CN107837246B - 一种多枝雾水葛凝胶膏剂、其制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多枝雾水葛凝胶膏剂、其制备方法及其应用。多枝雾水葛凝胶膏剂由治疗化脓性皮肤感染药物多枝雾水葛提取物和药物辅料制成，包括背衬层、药物基质层和覆盖层，药物基质层由药物多枝雾水葛提取物和基质组成，基质包括骨架材料、交联剂、保湿剂、填充剂和蒸馏水。本发明的凝胶膏剂避免了传统多枝雾水葛制剂给药时为了达到治疗效果，提高血药浓度，用药量大、用药时间长，且不能局部提高患处药物浓度，容易产生刺激和过敏等缺点，具有载药量大，药效持久，对皮肤刺激性小，使用方便，提高了患者用药顺应性等优点，为多枝雾水葛的临床应用提供了一种新的给药剂型。

Description

一种多枝雾水葛凝胶膏剂、其制备方法及其应用

技术领域：

本发明涉及一种中药提取物的凝胶膏剂及其制备方法和用途，具体涉及一种用于治疗化脓性皮肤感染的中药凝胶膏剂及其制备方法和用途，属于医药技术领域。

背景技术

凝胶膏剂作为一种新型经皮给药制剂，其组成和结构特点决定了其有一些独特的优势：以水溶性高分子材料为基质，对皮肤过敏刺激反应较小；保湿性强，与皮肤相容性、亲和性、透气性好，贴于皮肤上感觉舒适；载药量大，适合中药用药量大的特点；生产过程中不使用有机溶剂，符合环保要求；剂量准确，面积固定，血药浓度平稳，减少毒副作用，是具有更好效能性的药物制剂；耐老化、可反复揭帖，对黏性影响小；适用范围广，可用于水溶性或脂溶性药物、中药材(粉末)及中药提取物等；安全性更高，如发现不良反应，可随时终止给药，减少口服或者注射给药的副作用。

多枝雾水葛Pouzolzia zeylanica(L.)Benn.var.microphylla(Wedd.)W.T.Wang.为荨麻科雾水葛属植物，该属药物植物共有4种，均具有除湿、消肿、解毒的功效。植物资源丰富，民间药用有口服和外搽两种方法，口服用于清热解毒，外用治疗脓肿，为我国南方地区的一种常用的民族传统药物，俗称“拔脓草”，古籍《闽南民间草药》记载：雾水葛，拔脓效力甚强，无脓者勿用之，以免增痛；《广西中草药》记载：雾水葛叶配伍旱莲花外敷能治疗恶毒大疮。在民间已有与其他中药配伍应用，广西民间常用草药中用玉龙鞭、土牛膝和雾水葛捣烂外用对大疮肿痛有效。佛山市中医院用雾水葛、白鹤藤等制成医院制剂“拔脓膏”，有清热消炎、化腐排脓以及拔毒生肌功效，可用于骨髓炎，痈疮肿毒等症，外用于急性乳腺炎以及各种化脓性皮肤感染的治疗。

目前对于多枝雾水葛的研究和利用均为复方制剂，例如：佛山市中医院用多枝雾水葛、白鹤藤制成的医院制剂“拔脓膏”，有清热消炎、化腐排脓、拔毒生肌功效，用于痈疮肿毒、骨髓炎以及开放性骨折感染创面等的治疗。多枝雾水葛中药外用复方制剂，其药味较多，得到的提取物量大且提取物中各成分含量低，提取物成分未明，缺乏质量控制标准。复方制剂的有效药用成分为原料药的粗提取物，为了达到治疗效果，用药量大，用药时间长，容易产生刺激性和导致过敏。而且现有的含有多枝雾水葛的药物制剂载药量小，用药剂量不容易准确，且其生物利用度低，药物吸收低，持续释放药物时间短，药效不持久等缺陷，限制了多枝雾水葛药物的推广使用。

