシリンジを使用して達成することができる。いくつかの実施態様では、細胞を挿入するとデバイスに圧力が加えられるが、しかしデバイスは緊張部材に基づきその全体的な断面形状を保持する。

いくつかの実施態様では、細胞カプセル化デバイスの緊張部材が、細胞カプセル化デバイスの細胞カプセル化パウチ全体にわたって緊張を提供する第１変形形態にあるときに、細胞又は他の生物学的部分はリザーバ空間に導入される。種々の実施態様では、細胞カプセル化パウチ上の緊張が小さくなるように緊張部材が第１変形形態よりも大きく変形させられた（例えばより狭くされた）第２変形形態にあるときに、細胞又は他の生物学的部分はリザーバに導入される。いくつかの実施態様では、緊張部材が第２変形形態にある間に、細胞又は他の生物学的部分は１つ又は２つ以上のポートを通して、デバイスのリザーバ空間に導入される。いくつかの実施態様では、ポートは、シールされた細胞カプセル化パウチの第１層と第２層との間のシールされた周囲を通って延びているので、細胞はパウチの縁部を通してパウチのリザーバ内へ導入される。種々の実施態様では、細胞をリザーバ空間内へ挿入した後で、緊張部材が第２変形形態から解放されることにより、緊張部材は第１変形形態に戻る。

本明細書中に記載されたカプセル化デバイスは、細胞の挿入前又は挿入後に患者内に植え込むことができる。例えば、デバイスを患者内に挿入して血管新生化を可能にすることにより、血管組織はデバイスの血管新生化層内へ成長することができる。次いで、デバイスがin vivoである間に細胞を添加することができる。あるいは、デバイスを患者の組織床内に挿入する前に細胞をデバイスに添加することもできる。例えば、いくつかの実施態様では、緊張部材が細胞カプセル化パウチ全体にわたって緊張を提供する第１変形形態を成す状態で、細胞を含む細胞カプセル化デバイスを提供することができる。緊張部材は、第１変形形態から、細胞カプセル化パウチ上の緊張が小さくなるように第１変形形態よりも大きく変形させられた（例えばより狭くされた）第２変形形態に変形させることができる。細胞カプセル化デバイスを患者の組織床内に挿入することができ、そして緊張部材を次いで第２変形形態から解放することにより、緊張部材は第１変形形態に戻ることができる。

いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された緊張部材のために使用される材料は本質的にＸ線不透過性である。本質的にＸ線不透過性でないデバイス材料は、例えばバリウムを材料に含浸させることによりＸ線不透過性になるように改質することができる。材料をＸ線不透過性にさせる他の有用な方法が当業者に知られている。本明細書中に記載されたデバイスを構成するために使用される材料のＸ線不透過性は、細胞カプセル化デバイスの外科的配置を容易にするために、又は植え込みに続いて患者内の細胞カプセル化デバイスを位置特定するために主に使用される。

実施例１：フルオロ熱可塑性フィルムを使用して２つの層を互いに溶接することによって、細胞含有パウチを２つの多層メンブレン層から形成した。多層メンブレンは多層延伸ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ）メンブレンから成った。このメンブレンは、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）から成る不連続フルオロポリマー層と一緒に結合された相異なるメンブレンの層を合体させることによって製造された。内層（緻密層）は、概ねGoreの米国特許第３，９５３，５６６号明細書の教示内容に従って形成された、より小さな孔径と表３に挙げられた材料特性とを有するメンブレンから成った。前記明細書は全体的に本明細書中に援用される。Goreの方法を用いて、液体潤滑剤を商業的に入手可能なＰＴＦＥ粉末と混合し、そして混合物をラム型押出機又は他のタイプの押出機によって押し出す。次いで、液体潤滑剤をこれから除去した後、一軸、二軸、又は多軸方向に急速伸張することによって材料を延伸した。外層（開放層）は、概ねBranca他の米国特許第５，８１４，４０５号明細書の教示内容に従って形成されたより大きい孔径のメンブレンから成った。前記明細書は全体的に本明細書中に援用される。ここではこのサブストレートを空気透過性のままにした状態で、概ねBacinoの国際公開第９４／１３４６９号パンフレットのプロセス教示内容に従って、不連続ＦＥＰ層をこのメンブレンの層上に取り込んだ。前記パンフレットは全体的に本明細書中に援用される。この開放層の特性を表１に挙げる。次いで内層（緻密層）を外層（開放層）と接触させた。２つのＰＦＥＰの溶融温度を上回る温度に加熱しながら、不連続ＦＥＰ表面を２つのＰＴＦＥ層間に置くことにより、表１に特定した最終特性を有する、結合多層メンブレンを形成した。ｅＰＴＦＥ多層メンブレンを親水性処理した。

