CN101693043A - 药用贴膏基质及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了药用贴膏基质及其制备方法和应用。本发明药用贴膏基质由下述重量份的各组分组成：天然橡胶15～65份，增粘剂5～45份，软化剂0～20份和填充剂15～70份。本发明克服了传统的天然橡胶贴膏所存在的黏附力小、差异大、光滑度低等缺陷，解决了现有的生产制备工艺的可控性差、不稳定的技术难题，具有生产加工顺利，涂布效果好，膏面光滑度好(细腻无空白点)，粘贴性能优异，稳定性好，剥离适宜，透释力强，药力药效保持时间长，药物包容量大、使用安全等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药用贴膏基质及其制备方法，本发明还涉及该药用贴膏基质在制备药用贴膏中的应用，属于中药制剂领域。
背景技术
贴膏剂，是我国传统的五大剂型之一，该类制剂避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应，提高了生物利用度；可产生持久、恒定和可控的血药浓度，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用；可延长作用时间，减少用药次数和剂量；患者可自己用药，使用方便，能避免注射时的疼痛。近年来，贴膏剂的适用人群和适用病种得到进一步的扩宽，已成为世界医药领域重要的研究和开发内容。
我国的中药贴膏受制于基质种类的匮乏以及对药用高分子材料研究水平的限制，长期停留在传统的黑膏药阶段上，由于黑膏药含铅且常须预热软化使用不方便、易污染皮肤及衣服，已逐渐被天然橡胶基质所代替。中药橡胶膏克服了传统黑膏药使用不方便、易污染衣服等缺陷。但橡胶膏的生产一般采用溶剂法，生产过程中使用大量的溶剂——汽油，易燃易爆，安全性差，生产成本高，汽油的残留造成皮肤过敏，且生产过程需经长时间烘干溶剂、回收汽油，造成挥发性成分的损失。而热压法克服了溶剂法橡胶膏的缺点，不用汽油、生产安全，符合环保要求，生产成本低，皮肤过敏率也较溶剂法低，但热压法所制得成品的粘附性能、均匀性和光滑度均不如溶剂法，故为了解决橡胶基质的中药贴膏大生产制备工艺的技术难题，需研制一种可采用热压法生产的药用贴膏基质，所制备得到的产品具有优异的粘附性能、均匀性和良好的光滑度。
发明内容
本发明首先所要解决的技术问题是克服现有的药用贴膏基质所存在的不足，提供一种新的药用贴膏基质，用该药用贴膏基质所制备的成品具有优异的黏附力、均匀性和稳定性和良好的光洁度，可避免因长时间挥干溶剂所导致的挥发性活性成分的损失。
本发明首先所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种药用贴膏基质，由下述重量份的各组分组成：天然橡胶15～65份，增粘剂5～45份，软化剂0～20份和填充剂15～70份。
优选的，各组分的重量份为：天然橡胶25～45份，增粘剂10～40份，软化剂0～10份，填充剂15～55份。
进一步优选的，各组分的重量份为：天然橡胶25～40份，增粘剂16～40份，软化剂4～10份，填充剂15～40份。
最优选的，各组分的重量份为：天然橡胶35份，增粘剂29份，软化剂4份，填充剂32份。
本发明药用贴膏基质主要由天然橡胶和其它辅料制成。天然橡胶内聚强度大，构成贴膏的高强度骨架，是基质中的主要组成成份。天然橡胶主要是由三叶橡胶树的乳胶制得，约含91％-94％的橡胶烃，其余为蛋白质、脂肪酸、灰分、糖类等非橡胶物质。橡胶烃为异戊二烯的聚合物，其中顺1，4-异戊二烯占98％-100％，顺3，4-异戊二烯占0-2％，不饱和度95％-95.5％，分子量分布在10-180万之间，平均分子量70万左右，加热到130-140℃完全软化，200℃左右开始分解。天然橡胶为非极性橡胶，在非极性溶剂中膨胀，含大量不饱和双键，化学活性高，易于交联和氧化。