而凝胶膏剂作为一种新型经皮给药制剂，其基质紧贴于皮肤表面又承载药物，基质的好坏决定了凝胶膏剂的优劣。承载的药物不同，基质组成也不同，基质辅料及辅料和药物之间通常会形成复杂的物理、化学作用，使得制备的膏体性能因辅料的不同而具有较大差异。对于外用制剂，具有使用方便、能在作用部位紧密贴敷、无油腻感、易于清除、使用舒适等优点的产品，选择基质应考虑如下几个方面：①基质本身性质稳定，不与主药和附加剂产生化学反应，不影响主药的稳定性，不影响药物的含量测定；②与皮肤有良好的生物相容性，很好的黏附性，无刺激性；③成型性良好，膏体揭离皮肤时无残留并能保持凝胶膏剂的形状，能反复使用，不因体温而软化流淌；④膏体稳定性好，制得的膏体应具有适当的保湿性、粘弹性；⑤具有适宜的pH。好的基质组成使其膏体具有良好的粘弹性，贴于皮肤能够保持长时间贴敷，不因出汗而导致黏性降低甚至完全没有，同时能够很好地释放药物，透过皮肤，维持有效的血药浓度。但是现有的凝胶膏剂存在黏着力小，无法一直黏附于皮肤上，导致治疗效果较差；而有的黏着力过大，除去时皮肤不适。

本发明研究证明：多枝雾水葛提取物外搽对金黄色葡萄球菌诱导的小鼠皮下脓肿模型有消肿排脓、促进愈合的作用。实验采用金黄色葡萄球菌诱导小鼠皮下脓肿模型和大鼠溃疡模型评价其总黄酮提取物对化脓性皮肤细菌感染的疗效。结果表明，总黄酮提取物能抑制皮下脓肿的增长，促进伤口的愈合，是该植物的活性部位。本发明对多枝雾水葛凝胶膏剂基质配方工艺进行研究，优选出最佳基质配方。

本发明的多枝雾水葛凝胶膏剂以单方入药，提取纯化其有效部位，去除水溶性杂质，主要化学成分明确，以总黄酮作为活性部位并将其制成凝胶膏剂，提高其载药量，药效确切，用药量小，给药剂量准确，保湿性强、与皮肤相容性、亲和性好、使用舒适方便，且刺激性小、过敏性小，可明显改善患者的顺应性等特点。

发明内容

本发明的目的是针对现有多枝雾水葛提取物药物制剂及其制备方法中存在的技术问题，提供一种多枝雾水葛凝胶膏剂，其制备方法和应用。本发明方法制备的多枝雾水葛凝胶膏剂的载药量高、剂量准确、保湿性强、与皮肤相容性、亲和性好、使用舒适方便，且刺激性小、过敏性小，可明显改善患者的顺应性。

为实现本发明的目的，本发明一方面提供一种多枝雾水葛凝胶膏剂，包括背衬层、药物基质层和覆盖层，其特征在于，所述药物基质层由药物多枝雾水葛提取物和基质组成，基质包括骨架材料、交联剂、保湿剂、填充剂和蒸馏水，骨架材料选自聚丙烯酸钠、卡波姆、聚乙烯醇或羧甲基纤维素中的一种或多种；所述交联剂选自甘羟铝或氢氧化铝；所述保湿剂选自甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇800或D-山梨醇；所述填充剂选自高岭土、氧化锌、碳酸钙、微粉硅胶或硅藻土中的一种或多种。

其中，所述骨架材料选择聚丙烯酸钠和卡波姆。

特别是，所述聚丙烯酸钠选择聚丙烯酸钠NP700；所述卡波姆选择卡波姆980。

尤其是，所述聚丙烯酸钠和卡波姆的重量份配比为25:10‐20，优选为25:15。

特别是，所述交联剂选择甘羟铝；所述保湿剂选择甘油；所述填充剂选择高岭土。

其中，所述药物基质层中药物多枝雾水葛提取物与基质组分的重量份配比为：

特别是，所述药物基质层中药物多枝雾水葛提取物与基质组分的重量份配比优选为：

其中，所述药物多枝雾水葛提取物按照如下方法制备而成：

A)将多枝雾水葛浸泡于乙醇溶液中，然后加热，进行乙醇加热回流提取3‐4次，合并乙醇提取液；

B)浓缩处理多枝雾水葛乙醇提取液，去除乙醇后，加水溶解，离心，取上清液；

C)向上清液中加水至溶液浓度为0.3‐0.5g生药/ml，然后加入pH调节剂调节溶液的pH 值为5±0.5；

D)对pH值为5±0.5的溶液进行大孔树脂柱层析分离，收集以60％(v/v)乙醇为洗脱剂的洗脱液，然后将洗脱液浓缩，干燥，制得所述多枝雾水葛提取物。

其中，还包括步骤A‐1)，将多枝雾水葛浸泡于石油醚中，加热进行石油醚回流提取至少2次，石油醚提取后的多枝雾水葛去除石油醚，制得石油醚提取多枝雾水葛后，再进行所述的乙醇回流提取。