細胞含有パウチを３つの側で溶接し、第４の側を細胞のローディングのアクセスのために開いたままにした。溶接フィルムは１２５μｍ ＴＨＶ５００（Dyneonから入手可能）であった。溶接フィルムは、細胞が入れられるように意図された中央で開いていた。両メンブレン層及び溶接フィルムは、この部分の外縁部上で溶接部を超えて約１ｃｍ延びていた。メンブレンの一方の層に、アクティブ領域の開いた端部の２つの個所で溶接部から外側に向かってスリットを形成した。メンブレン層間の、メンブレンが互いに溶接された３つの側の溶接部の外側に、且つ後から細胞を充填するために開いたままにされている両メンブレン層の上方に、シリコーンゴムＯリングを入れた。Ｏリングは強制的にパウチの２つの長い側の溶接部と接触させられ、そしてＯリングの外側でメンブレンを互いに溶接することにより所定の場所に固定された。このことはシリコーンＯリングが緊張部材として作用し、アクティブ領域を緊張状態に保つのを可能にした。余剰のメンブレン及び溶接フィルムをトリミングして取り除いた。層の間に充填針を挿入することにより、デバイスへの細胞のローディングを容易にした。無菌充填後、針は取り外されるように意図され、パウチの開いた端部を溶接して閉じ、そして余剰のメンブレンを取り除くことにより、細胞のカプセル化が完了する。この実施例では、緊張部材はパウチ内部に含有される細胞から隔離されている。

実施例２：フルオロ熱可塑性フィルムを使用して２つの層を互いに溶接することによって、細胞含有パウチを含むデバイスを、２つの多層メンブレン層から形成した。図８は、緊張部材８０４を包囲する細胞カプセル化パウチ８０２を有するデバイス８００の一例を示している。開いた端部を通して治療的細胞をローディングし、次いで端部をシールし／余剰のメンブレンを取り除くことにより、組み合わせデバイスを完成することができる。この実施例では、多層メンブレンは、実施例１で使用されたものと同じ複合メンブレンであった。溶接フィルムは１２５μｍ ＴＨＶ５００（Dyneonから入手可能）であった。細胞含有パウチを３つの側で溶接し、第４の側を細胞のローディングのアクセスのために開いたままにした。溶接フィルムは、細胞が入れられるように意図された中央で開いていた。メンブレンが互いに溶接された３つの側から、余剰のメンブレンをトリミングして取り除いた。ニチノールワイヤ（０．２７ｍｍ）を楕円形状に曲げ、そして４７０℃で７分間にわたって熱処理し、次いで水浴中で急速にクエンチすることにより、緊張部材を形成した。余剰のニチノールワイヤをトリミングして取り除き、端部をレーザー溶接によって互いに溶接した。パウチの内径は溶接部の内側から約８ｍｍであった。非変形形態の緊張部材は長縁部の外側で約９ｍｍであった。緊張部材の長縁部を一対のピンセットによって約６ｍｍの距離まで押し合わせ、そして緊張部材をパウチ内に入れた。緊張部材を解放し、ピンセットを取り出した。

実施例３：第１多孔質延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）メンブレンを概ねGoreの米国特許第３，９５３，５６６号明細書の教示内容に従って形成した。前記明細書は全体的に本明細書中に援用される。Goreの方法を用いて、液体潤滑剤を商業的に入手可能なＰＴＦＥ粉末と混合し、そして混合物をラム型押出機又は他のタイプの押出機によって押し出す。次いで、液体潤滑剤をこれから除去した後、一軸、二軸、又は多軸方向に急速伸張することによって材料を延伸した。メンブレンの単位面積あたりの質量は約２．４３ｇ／ｍ²であり、厚さは約８．９μｍであり、密度は約０．２７ｇ／ｃｃであり、長手方向マトリックス引張強度は約６６３ＭＰａであり、横方向マトリックス引張強度は約１４．３ＭＰａであり、そしてＩＰＡ泡立ち点は約４．８３ｋＰＡであった。