天然橡胶受产地、树龄、加工工艺多种因素影响，其性能极不稳定。采用门尼粘度值合适的橡胶，可带来加工难度低、粘性好、产品质量稳定等优点。本发明所用到的天然橡胶的门尼粘度值可以为53-88，在此基础上，本发明考察了不同门尼粘度值的橡胶对加工难度、涂布效果、粘着力、初黏力、持黏力等方面的影响，结果发现，采用门尼粘度值为75的天然橡胶，不仅生产非常顺利，涂布效果好(膏面好，涂布各参数较好)，而且粘着力、初黏力、持黏力等性能也远优于采用其它分子量天然橡胶的性能，所以，本发明最终优选采用门尼粘度值为75的的天然橡胶作为基质的主要组成成份。
增粘剂可提高贴膏的粘性。本发明所述的增粘剂可选自固体增粘剂或/和液体增粘剂中的任意一种或几种组合形成的混合物；其中，所述固体增粘剂优选自萜烯树脂、松香、氢化松香甘油酯或石油树脂中的任意一种或一种以上按任意重量比例所组成的混合物；所述的液体增粘剂优选自低分子量聚异丁烯、环戊二烯或异戊二烯中的任意一种或一种以上按任意重量比例所组成的混合物。
聚异丁烯是由人工合成的饱和线形聚合物，整个结构主要部分是由重复单元-CH2-C(CH3)2-构成。按分子量高低不同，分为低分子量聚异丁烯、中分子量聚异丁烯、高分子量聚异丁烯。分子量在三万以下的产品通常呈液态，分子量较高的材料则呈固态。本发明所述的低分子量聚异丁烯优选为分子量为1000-10000左右的聚异丁烯。
本发明通过实验发现，通过向固体增粘剂加入一定比例的液态增粘剂后，可大大降低橡胶膏剂受外界因素如温度、湿度、粘接皮肤性质的影响，保持粘性稳定。其中，增粘剂的固液态比例(即：固体增粘剂和液体增粘剂的比例)对贴膏粘附性、膏面光滑度有着较大的影响，二者采用合适的比例的配伍能有效改善或提高贴膏的粘附性和膏面的光滑度。为此，本发明进行了大量的实验以筛选出固液态增粘剂的最佳比例，最终通过实验发现，当增粘剂由固体增粘剂与液体增粘剂按照1∶0.6～5的重量比例所组成，尤其是，由固体增粘剂与液体增粘剂按照1∶0.85的重量比例所组成，能够有效提高贴膏的粘附性和膏面光滑度。
软化剂可使基质软化，增加可塑性，降低加工难度，使产品光滑，改善外观。选用适当的材料和配比的软化剂可减少软化剂对粘性的不良影响。本发明所述软化剂优选自液状石蜡、羊毛脂、白凡士林或黄凡士林中的任意一种或一种以上按任意重量比例所组成的混合物；
填充剂可增大基质载药量；本发明所述填充剂优选自立德粉、碳酸钙、白炭黑、氧化锌、氧化镁、滑石粉、二氧化钛、硅胶、氢氧化铝、氧化铝、石膏粉或羧甲淀粉钠中的任意一种或一种以上按任意重量比例所组成的混合物。本发明的填充剂优选为碳酸钙或/和立德粉；碳酸钙对基质补强作用强，使粘性稳定。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种制备上述药用贴膏基质的制备方法；
本发明所要解决的另一个技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种制备上述药用贴膏基质的制备方法，包括以下步骤：按所述重量份称取各组分；将天然橡胶塑炼成片状；将填充剂与增粘剂混合均匀，加入天然橡胶和软化剂，混合均匀，即得。
对于增粘剂由固体增粘剂和液体增粘剂所组成，相应的，制备药用贴膏基质的制备方法，包括以下步骤：按所述重量份称取各组分；将天然橡胶塑炼成片状；将填充剂与固体增粘剂混合粉碎成粗粉；加入液体增粘剂、软化剂和天然橡胶塑，混合均匀，即得。
本发明还提供了所述药用贴膏基质在制备药用贴膏中的应用，包括：向所述的药用贴膏基质中加入中药浸膏和/或其它药物，混合炼制，制成膏片，即得。
其中，中药浸膏和/或其它药物的加入量一般是在上述贴膏基质配方基础上加入1～80重量份的中药浸膏或其他药物，优选的，加入量为5～65重量份，最好是加入10～50重量份的中药浸膏或其他药物。