特别是，石油醚回流提取时间为0.5‐2h/次，优选为1h/次；石油醚与多枝雾水葛的体积重量之比为6‐10：1，优选为8:1，即每1g多枝雾水葛浸泡于6‐10ml的石油醚中，或每1kg多枝雾水葛浸泡于6‐10L的石油醚中；石油醚提取次数优选为2-3次。

其中，步骤A)中所述乙醇溶液选择浓度为60-70％(v/v)的乙醇溶液，优选为70％(v/v)乙醇溶液；乙醇回流提取时间为0.5‐2h/次，优选为1h/次。

特别是，乙醇溶液与多枝雾水葛的体积重量之比为6‐10：1，优选为8:1，即每1g多枝雾水葛浸泡于6‐10ml的乙醇溶液中，或每1kg多枝雾水葛浸泡于6‐10L的乙醇溶液中。

其中，步骤C)中向上清液中加水至溶液浓度为0.3g生药/ml；加入pH调节件调节溶液的pH为5。

特别是，步骤C)中所述pH调节剂为盐酸溶液，优选为5％的盐酸溶液(5％HCl)。

其中，步骤D)中所述大孔树脂选择AB-8大孔树脂。

特别是，步骤D)中在收集以体积百分比浓度为60％的乙醇溶液洗脱之前，先采用水进行洗脱，去除杂质。

尤其是，水洗脱2倍柱体积(即2BV)；60％(v/v)的乙醇溶液洗脱2倍柱体积(即2BV)。

本发明另一方面提供一种多枝雾水葛凝胶膏剂的制备方法，包括如下步骤：

1)制备多枝雾水葛提取物

1A)将多枝雾水葛浸泡于乙醇溶液中，然后加热，进行乙醇加热回流提取3‐4次，合并乙醇提取液；

1B)浓缩多枝雾水葛乙醇提取液，去除乙醇后，加水溶解，离心，取上清液；

1C)向上清液中加水至溶液浓度为0.3‐0.5g生药/ml，然后加入pH调节剂调节溶液的pH 值为5±0.5；

1D)对pH值为5±0.5的溶液进行大孔树脂柱层析分离，收集以60％(v/v)乙醇为洗脱剂的洗脱液，然后将洗脱液浓缩，干燥，制得所述多枝雾水葛提取物；

2)按照如下重量份配比准备原料：

其中：所述骨架材料为聚丙烯酸钠和卡波姆，所述聚丙烯酸钠与卡波姆的重量份配比为25:10‐20；

3)将多枝雾水葛提取物加入蒸馏水中，溶解后制成多枝雾水葛提取物溶液；接着在多枝雾水葛提取物溶液的表面撒入骨架材料卡波姆，卡波姆吸收蒸馏水，溶胀后再混合均匀，制成A相；

4)将骨架材料聚丙烯酸钠、交联剂依次加入到保湿剂中，搅拌，溶解后，再加入填充剂，并搅拌，混合均匀，制得B相；即以保湿剂分散骨架材料聚丙烯酸钠、交联剂、填充剂，制成B相；

5)将A相加入到B相中，搅拌均匀，制得含药基质；

6)将含药基质均匀涂布于背衬材料，接着进行干燥处理；最后覆盖聚乙烯膜，切割成相应尺寸，即得。

其中，步骤2)中所述原料的重量份配比为：

其中，所述骨架材料的聚丙烯酸钠与卡波姆的重量份配比为25:15。

特别是，步骤2)中所述交联剂选自甘羟铝或氢氧化铝，优选为甘羟铝；所述保湿剂选自甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇800或D-山梨醇，优选为甘油；所述填充剂选自高岭土、氧化锌、碳酸钙、微粉硅胶或硅藻土中的一种或多种，优选为高岭土。

尤其是，所述骨架材料的聚丙烯酸钠选择聚丙烯酸钠NP700；所述卡波姆选择卡波姆 980。

其中，步骤3)中所述卡波姆吸收蒸馏水、溶胀时间≥5min。

特别是，采用超声处理，使得卡波姆溶解于水中，制成澄清透明液体，水相。

卡波姆是高分子量的丙烯酸聚合物，分子结构中有戌四醇或丁二烯乙二醇，属于非线性聚合物，在水中不能直接溶解，只能在水中溶胀。卡波姆溶胀的目的是为了更好的使其充分均匀分散在溶剂中。缓慢搅拌可以避免药液加入卡波姆后出现聚集成团。