第２多孔質延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）メンブレンを、概ねBacinoの米国特許第５，４７６，５８９号明細書の教示内容に従って形成した。前記明細書は全体的に本明細書中に援用される。フィルムの単位面積あたりの質量は約１．４６ｇ／ｍ²であり、厚さは約０．０００１２インチ［ほぼ３．０５μｍ］であり、密度は約０．４８ｇ／ｃｃであり、長手方向マトリックス引張強度は約１０１，３２１ｐｓｉ（ほぼ６９９ＭＰａ）であり、横方向マトリックス引張強度は約９２８８ｐｓｉ（ほぼ６４．０４ＭＰａ）であり、そしてＩＰＡ泡立ち点は約３５．２７ｐｓｉ（ほぼ２４３．２ｋＰａ）であった。

第３多孔質延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）メンブレンを、概ねBrancaの米国特許第５，８１４，４０５号明細書の教示内容に従って形成した。前記明細書は全体的に本明細書中に援用される。フィルムの単位面積あたりの質量は６．２３グラム／ｍ²であり、厚さは０．００１７インチ（ほぼ４３．２μｍ）。であり、ＩＰＡ泡立ち点は０．４１ｐｓｉ（ほぼ２．８３ｋＰＡ）であり、長手方向引張強度は約２７９７４ｐｓｉ（ほぼ１９２．８７ＭＰａ）であり、横方向マトリックス引張強度は約５７９２ｐｓｉ（ほぼ３９．９３ＭＰａ）であった。

Newman他の米国特許第６，６１７，１５１号明細書（図９、ステップ９０２〜９１０及びこれに相応するテキスト）に概ね従って、第１ｅＰＴＦＥメンブレンの連続する長さを、内径がほぼ１３ｍｍのチューブにすることによってマルチチューブ細胞含有構造を製造した。前記明細書は全体的に本明細書中に援用される。第１ｅＰＴＦＥメンブレンから成る１つの長手方向ラップと、第２ｅＰＴＦＥメンブレンから成る６つのオーバーラップする螺旋状ラップと、第３ｅＰＴＦＥメンブレンから成る１つのオーバーラップするラップとを有するように、細胞格納チューブを形成した。チューブを親水性被膜で処理し、コアから取り出した。チューブを所定の長さにトリミングし、そしてフルオロ熱可塑性物質(THV 500)溶接によって、一方の端部をシールして閉じた。

０．５ｍｍのニチノールワイヤから緊張部材を形成し、治具の周りで曲げることにより、２つの互いに平行な側と、「Ｍ」字形の２つの側とを有する形状を形成し、これにより互いに平行な側を変形させたときに撓みを制御した。形成されたニチノールを７分間にわたって４７０℃まで加熱し、水中でクエンチすることにより急冷した。形成されたニチノールを治具から取り出し、端部をレーザー溶接機で互いに溶接した。互いに平行な側はほぼ２２ｍｍ離れていた。

互いに平行な側を一対のピンセットによってほぼ１５ｍｍの距離まで動かすことによって、緊張部材を変形させ、そして緊張部材の一方の「Ｍ」字形端部が、ｅＰＴＦＥチューブの溶接により閉じられた端部と接触する状態で、緊張部材をｅＰＴＦＥチューブの内部に入れた。

チューブの開いた端部に格納チューブ及び端部シールを加えることにより、デバイスをローディングのために調製した。緊張部材の互いに平行な縁部が互いに向かって押し合わされると、管腔の中央が開くことが観察された。互いに平行な縁部を押し合わせる外力が解放されると、デバイスは、緊張部材の厚さにより決定される管腔厚寸法を有する状態に戻った。