本发明解决了中药贴膏载药量大和大生产制备工艺的技术难题，建立了性能良好的天然橡胶技术平台，可根据不同治疗部位对产品粘贴性的需求，通过调节各基质比例，在保证规模生产所需内聚力前提下获得适宜的粘性。
实验证明，本发明药用贴膏基质具有生产加工顺利，涂布效果好，膏面光滑度好(细腻无空白点)，粘贴性能优异，剥离适宜，透释力强，药力药效保持时间长，药物包容量大等优点。
本发明药用贴膏基质不使用溶剂，因而具有安全、不污染环境、成本低、生产周期短的优点，制备过程中不需烘干溶剂减少了挥发性成分的损失，且粘性适中、使用舒适，扩宽了中药贴膏适用人群及适用病种，是在传统膏药基础上的突破性进展。
具体实施方式：
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
称取以下各种原料(重量份)：
基质组分：天然橡胶(门尼粘度值为75) 30份
松香 15份
黄凡士林 2.5份
氧化锌 50份
中药浸膏：腰肾稠膏 25份
制备方法；按配比量称取各基质组分，将天然橡胶塑炼成片状；将填充剂氧化锌与固体增粘剂松香混合粉碎成粗粉；加天然橡胶和软化剂黄凡士林混合得本发明基质；再向基质中加入中药浸膏，混合炼制，制成膏片，包装，即得本发明中药贴膏。
实施例2
称取以下各种原料(重量份)：
基质组分：天然橡胶(门尼粘度值为75) 35份
萜烯树脂 29份
白凡士林 4份
立德粉 32份
中药浸膏：少林跌打止痛稠膏 25份
制备方法；按配比量称取各基质组分，将天然橡胶塑炼成片状；将填充剂立德粉与固体增粘剂萜烯树脂混合粉碎成粗粉；加天然橡胶和软化剂白凡士林混合得本发明基质；再向基质中加入中药浸膏，混合炼制，制成膏片，包装，即得本发明中药贴膏。
实施例3
称取以下各种原料(重量份)：
基质组分：天然橡胶(门尼粘度值为53) 35份
氢化松香 10份
液状石蜡 7.5份
白炭黑 35份
中药浸膏：金龙伤湿止痛浸膏 35份
制备方法；按配比量称取各基质组分，将天然橡胶塑炼成片状；将填充剂白炭黑与固体增粘剂氢化松香混合粉碎成粗粉；加天然橡胶和软化剂液状石蜡混合得本发明基质；再向基质中加入中药浸膏，混合炼制，制成膏片，包装，即得本发明中药贴膏。
实施例4
称取以下各种原料(重量份)：
基质组分：天然橡胶(门尼粘度值为88) 45份
萜烯树脂 25份
石蜡 9份
碳酸钙 40份
药物： 水杨酸 15.6份
苯酚 0.8份
制备方法；按配比量称取各基质组分，将天然橡胶塑炼成片状；将填充剂碳酸钙与固体增粘剂萜烯树脂混合粉碎成粗粉；加天然橡胶和软化剂石蜡混合得本发明基质；再向基质中加入药物，混合炼制，制成膏片，包装，即得本发明药用贴膏。
实施例5
称取以下各种原料(重量份)：
基质组分：天然橡胶(门尼粘度值为75) 35份
萜烯树脂 15.6份
聚异丁烯 9.4份
白凡士林 5份
立德粉 35份
中药浸膏：少林跌打止痛稠膏 25份
制备方法；按配比量称取各基质组分，将天然橡胶塑炼成片状；将填充剂立德粉与固体增粘剂萜烯树脂混合粉碎成粗粉；加入天然橡胶、聚异丁烯和软化剂白凡士林混合得本发明基质；再向基质中加入中药浸膏，混合炼制，制成膏片，包装，即得本发明中药贴膏。
实施例6
称取以下各种原料(重量份)：
基质组分：天然橡胶(门尼粘度值为75) 35份
萜烯树脂 13.5份
聚异丁烯 11.5份
白凡士林 5份
立德粉 35份
中药浸膏：少林跌打止痛稠膏 25份
制备方法；按配比量称取各基质组分，将天然橡胶塑炼成片状；将填充剂立德粉与固体增粘剂萜烯树脂混合粉碎成粗粉；加入天然橡胶、聚异丁烯和软化剂白凡士林混合得本发明基质；再向基质中加入中药浸膏，混合炼制，制成膏片，包装，即得本发明中药贴膏。
实施例7
称取以下各种原料(重量份)：
基质组分：天然橡胶(门尼粘度值为75) 35份
萜烯树脂 4.2份
聚异丁烯 20.8份