尤其是，步骤3)中所述混合均匀即搅拌，溶解均匀。

特别是，搅拌时间≥5min；搅拌速率为50-85rpm

其中，步骤4)中的搅拌速率为50-85rpm；搅拌时间10-20min。

在制备B相的过程中原料依次加入的目的和作用是：制备B相时在甘油中依次加入聚丙烯酸钠、甘羟铝，由于聚丙烯酸钠为高分子聚合物，分子量大，在水中的溶解较慢，使其在甘油中充分溶解后再加入交联剂，便于聚丙烯酸钠的溶解。高岭土作为填充剂最后加入，可以避免填充剂加入后溶液稠度增加过快，不便于其他固体基质溶解分散。

其中，步骤5)中所述搅拌时间为15-40min；搅拌速度为50-85rpm。

将A相加入到B相中的过程中缓慢搅拌：搅拌速度过快不利于凝胶膏剂成型，在高速搅拌的过程中会产生较多的气泡，会导致凝胶膏体存在较多的气泡。同时，长时间搅拌，由于持续的剪切力会破坏膏体形成的氢键而是黏度下降。而速度太慢，膏体则不易混合均匀。

本实验在基质中A相的卡波姆980，该型号卡波姆具备中等耐离子性及耐剪切,适用于离子较多的中药凝胶膏剂及水溶性基质，B相中的聚丙烯酸NP700与卡波姆980这种基质组合有效改善了凝胶膏剂的黏附力、弹性及外观，交联完成的基质含水量高，稳定性好，透皮吸收效果好，同时有很好的黏性、内聚力，可反复黏贴，能紧密黏贴于皮肤部分，剥离时没有明显的痛感，皮肤上没有残留，使用时患者有较好的顺应性。

其中，步骤6)中将含药基质均匀涂布于背衬材料，其中含药基质的用量为0.1-0.3g/cm²，优选为0.1-0.2g/cm²，进一步优选为0.1g/cm²。

其中，步骤6)中所述干燥处理的温度为40-50℃，优选为50℃；干燥时间为5-6h，优选为6h。

特别是，所述切割成相应尺寸为5cm×5cm。

本发明再一方面提供一种按照上述方法制备而成的多枝雾水葛凝胶膏剂。

本发明又一方面提供一种按照所述方法制备而成的凝胶膏剂在制备治疗化脓性皮肤感染药物中的应用。

现有凝胶膏剂的制备过程中多数以部分被中和的聚丙烯酸钠NP700为基质，依靠其与铝离子结合后的凝胶化来提供黏附力，但是当加入中药浸膏后黏附力往往会更低，导致制备的凝胶膏剂黏着力下降。本发明在聚丙烯酸钠基质中加入了卡波姆980，提高基质的耐离子性及耐剪切，本发明的骨架材料聚丙烯酸NP700与卡波姆980的组合有效改善了凝胶膏剂的黏附力、弹性及外观，适用于离子较多的中药凝胶膏剂及水溶性基质，凝胶膏剂制备过程中骨架材料与交联剂发生交联反应后，基质含水量高，稳定性好，透皮吸收效果好，同时有很好的黏性、内聚力，可反复黏贴，能紧密黏贴于皮肤部分，剥离时没有明显的痛感，皮肤上没有残留，使用时患者有较好的顺应性。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

目前以聚丙烯酸钠为基质的研究多数仅加入部分被中和的聚丙烯酸钠NP700，依靠其与铝离子结合后的凝胶化来提供黏附力，而当加入中药浸膏后黏附力往往会更低。针对此问题，本发明方法制备的凝胶膏剂在基质中加入了卡波姆980，该型号卡波姆具备中等耐离子性及耐剪切、适用于离子较多的中药凝胶膏剂及水溶性基质，聚丙烯酸NP700与卡波姆980 这种基质组合有效改善了凝胶膏剂的黏附力、弹性及外观，交联完成的基质含水量高，稳定性好，透皮吸收效果好，同时有很好的黏性、内聚力，可反复黏贴，能紧密黏贴于皮肤部分，剥离时没有明显的痛感，皮肤上没有残留，使用时患者有较好的顺应性。