実施例４：実施例３に記載されたようにｅＰＴＦＥチューブを組み立てた。０．３７ｍｍニチノールワイヤを治具の周りで曲げることにより、ニチノール緊張フレームを形成した。２つの互いに平行な縁部と、多重波状の端部を有する２つの縁部とを有する形状にワイヤを形成した。ニチノールを７分間にわたって４７０℃まで加熱し、次いで室温の水浴中で急冷した。形成されたニチノールを治具から取り出し、端部をレーザー溶接機で互いに溶接した。緊張部材の互いに平行な縁部はほぼ２３ｍｍ離れていた。

圧縮モールド内で熱可塑性フルオロポリマー（Gore, ＴＦＥ、ＨＦＰ、ＶＤＦから重合）から細胞押し退けコアを形成した。モールドをアルミニウムから切ることによって、ほぼ楕円形の挿入体のネガティブ形状を提供した。細胞のローディングを容易にするために、楕円体の一方の端部に空間を残した。メンブレンをより厚い縁部上で伸張させたときに制御された管腔厚を提供するように、挿入体の縁部は中心よりも約０．２５ｍｍ厚かった。

実施例３に記載されたように緊張部材をチューブ内に挿入し、次いで細胞押し退けコアをチューブ内に入れた。図９は、部分的に集成されたデバイス９００を示している。言うまでもなく、本特許の意図に影響を与えることなしに、コア及び緊張部材を一緒に細胞カプセル化パウチ９０２内に入れることができる。さらに言うまでもなく、コアと緊張部材とを予め集成することもでき、あるいは、コアが緊張部材を所定の位置に保持することもでき、これらの緊張部材は連続的ではなく、所期の力を提供するようにコアに取り付けられている。デバイスは実施例３に記載されたように仕上げることもできる。

本出願の発明を全般的に、そして具体的な実施態様に関連して上述してきた。当業者には明らかなように、開示の範囲を逸脱することなしに実施態様に種々の改変及び変更を加えることができる。従って、改変形及び変化形が添付の請求項及びこれらと同等のものの範囲に含まれるのであれば、実施態様は本発明の改変形及び変化形をカバーするものとする。

Claims (35)