白凡士林 5份
立德粉 35份
中药浸膏：少林跌打止痛稠膏 25份
制备方法；按配比量称取各基质组分，将天然橡胶塑炼成片状；将填充剂立德粉与固体增粘剂萜烯树脂混合粉碎成粗粉；加入天然橡胶、聚异丁烯和软化剂白凡士林混合得本发明基质；再向基质中加入中药浸膏，混合炼制，制成膏片，包装，即得本发明中药贴膏。
试验例1本发明药用贴膏基质的各组分用量的协同增效作用试验
药用贴膏基质各种组分的用量配比对于贴膏的粘附性、光滑度等性能有着显著的影响；为了摸索出最适宜的配比，本发明进行了大量的试验，对各组分的用量配比进行了优化和筛选以确定出最适宜的用量配比。
本发明通过初步的筛选发现，各组分在以下重量分的配比下相比于其它的用量配比，所制备得到基质在粘附性和光滑度等性能方面要显著优于其它配比所制备得到的贴膏基质的性能：天然橡胶15～65份，增粘剂5～45份，软化剂0～20份和填充剂15～70份。
在此基础上，本发明对各组分的用量进行了层层优化，所优选的结果如下：天然橡胶25～45份，增粘剂10～40份，软化剂0～10份，填充剂15～55份。进一步优选的，各组分的重量份为：天然橡胶25～40份，增粘剂16～40份，软化剂4～10份，填充剂15～40份。
在上述优选试验的基础上，本发明又进行了8组实验，具体的实验设计方案见表1。
表1
制备方法：分别按表1配方要求称取各基质组分，将天然橡胶塑炼成片状；
将填充剂立德粉与固体增粘剂萜烯树脂混合粉碎成粗粉；加入软化剂白凡士林得本发明基质；再向基质中加入中药浸膏金龙伤湿止痛稠膏，混合炼制，制成膏片。
试验考察：在生产过程中考察涂布(制膏片)效果，并将所得的膏片测试粘着力、初黏力、持黏力考察橡胶对产品质量的影响
(1)粘着力测定方法
取供试品10片，剪成宽2.5mm、长100mm，将一端贴在经过37℃、30分钟保温的10块酚醛塑料板上(板宽25mm，长50mm)，粘贴面积为25mm×25mm，然后用重850g的橡胶滚筒以30cm/分钟速度，在膏布上单向滚动两次，将试样放入37℃烘箱内，30分钟后取出，把塑料板未贴胶布一头夹在拉力机的上夹头固定，膏的另一端用下夹头固定[距40mm]开动拉力机，下夹头以30cm/分钟度均匀下降，当上夹头与酚醛塑料板和膏布脱卸时，观看标尺读数，计算10片的平均值，即为粘着力，记录结果。
(2)初黏力的测定方法
试验装置：CZY-G初黏性测定仪
供试品准备：试验前，除去供试品包装材料，使不互相重叠在室温放置2小时，取面上样品做试验。
测定方法：取供试品1片，置于倾斜板中央，膏面向上，斜面上部钢球的球心至膏面10cm距离及斜面下部用双面离型纸覆盖，中间空出5cm膏面(空出膏面应为膏片的中段，不得用手或其他物体接触该段膏面)，将钢球自斜面上部自由滚下。记录每片供试品能在测试段上粘住的最大钢球的球号。(倾斜板的角度一般按15°进行测定，若能粘住最大号的钢球，则按倾斜角30°进行测定。)
分别测定三个供试品，记录球号及所用的倾斜角度，(注：每次试验时应移动钢球的位置，使钢球滚过的轨迹不会重叠。)
(3)持黏力的测定方法
试验装置：CYZ-6S持黏性测定仪
供试品准备：试验前，除去供试品包装材料，裁剪为宽25mm，长70mm，使互不重叠在室温放置2小时，取面上样品做试验。
试验板和加载板清洁：用脱脂棉花蘸适量无水乙醇擦洗试验板和加载板，用干净纱布擦干，如此反复清洗三次以上，直至板的工作面清洁为止(用于清洁的棉花和纱布不得重复使用)。洁净后的板面不得用手或其他物体接触。
测定方法：将供试品平行于板的纵向贴在紧挨着的试验板和加载板的中部，其中25mm贴于试验板上，45mm贴于加载板上，用压辊以约300mm/min的速度在供试品上往复滚压三次。供试品在板上粘贴好后，放置20分钟，然后将试验板垂直固定在试验架上，轻轻用销子连接加载板和砝码。记录一组(6个)供试品从试验板上脱落的时间。试验结果见表2。