附图说明

图1为空白基质组、药物凝胶膏剂组、多枝雾水葛软膏剂组、阳性对照组治疗后小鼠伤口皮肤病理切片观察图，其中a为空白基质组；b为多枝雾水葛凝胶膏剂组；c为多枝雾水葛软膏剂组；d为阳性药物对照组；

图2为不同药物组治疗过程中脓肿体积随时间变化测定结果图示。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

仪器与试剂

NDJ-8S旋转黏度计(武汉格莱莫检测设备有限公司)，赛多利斯BP211D十万分之一电子天平(南京创睿仪器仪表有限公司)，初黏力测试仪(华国精密检测设备厂)，1,2-丙二醇、聚乙二醇800、甘油、羧甲基纤维素(分析纯，天津市致远化学试剂有限公司)，D- 山梨醇(天津市科密欧化学试剂有限公司)，聚丙烯酸钠500万-700万(上海阿拉丁生化科技有限公司)，聚乙烯醇、氢氧化铝、三氯化铝、高岭土(天津市大茂化学试剂厂)，卡波姆980(路博润特种化工有限公司)，甘羟铝(日本协和化学株式会社)。

实施例1 多枝雾水葛提取物的制备

1、石油醚提取

将粉碎的多枝雾水葛粗粉(500g)浸泡于8倍量(体积)的石油醚中，加热回流提取2次，每次1h；过滤后的滤渣挥去石油醚，制得石油醚提取多枝雾水葛，备用；

本发明实施例中浸泡多枝雾水葛的石油醚用量除了8倍量之外，其他6-10倍量均适用于本发明；石油醚提取次数至少2次，优选为2-3次，本实施例选用2次；每次提取时间除了1h之外，其他时间如0.5-2h/次均适用于本发明。

2、乙醇提取

向石油醚提取多枝雾水葛分别加入8倍量70％(v/v)乙醇，加热回流提取3次，每次1h；过滤，合并滤液，制得多枝雾水葛乙醇提取液；

本发明实施例中提取多枝雾水葛的乙醇用量除了8倍量之外，其他6-10倍量均适用于本发明；乙醇的浓度除了70％之外，其他如60-70％(v/v)的乙醇均适用于本发明；乙醇提取次数至少3次，优选为3-4次，本实施例选用3次；每次提取时间除了1h之外，其他时间如0.5-2h/次均适用于本发明。

3、减压浓缩多枝雾水葛乙醇提取液至无醇味后加水使充分溶解，离心(3000r/min， 10min)，取上清液，然后加水调整多枝雾水葛离心上清液浓度至0.3g生药/ml，再加入pH 调节剂(5％HCl)调节pH至5，制得多枝雾水葛溶液。

本发明实施例中加水调整后的多枝雾水葛溶液浓度除了0.3g生药/ml之外，其他浓度如 0.3-0.5g生药/ml均适用于本发明；多枝雾水葛溶液的pH除了为5之外，其他pH如5±0.5均适用于本发明。

4、将多枝雾水葛溶液上样于AB-8大孔树脂柱(Φ5.0×30cm)，上样流速2BV(柱体积)/h，加水2BV(2倍柱体积)除杂，接着以60％(v/v)乙醇为洗脱剂，以2BV/h洗脱，收集洗脱液，将洗脱液减压浓缩至流浸膏状后进行冷冻干燥，粉碎，即得多枝雾水葛提取物 (即多枝雾水葛总黄酮，5g)，备用。

实施例2 骨架材料种类筛选

将聚丙烯酸钠、卡波姆980、聚乙烯醇、羧甲基纤维素分别与蒸馏水混合，配制成1％的溶胀液各三份；接着分别添加0.2％的交联剂甘羟铝、氢氧化铝水合物，分别混合均匀；然后利用NDJ-8S旋转黏度计测定黏度，判断各自的交联速度和交联程度。测定结果如表1。

表1不同黏合剂分别加入不同交联剂后平均黏度测定结果

组别	转子、转速	平均黏度mPa.s
			1％聚丙烯酸钠	4#，6r/min	38000
1％聚丙烯酸钠+甘羟铝0.4g	4#，6r/min	21600
			1％聚丙烯酸钠+氢氧化铝0.4g	4#，6r/min	37600
1％卡波姆980	2#，6r/min	3090
			1％卡波姆980+甘羟铝0.4g	4#，6r/min	81200
1％卡波姆980+氢氧化铝0.4g	2#，6r/min	2900
			1％CMC-Na	1#，60r/min	15
1％CMC-Na+甘羟铝0.4g	1#,60r/min	15.8
			1％CMC-Na+氢氧化铝0.4g	1#,60r/min	15
1％聚乙烯醇	1#,60r/min	0
			1％聚乙烯醇+甘羟铝0.4g	1#,60r/min	0
1％聚乙烯醇+氢氧化铝0.4g	1#,60r/min	0