1. 細胞カプセル化パウチと、少なくとも１つの緊張部材と、リザーバ空間とを含んでなる細胞カプセル化デバイスであって、
   該細胞カプセル化パウチは、第１層をその周囲の一部に沿って第２層の周囲の一部にシールすることで、該第１層と該第２層との間に内部容積を画定するように構成され、さらに該内部容積は第１内面と、該第１内面から離隔し対向する第２内面とを含み、
   該少なくとも１つの緊張部材は、該第１内面と該第２内面との間に平均距離を維持するように、該内部容積内部に配置され、かつ、該細胞カプセル化パウチの対向する少なくとも２つの部分と接触しており、かつ
   該リザーバ空間は、該第１内面と該第２内面との間の該内部容積内に細胞を受容するためのものである、
   細胞カプセル化デバイス。
2. 前記第１層及び第２層が、少なくとも部分的に平坦化された単独のチューブ状メンブレン又はメンブレン複合体のトップ部分及びボトム部分を含み、かつ、前記第１層及び第２層が、前記チューブ状メンブレン又はメンブレン複合体の少なくとも一方の端部で、前記第１層及び第２層の周囲の前記一部に沿ってシールされている、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
3. 前記第１層及び第２層が別個の２つのメンブレン又はメンブレン複合体を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
4. さらに、前記内部容積内部に少なくとも１つの細胞押し退けコアを含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
5. 前記細胞押し退けコアが前記第１内面と前記第２内面との間の平均厚を定義する、請求項４に記載の細胞カプセル化デバイス。
6. さらに、前記内部容積内部に複数の構造スペーサを含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
7. 前記第１層が、前記緊張部材と前記構造スペーサとの間で前記第２層にシールされており、かつ、前記構造スペーサが前記第１内面と前記第２内面との間の平均厚を定義する、請求項６に記載の細胞カプセル化デバイス。
8. 前記少なくとも１つの緊張部材が前記リザーバ空間から隔離されている、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
9. 前記緊張部材を前記リザーバ空間から隔離するために、前記第１層が、前記緊張部材と前記リザーバ空間との間で前記第２層に対してシールされている、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
10. 前記シールの厚さが、前記第１内面と前記第２内面との間の平均厚を定義する、請求項９に記載の細胞カプセル化デバイス。
11. 前記少なくとも１つの緊張部材が、前記リザーバ空間から離れる方向に、相反する横力を加える、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
12. 前記少なくとも１つの緊張部材が形状記憶合金又はエラストマーを含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
13. 前記少なくとも１つの緊張部材が、非直線状である互いに対向する端部と、前記細胞カプセル化パウチの全長にわたって均一な緊張を提供するように直線状である互いに対向する側部とを含むフレームである、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
14. 前記デバイスが少なくとも２つの緊張部材を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
15. 前記少なくとも１つの緊張部材の少なくとも２つの互いに対向する側部間の距離を調節し得るように、前記少なくとも１つの緊張部材を変形形態と非変形形態との間で調節することができ、前記変形形態を成す少なくとも２つの互いに対向する側部間の距離が、前記非変形形態を成す少なくとも２つの互いに対向する側部間の距離よりも小さい、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
16. 前記平均距離が少なくとも、前記少なくとも１つの緊張部材の厚さである、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
17. 前記平均距離が、前記少なくとも１つの緊張部材の厚さよりも小さい、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
18. 前記細胞カプセル化パウチが血管新生化層を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
19. 前記細胞カプセル化パウチが、外側多孔質層と、前記外側多孔質層に隣接する内側多孔質層とを含むメンブレン複合体であり、かつ、前記内側多孔質層の多孔率が前記外側多孔質層の多孔率よりも低い、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
20. さらに、前記リザーバ空間内部に配置された複数の生物学的部分を含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
21. さらに、前記リザーバ空間と流体連通している少なくとも１つのポートを含む、請求項１に記載の細胞カプセル化デバイス。
22. 第１端部、該第１端部とは反対側の第２端部、及び内部リザーバ空間を含む複数の相互接続された格納チューブと、
    該複数の格納チューブの周辺の少なくとも一部を巡って配置された緊張部材と、を含んでなり、
    該緊張部材が該格納チューブそれぞれの平均厚を維持する、
    細胞カプセル化デバイス。