表2
| 试验 | 粘着力 | 持黏力 | 初黏力(30°) | 光滑度 |
| 第1组 | 65N | 8分21秒 | 3，4，6 | 膏面光滑细腻基本无空白点 |
| 第2组 | 76N | 38分37秒 | 8，7，9 | 膏面粗糙，空白点非常多 |
| 第3组 | 122N | 1小时02分49秒 | 18，18，19 | 膏面光滑细腻无空白点 |
| 第4组 | 45N | 18分53秒 | 17，20，19 | 稍显粗糙，膏面有少量空白点 |
| 第5组 | 89N | 42分21秒 | 13，12，9 | 膏面光滑细腻无空白点 |
| 第6组 | 68N | 34分16秒 | 8，7，5 | 稍显粗糙，膏面有少量空白点 |
| 第7组 | 72N | 35分8秒 | 9，10，11 | 膏面粗糙，膏面有少量空白点 |
| 第8组 | 92N | 46分27秒 | 15，14，17 | 膏面光滑细腻无空白点 |
从表2的数据可以看出，第3组所制备的贴膏，不仅光滑度非常好，而且在粘着力、持黏力和初黏力等粘附性能上要明显优于其它的组别，试验结果说明，采用第3组的用量配比所制备的贴膏具有最佳的性能。
试验例2增粘剂固液态比例对贴膏的粘附性、光滑度影响的试验
本发明通过预试验发现，固、液态增粘剂比例对贴膏粘附性、光滑度等有较大影响，所以固、液态增粘剂比例要合适。为考察固、液增粘剂比例对产品粘性、膏面光滑度的影响，特按照表3的配比进行试验。
表3
制备方法：分别按表3配方要求称取各基质组分，将天然橡胶塑炼成片状；将填充剂立德粉与固体增粘剂萜烯树脂混合粉碎成粗粉；软化剂白凡士林与液体增粘剂聚异丁烯混合加入，得基质；再向基质中加入中药浸膏少林跌打止痛稠膏，混合炼制，制成膏片。
试验考察：将所得的膏片测试粘着力、初黏力、持黏力，并考察膏面光滑度。
试验结果见表4。
表4
| 试验组别 | 固、液增粘剂比例 | 粘着力(N) | 持黏力 | 初黏力(30°) | 膏面光滑度 |
| 1 | 1∶5 | 50.5 | 12分21秒 | 19，20，20 | 光滑细腻，无凹陷点和空白点出现 |
| 2 | 1∶2.5 | 58.5 | 18分43秒 | 20，20，20 | 光滑细腻，无凹陷点和空白点出现 |
| 3 | 1∶1.6 | 55.8 | 25分28秒 | 21，12，20 | 光滑细腻，无凹陷点和空白点出现 |
| 4 | 1∶0.85 | 92.6 | 54分53秒 | 20，20，22 | 光滑细腻，无凹陷点和空白点出现 |
| 5 | 1∶0.6 | 113.9 | 53分47秒 | 15，14，13 | 有少量空白点出现 |
| 6 | 1∶0.2 | 114.3 | 54分07秒 | 8，7，8 | 膏面粗糙，空白点多 |
从试验结果可见，当固、液态增粘剂的重量比例在1∶0.6-5的配比范围内，所制备得到的贴膏无论是粘附性还是光滑度均有比较满意的效果，特别是当固、液态增粘剂按照1∶0.85的重量比例配比时，所制备得到的贴膏的粘附性最为优异。
试验例3橡胶平均分子量的高低对贴膏性能及制备影响的试验
本试验分别选用三种门尼粘度值量不同的橡胶，从加工难度、涂布效果、粘着力、初黏力、持黏力来考察不同分子量橡胶对贴膏性能及制备的影响。
称取以下各种原料：
基质组分：天然橡胶 35份
萜烯树脂 10份
聚异丁烯 15份
羊毛脂 5份
立德粉 35份
中药浸膏：少林跌打止痛稠膏 20份
制备方法：分别选用门尼粘度值(ML1+4)为53、75、88的天然橡胶进行试验，按配比量称取各基质组分，将天然橡胶塑炼成片状；将填充剂立德粉与固体增粘剂萜烯树脂混合粉碎成粗粉；加软化剂羊毛脂、液体增粘剂聚异丁烯混合得本发明基质；再向基质中加入中药浸膏少林跌打止痛稠膏，混合炼制，制成膏片。