测定结果表明：黏度较为适宜的为聚丙烯酸钠、卡波姆980，其中用量太少黏性不够，太高则无法完全溶解，且单用卡波姆980黏度过大，不易凝胶膏剂的成型。故选择聚丙烯酸钠与卡波姆980的混合物作为黏合剂，而交联剂则为甘羟铝。

实施例3骨架材料种类筛选

将卡波姆980、聚丙烯酸钠、以及卡波姆980与聚丙烯酸钠合用与交联剂甘羟铝分别进行交联，然后测定黏度，用量及测定结果如表2所示。

表2卡波姆980、聚丙烯酸钠、卡波姆和聚丙烯酸钠与甘羟铝交联平均黏度测定结果

表2测定结果可知：卡波姆和聚丙烯酸钠的交联物可作为凝胶膏剂的基质，卡波姆吸水性好，在水中易分散，在三价铝离子作用下，与聚丙烯酸钠交联后黏度迅速上升。相对于单用卡波姆或者聚丙烯酸钠，合用聚丙烯酸钠与卡波姆有更好的黏性和延展性，故采用聚丙烯酸钠和卡波姆共同作为黏合剂、甘羟铝为交联剂，作为基质。

实施例4保湿剂种类筛选

将保湿剂(甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇800和D-山梨醇)与水按1:1的比例混合均匀；接着分别装于直径约为10cm且已经称重的表面皿(表面皿质量M)中，并分别将载有溶液的玻璃板称重(M₁)；然后于37℃的恒温箱中，放置4h后，取出称重(M₂)；最后按照式(1-1)计算失水率，失水率越小，保湿性能越好。结果见表3。

失水率％＝(M₁-M₂)/(M₁-M)×100％ (式1-1)

其中：M：表面皿质量(g)；M₁：恒温箱放置前的总质量(g)；M₂：恒温箱放置4h后的总质量(g)。

表3不同保湿剂在37℃的保湿效果

	M	M<sub>1</sub>	M<sub>2</sub>	失水率
					D-山梨醇	67.27	88.05	79.49	41.19％
1,2丙二醇	61.36	81.84	74.24	37.71％
					甘油	57.07	77.39	69.44	39.12％
聚乙二醇800	76.01	96.17	86.27	49.11％
					水	52.06	72.2	55.52	82.80％

由表3的实验结果可知：甘油、1,2-丙二醇的保湿效果好。

实施例5 交联剂用量筛选

5-1、按照如表4所示的配比称取原料，备用；

5-2、制备油相

分别按照如表4所示的配比称取聚丙烯酸钠，甘羟铝，高岭土，分散于甘油中，混匀，作为油相，备用，即将聚丙烯酸钠、甘羟铝依次加入到甘油中，搅拌均匀后，再加入高岭土，搅拌均匀；

5-3、制备水相

分别按照如表4所示的配比称取卡波姆980，加入纯化水，超声至澄清透明液体，作为水相备用；

5-4、将水相缓慢加至油相中，缓慢搅拌均匀，搅拌时间为15-40min，搅拌速率为50- 85rpm；

5-5、将搅拌均匀的水-油相混合物均匀涂布于无纺布上后，置于恒温箱内，于50℃(通常为40-50℃)下干燥至恒重，通常干燥时间为6h；最后盖上覆盖膜(聚乙烯膜)，制成凝胶膏剂供试品；

5-6、测定凝胶膏剂初黏力和评价凝胶膏剂的外观性状，测定结果如表4所示。

凝胶膏剂初黏力是指凝胶膏剂黏性表面与被黏物自然接触时，膏体与被黏物之间的黏着力。凝胶膏剂初黏力测定方法参照任重远等贴膏剂(贴剂)的黏着力及其测定方法进行(药物分析杂志，2008，28(1)：159-162)，具体如下：