23. 前記格納チューブが、第１端部が整合し、かつ、前記第２端部が整合した状態で、互いにほぼ平行に配置されている、請求項２２に記載の細胞カプセル化デバイス。
24. 前記格納チューブが溶接、キルティング、接着剤、又は構造支持体によって相互接続されている、請求項２２に記載の細胞カプセル化デバイス。
25. 前記緊張部材が少なくとも２つの弓状部分を含み、前記弓状部分が、前記格納チューブそれぞれの前記第１端部と前記第２端部とに位置決めされた交互の凹部を含む、請求項２２に記載の細胞カプセル化デバイス。
26. 前記緊張部材の少なくとも一部が、１つ又は２つ以上の格納チューブに接着剤によって取り付けられている、請求項２２に記載の細胞カプセル化デバイス。
27. 前記緊張部材の一部が、前記複数の格納チューブのうちの２つの最も外側の格納チューブのそれぞれの内部に、前記細胞カプセル化デバイスの互いに対向する端部で保持されている、請求項２２に記載の細胞カプセル化デバイス。
28. 細胞をカプセル化する方法であって、
    請求項１に記載の細胞カプセル化デバイスを用意し、前記緊張部材は、前記細胞カプセル化パウチ全体にわたって緊張を提供する第１変形形態を成しており、
    前記緊張部材を前記第１変形形態から、前記第１変形形態よりも大きく変形させられる第２変形形態に変形させ、これにより細胞カプセル化パウチ上の緊張が小さくなり、
    前記リザーバ空間内へ細胞を挿入し、そして
    前記緊張部材を前記第１変形形態まで解放する
    ことを含む、細胞をカプセル化する方法。
29. 細胞カプセル化デバイスを患者内に挿入する方法であって、
    請求項１に記載の細胞カプセル化デバイスを用意し、前記細胞カプセル化デバイスがさらに、前記リザーバ空間内に配置された細胞を含み、そして
    前記緊張部材は、前記細胞カプセル化パウチ全体にわたって緊張を提供する第１変形形態を成しており、
    前記緊張部材を前記第１変形形態から、前記第１変形形態よりも大きく変形させられる第２変形形態に変形させ、これにより細胞カプセル化パウチ上の緊張が小さくなり、
    前記細胞カプセル化デバイスを患者の組織床内へ植え込み、
    そして前記緊張部材を前記第１変形形態まで解放する、
    ことを含む、細胞カプセル化デバイスを患者に挿入する方法。
30. 細胞カプセル化パウチと、緊張部材と、リザーバ空間とを含んでなる細胞カプセル化デバイスであって、
    該細胞カプセル化パウチは、第１層をその周囲の一部に沿って第２層の周囲の一部にシールすることで、該第１層と該第２層との間に内部容積を画定するように構成され、さらに該内部容積は第１内面と、該第１内面から離隔し対向する第２内面とを含み、
    該緊張部材は、該第１内面と該第２内面との間の平均距離を維持するように、該内部容積内部に配置され、かつ、該細胞カプセル化パウチの少なくとも２つの対向部分と接触しており、さらに該緊張部材は、非直線状である互いに対向する端部と、該細胞カプセル化パウチの全長にわたって均一な緊張を提供するように直線状である互いに対向する側部とを含むフレームであり、
    該リザーバ空間は、該第１内面と該第２内面との間の該内部容積内に細胞を受容するためのものであり、かつ、該緊張部材と流体連通している、
    細胞カプセル化デバイス。
31. 細胞カプセル化パウチと、少なくとも１つの緊張部材と、リザーバ空間とを含んでなる細胞カプセル化デバイスであって、
    該細胞カプセル化パウチは、第１層をその周囲の一部に沿って第２層の周囲の一部にシールすることで、該第１層と該第２層との間に内部容積を画定するように構成され、さらに該内部容積は第１内面と、該第１内面から離隔し対向する第２内面とを含み、
    該少なくとも１つの緊張部材は、該第１内面と該第２内面との間に平均距離を維持するように、該内部容積内部に配置され、かつ、該細胞カプセル化パウチの対向する少なくとも２つの部分と接触しており、かつ
    該リザーバ空間は、該第１内面と該第２内面との間の該内部容積内に細胞を受容するためのものであり、さらに
    該緊張部材を該リザーバ空間から隔離するために、該第１層が該第２層に対して、該緊張部材と該リザーバ空間との間でシールされている、
    細胞カプセル化デバイス。
32. 前記シールの厚さが、前記第１内面と前記第２内面との間の平均厚を定義する、請求項３１に記載の細胞カプセル化デバイス。
33. さらに、前記シールから内側へ向かって前記内部容積内部に複数の構造スペーサを含み、前記構造スペーサが前記第１内面と前記第２内面との間の前記平均厚を定義している、請求項３１に記載の細胞カプセル化デバイス。
34. 細胞カプセル化パウチと、少なくとも１つの緊張部材と、細胞押し退けコアと、リザーバ空間とを含んでなる細胞カプセル化デバイスであって、
    該細胞カプセル化パウチは、第１層をその周囲の一部に沿って第２層の周囲の一部にシールすることで、該第１層と該第２層との間に内部容積を画定するように構成され、さらに該内部容積は第１内面と、該第１内面から離隔し対向する第２内面とを含み、
    該少なくとも１つの緊張部材は、該第１内面と該第２内面との間に平均距離を維持するように、該内部容積内部に配置され、かつ、該細胞カプセル化パウチの対向する少なくとも２つの部分と接触しており、
    該細胞押し退けコアは、該内部容積内部に配置され、かつ、該第１内面と該第２内面との間の平均厚を定義し、かつ
    該リザーバ空間は、該第１内面と該第２内面との間の該内部容積内に、該細胞押し退けコアの少なくとも一部に隣接して細胞を受容するためのものである、
    細胞カプセル化デバイス。
35. 前記少なくとも１つの緊張部材が、前記細胞押し退けコアの互いに対向する側部内に埋め込まれた２つの緊張部材を含む、請求項３４に記載の細胞カプセル化デバイス。

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