试验考察：在生产过程中考察生产加工难度、涂布(制膏片)效果，并将所得的膏片测试粘着力、初黏力、持黏力考察橡胶对产品质量的影响。试验结果见表5。
表5
| 试验 | 橡胶门尼粘度值(ML1+4) | 生产加工难度 | 涂布效果 | 粘着力 | 初粘力(30°) | 持粘力 |
| 1 | 53 | 制得膏团太黏，生产非常困难 | 膏面光滑，焙胶温度不能高，膏面粗糙，易掉胶 | 62N | 16；17；14 | 8分种42秒 |
| 2 | 75 | 生产顺利 | 膏面好，涂布各参数较好 | 125N | 17；17；19 | 38分钟06秒 |
| 3 | 88 | 膏团太硬，难以加工 | 膏面粗糙，容易出现空白点，焙胶温度需很高，膏面有烤焦现象 | 118N | 13；12；15 | 42分钟17秒 |
试验例4对比试验
按照表6的重量配比，设计了两组试验。
表6
说明：试验组采用平均门尼粘度值(ML1+4)为75的天然橡胶；对照组不对橡胶分子量进行控制，每次试验时随机选用不同厂家、批次的橡胶；试验组和对照组各试验3次。分别测试每次试验样品的粘着力、持黏力、初黏力，并统计其均匀度，并考察膏面光滑度。
制备方法：分别按表6配方要求称取各基质组分，将天然橡胶塑炼成片状；将填充剂立德粉、碳酸钙与固体增粘剂萜烯树脂混合粉碎成粗粉；软化剂与液体增粘剂聚异丁烯混合加入，得贴膏基质；再向基质中加入中药浸膏，混合炼制，制成膏片。
试验结果见表7。
表7
从试验结果可见，试验组的各项性能指标均明显优于对照组的各项性能，且稳定性也明显优于对照组。
试验例5本发明药用贴膏基质和中药贴膏的皮肤急性毒性试验
一、试验材料
1、供试药物：
(1)中药贴膏：本发明实施例1所制备的中药贴膏片，含药量为1.20g生药/片，每片为10cm×7cm＝70cm2。
(2)中药浸膏：含药量为3.36g生药/g。
(3)赋形剂：本发明实施例1所制备的药用基质，除不含药物外，其余与中药贴膏相同，本试验中作空白对照用。
2、实验动物：新西兰兔，由广东省医学实验动物中心提供，许可证书：SCXK(粤)2003-002，粤监证字2005a001。
二、试验方法及结果
取健康新西兰兔20只，体重2.0kg左右，雌雄各半，按性别重量分层随机分成5组，分别为(1)对照组：贴赋形剂；(2)完整皮肤高、低二个剂量组；(3)破损皮肤高、低二个剂量组。完整皮肤和破损皮肤的低级两组实验兔均贴中药贴膏150cm2，总用药量为(1.20/70)×150＝2.571g生药/只[按兔平均体重2.0kg计算，折合1.286g生药/kg，为成人临床用药量的37.5倍，中药贴膏1.20g生药/片，按成人剂量3片/每日，体重60kg计算，(1.20×3)/60＝0.06g生药/kg，1.286/0.036＝21.4]，高剂量组实验兔涂的中药浸膏，含药量为3.36g生药/g，每只用量为5g，即(3.36×5)/2＝8.4g生药/kg，8.4/0.06＝140倍(为成人临床用药量的140倍)。实验兔于给药前24小时，将背部脊柱两侧去毛并清洁皮肤，去毛面积为150cm2，破损皮肤采用去毛消毒皮肤区用9号消毒针头划破皮肤，以渗血为度。全部动物每只分笼饲养，给药24小时后，用温水除去试药，并在去除受试药后1，24，48，72小时至第7天，每日观察并记录动物的体重、皮肤、毛发、眼和粘膜的变化、呼吸、中枢神经系统、四肢活动及全身反应状态及死亡情况。
表8中药贴膏急性毒性试验时兔体重变化(x±s)
表9中药贴膏急性毒性试验局部及全身反应(n＝4)
“-”表示阴性。
试验结果：给药后连续观察七天，各组实验兔局部皮肤均无异常，动物的体重增加(见表8)、毛发、眼和粘膜的变化、呼吸、中枢神经系统、四肢活动及全身反应状态均无异常(见表9)，各组动物饮食、摄水均正常，无一动物死亡，表明本发明的药用贴膏基质和中药贴膏外用无明显毒性。
试验例6本发明药用贴膏基质和中药贴膏的刺激性试验