采用初黏力测定仪测试，将供试品固定于倾斜板(倾斜角30°)中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm，用满分100，最强为13号小球，把13号小球代表的初黏力定为50分，12号小球的黏力为40分，11号为30分，每少一号减10分，记两次初黏力的测试结果。0.025mm厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5cm用于记录供试品能黏住的钢球号码。

外观性状评价：满分100，从均匀性，涂展性，膜残留性，渗出性，皮肤追随性五方面进行评估，每部分占20分。

皮肤追随性是将成型的凝胶膏剂贴于手腕背部，用力甩10下不脱落。涂展性指基质利于展开涂布，方便成型。分为差，较差，一般，较好，好五个级别，分别对应0、5、10、 15、20分。

膜残留性指膏体揭离皮肤时无残留并能保持凝胶膏剂的性状。反复揭开，黏贴于手腕背部，重复三次，揭开或黏贴的间隔时间5min，末次观察有无残留，分为大量残留，残留，少量残留，极少量残留，无残留五个等级，分别对应0、5、10、15、20分。

均匀性指膏体表面光滑，无气泡。分为差，较差，一般，较好，好五个级别，分别对应0、5、10、15、20分。

渗出性指膏体有少量液体渗出。较多液体渗出为差，分为差，较差，一般，较好，好五个级别，分别对应0、5、10、15、20分

表4不同用量的甘羟铝所制备的凝胶膏剂初黏力测定

编号	(卡波姆：聚丙烯酸钠):甘羟铝:高岭土:甘油:水	小球号数	外观评分
				A	(0.5％:3.5％)：0.1％：5％：40％：50.6％	11	70
B	(0.5％:3.5％)：0.4％：5％：40％：50.6％	10	80
				C	(0.5％:3.5％)：0.8％：5％：40％：50.6％	11	80

表4的测定结果显示：综合所制备凝胶膏剂的均匀性、涂展性，膜残留性、渗出性、皮肤追随性等性状，甘羟铝的用量较佳为0.8％左右。

实施例6 保湿剂用量筛选

6-1、按照如表5所示的配比称取原料，备用；

6-2、制备油相

分别按照如表6所示的配比将称取聚丙烯酸钠，甘羟铝，高岭土，分散于甘油中，混匀，作为油相备用；

6-3、制备水相

分别按照如表6所示的配比将称取卡波姆980，加入纯化水，超声至澄清透明液体，作为水相备用；

6-4、将水相缓慢加至油相中，缓慢搅拌均匀，搅拌时间为15-40min(27.5min)，搅拌速率为50-85rpm(70rpm)；

6-5、将搅拌均匀的水-油相混合物均匀涂布于无纺布上后，置于恒温箱内，于50℃(通常为45-55℃)下干燥至恒重；最后盖上覆盖膜，制成凝胶膏剂供试品；

6-6、测定凝胶膏剂初黏力和评价凝胶膏剂的外观性状，测定结果如表5所示。

表5不同用量的甘油所制备的凝胶膏剂初黏力测定

编号	(卡波姆：聚丙烯酸钠):甘羟铝:高岭土:甘油:水	小球号数	外观评分
				A	(0.5％:3.5％)：0.4％：5％：30％：60.6％	9	70
B	(0.5％:3.5％)：0.4％：5％：40％：50.6％	10	90
				C	(0.5％:3.5％)：0.4％：5％：50％：40.6％	10	80

表5的测试结果表明：甘油作为本凝胶膏剂处方中的保湿剂，其常用量为30％-50％，综合所制备凝胶膏剂的均匀性、涂展性、膜残留性、渗出性、皮肤追随性等性状，甘油的用量较佳为40％左右。

实施例7填充剂用量筛选

填充剂在凝胶膏剂成型中起着重要的作用，可吸附和分散药物，提高药物的分散性和均匀度，又能改善凝胶膏剂的黏弹性。常用的填充剂有高岭土、氧化锌、碳酸钙、微粉硅胶和硅藻土等，高岭土不与主药发生反应，性质稳定，对皮肤无刺激性，廉价易得，综合考虑，选择高岭土作为本凝胶膏剂处方的填充剂。