一、试验材料
1、供试药物：
(1)中药贴膏：本发明实施例1所制备的中药贴膏片，含药量为1.20g生药/片，每片为10cm×7cm＝70cm2。
(2)赋形剂：本发明实施例1所制备的药用基质，除不含药物外，其余与中药贴膏相同，本试验中作空白对照用。
2、实验动物：Hartly豚鼠，由广东省医学实验动物中心提供，
许可证号：SCXK(粤)203-003，粤监证字2005A023；体重250～300g，雌雄各半。
二、试验方法与结果
1、中药贴膏皮肤刺激试验
取白色健康Hartly豚鼠40只，体重250g～300g，雌雄各半，随机分成4组，即单次给药皮肤刺激性试验的完整皮肤组、破损皮肤组；多次给药皮肤刺激性试验的完整皮肤组、破损皮肤组。豚鼠于给药前24小时，将背部脊柱两侧去毛并清洁皮肤，去毛面积为40cm2，破损皮肤采用去毛消毒皮肤区用9号消毒针头划破皮肤，以渗血为度，左右两侧皮肤破损程度基本一致。
实验采用同体左右侧皮肤自身对比，分为给药区与对照区，左侧去毛区贴“中药贴膏”20cm2。总用量为(1.20/70)×20＝0.3428g生药/只[按豚鼠平均体重0.25kg计算，折合1.371g生药/kg，为成人临床用药量的23倍，中药贴膏1.20g生药/片，按成人剂量3片/每日，体重60kg计算，(1.20×3)/60＝0.06g生药/kg，1.371/0.06＝22.9]，右侧对照区贴等面积赋形剂作空白对照，每只动物分笼饲养，分单次给药和多次给药两部分进行。
(1)单次给药皮肤刺激性试验
给药24小时后除去贴膏，用温水洗去残留药物，于1、24、48、72小时肉眼观察动物的局部反应，按《中药新药研究指南》中有关皮肤刺激性试验的评分标准(见表10、11)记录刺激强度，结果见表12。
(2)多次给药皮肤刺激性试验
每天给药一次，连续7天，于末次给药24小时后，除去贴膏，用温水洗去残留药物，观察去除药物后1至7天涂药部位皮肤的反应情况，参照单次给药刺激性试验方法进行评分，结果见表12。
表10皮肤刺激反应评分标准
表11皮肤刺激强度评价标准
表12中药贴膏对皮肤刺激的平均反应值(单次给药)
平均反应值：(红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数
试验结果表明，中药贴膏与赋形剂单次和多次给药，对豚鼠正常皮肤和损伤皮肤的平均反应值无明显差别(平均分值＜0.49)，亦无异常反应，说明本发明药用贴膏基质和中药贴膏对正常及损伤皮肤均无刺激性(按平均分值0-0.49评价为无刺激性)。
试验例7中药贴膏过敏性试验资料
一、试验材料
1、供试药物：
(1)中药贴膏：本发明实施例1所制备的中药贴膏片，含药量为1.20g生药/片，每片为10cm×7cm＝70cm2。
(2)赋形剂：本发明实施例1所制备的药用基质，除不含药物外，其余与中药贴膏相同，本试验中作空白对照用。
(3)2，4-二硝基氯苯，实验时用丙酮配成1％的致敏浓度及0.1％的激发浓度。
2、实验动物：Hartly豚鼠，由广东省医学实验动物中心提供，许可证号：SCXK(粤)203-003，粤监证字2005A023；体重250～300g，雌雄各半。
二、试验方法与结果
1、中药贴膏过敏性试验
取健康白色豚鼠30只，雌雄各半，体重250～300g，随机分成3组：赋形剂组、中药贴膏组、阳性对照组(2，4-二硝基氯苯)，于实验前24小时将豚鼠背部两侧毛剪去，每侧去毛区约3×3cm2，实验分以下二步进行。
(1)致敏接触试验：每只豚鼠分笼饲养，取中药贴膏3cm×3cm，总用药量为(1.20/70)×9＝0.154g生药/只[按豚鼠平均体重0.25kg计算，折合0.617g生药/kg，为成人临床用药量的10倍。中药贴膏1.20g生药/片，按成人剂量3片/每日，体重60kg计算，(1.20×3)/60＝0.06g生药/kg，0.617/0.06＝10.3]，贴在豚鼠右侧去毛区，持续6小时，于第7和14天，以同样方法各重复一次，共计三次；赋形剂组用量、方法同上；阳性对照组豚鼠用1％的2，4-二硝基氯苯的丙酮溶液0.2ml，涂在豚鼠右侧去毛区，于第7和14天，以同样方法各重复一次，共计三次。
(2)激发接触试验：于末次致敏给药后14天，给药组和赋形剂组分贴供试药3cm×3cm(为成人临床用药量的10倍)于豚鼠背部左侧脱毛区；阳性对照组豚鼠用0.1％的2，4-二硝基氯苯的丙酮溶液0.2ml，涂在豚鼠左侧去毛区，6小时后除去药物，用蒸馏水冲洗背部残余药物，即刻观察，然后于24、28、72小时再次观察皮肤过敏反应及全身反应情况，按《中药新药研究指南》中有关皮肤过敏反应的评分标准(见表13、14)进行评价，结果见表15。
表13皮肤过敏反应程度的评分标准
平均反应值：(红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数
表14皮肤致敏性评价标准
致敏发生率：将出现皮肤红斑、水肿或全身性过敏反应的动物例数(不论程度轻重)，除以受试动物总数。
表15中药贴膏对豚鼠过敏反应的影响
实验结果表明：阳性药2，4-二硝基氯苯组豚鼠皮肤受试区激发6小时即出现轻度红斑，无水肿，在24、48、72小时小时未见致敏现象及全身反应，按表14皮肤致敏性评分标准，可判断本发明中药贴膏无致敏性，不产生过敏作用。
Claims (10)
1.一种药用贴膏基质，其特征在于，由下述重量份的各组分组成：天然橡胶15～65份，增粘剂5～45份，软化剂0～20份和填充剂15～70份。
2.根据权利要求1所述的药用贴膏基质，其特征在于，各组分的重量份为：天然橡胶25～45份，增粘剂10～40份，软化剂0～10份，填充剂15～55份。
3.根据权利要求2所述的药用贴膏基质，其特征在于，各组分的重量份为：天然橡胶25～40份，增粘剂16～40份，软化剂4～10份，填充剂15～40份。
4.根据权利要求3所述的药用贴膏基质，其特征在于，各组分的重量份为：天然橡胶35份，增粘剂29份，软化剂4份，填充剂32份。
5.根据权利要求1～4中任何一项所述的药用贴膏基质，其特征在于：所述的增粘剂选自固体增粘剂或/和液体增粘剂中的任意一种或几种组合形成的混合物；其中，所述的固体增粘剂选自萜烯树脂、松香、氢化松香甘油酯或石油树脂中的任意一种；所述的液体增粘剂选自低分子量聚异丁烯、环戊二烯或异戊二烯中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的药用贴膏基质，其特征在于：所述的增粘剂由固体增粘剂与液体增粘剂按照1∶0.6～5的重量比例所组成；优选的，由固体增粘剂与液体增粘剂按照1∶0.85的重量比例所组成。
7.根据权利要求1～4中任何一项所述的药用贴膏基质，其特征在于：所述的天然橡胶的门尼粘度值为53-88；优选的，所述的天然橡胶的门尼粘度值为75。
8.根据权利要求1～4中任何一项所述的药用贴膏基质，其特征在于：所述软化剂选自液状石蜡、羊毛脂、白凡士林或黄凡士林中的任意一种或一种以上按任意重量比例所组成的混合物；所述填充剂选自立德粉、碳酸钙、白炭黑、氧化锌、氧化镁、滑石粉、二氧化钛、硅胶、氢氧化铝、氧化铝、石膏粉或羧甲淀粉钠中的任意一种或一种以上按任意重量比例所组成的混合物。
9.权利要求1～4任何一项所述的药用贴膏基质的制备方法，包括以下步骤：按所述重量份称取各组分；将天然橡胶塑炼成片状；将填充剂与增粘剂混合均匀，加入天然橡胶和软化剂，混合均匀，即得。
10.权利要求1～4任何一项所述的药用贴膏基质在制备药用贴膏中的应用，包括：向所述的药用贴膏基质中加入中药浸膏和/或其它药物，混合炼制，制成膏片，即得。
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