7-1、按照如表6所示的配比称取原料，备用；

7-2、制备油相

分别按照如表6所示的配比称取聚丙烯酸钠，甘羟铝，高岭土，分散于甘油中，混匀，作为油相备用；

7-3、制备水相

分别按照如表6所示的配比称取卡波姆980，加入纯化水，超声至澄清透明液体，作为水相备用；

7-4、将水相缓慢加至油相中，缓慢搅拌均匀，搅拌时间为15-40min，搅拌速率为50- 85rpm；

7-5、将搅拌均匀的水-油相混合物均匀涂布于无纺布上后，置于恒温箱内，于50℃(通常为40-50℃)下干燥至恒重；最后盖上覆盖膜，制成凝胶膏剂供试品；

7-6、测定凝胶膏剂初黏力和评价凝胶膏剂的外观性状，测定结果如表6所示。

表6不同用量的高岭土所制备的凝胶膏剂初黏力测定

编号	(卡波姆：聚丙烯酸钠):甘羟铝:高岭土:甘油:水	小球号数	外观评分
				A	(0.5％:3.5％)：0.4％：3％：40％：52.6％	9	60
B	(0.5％:3.5％)：0.4％：5％：40％：50.6％	10	80
				C	(0.5％:3.5％)：0.4％：7％：40％：48.6％	11	70

表6的测试结果表明：高岭土作为本凝胶膏剂处方中的填充剂，其常用量为5％-20％，高岭土的用量与基质的硬度有关，高岭土用量越大，所制得的的基质越硬，黏度越小。本实验考察其用量在3％-7％范围内对凝胶膏剂基质性能的影响。综合所制备凝胶膏剂的均匀性、涂展性、膜残留性、渗出性、皮肤追随性等性状，高岭土的用量较佳为5％左右。

实施例8骨架材料中黏合剂用量筛选

8-1、按照如表7所示的配比称取原料，备用；其中：卡波姆980与聚丙烯酸钠的配比为 1:7、3:5、1:1、5:3；以甘羟铝、高岭土、甘油、水的用量分别为0.4％：5％：40％：50.6％，以卡波姆与聚丙烯酸钠的总量占量的4％计。

8-2、制备油相

分别按照如表7所示的配比将称取聚丙烯酸钠，甘羟铝，高岭土，分散于甘油中，混匀，作为油相，备用；即将聚丙烯酸钠、甘羟铝依次加入到甘油中，搅拌均匀后，再加入高岭土，搅拌均匀；

8-3、制备水相

分别按照如表7所示的配比将称取卡波姆980，加入纯化水，超声至澄清透明液体，作为水相备用；

8-4、将水相加至油相中，缓慢搅拌均匀，搅拌时间为15-40min，搅拌速率为50-85rpm；

8-5、将搅拌均匀的水-油相混合物均匀涂布于无纺布上后，置于恒温箱内，于50℃(通常为40-50℃)下干燥至恒重，通常干燥时间为6h；最后盖上覆盖膜，制成凝胶膏剂供试品；

8-6、测定凝胶膏剂初黏力和评价凝胶膏剂的外观性状，测定结果见表7。

表7不同比例卡波姆980与聚丙烯酸钠所制备凝胶膏剂初黏力测定

编号	(卡波姆:聚丙烯酸钠):甘羟铝:高岭土:甘油:水	小球号数	外观性状评分
				A	(0.5％:3.5％)：0.4％：5％：40％：50.6％	10	70
B	(1.5％:2.5％)：0.4％：5％：40％：50.6％	10	100
				C	(2.0％:2.0％)：0.4％：5％：40％：50.6％	10	80
D	(2.5％:1.5％)：0.4％：5％：40％：50.6％	9	60

表7的测定结果显示：综合所制备凝胶膏剂的均匀性、涂展性、膜残留性、渗出性、皮肤追随性等性状，认为卡波姆980与聚丙烯酸钠的最优比例为3:5，即占总处方量的比例分别为1.5％：2.5％。

实施例9 药物基质层中各基质用量交互影响

9-1、正交试验设计

以外观性状和初黏力为评价指标，考察对凝胶基质影响较大的卡波姆980：聚丙烯酸钠、甘羟铝、高岭土、甘油的用量水平，采用正交设计法对上述四个因素的用量进行优化，安排四因素(A.卡波姆980：聚丙烯酸钠；B.甘羟铝；C.高岭土；D.甘油)三水平试验。其试验配比用量见表8。

本发明在单因素考察各基质用量范围基础上，再利用正交表来安排与分析多因素试验, 在试验因素的全部水平组合中，挑选部分有代表性的水平组合进行试验，通过对这部分试验结果的分析了解全面试验的情况，找出最佳水平组合。通过正交试验，找到对基质成型影响最大的因素。结果说明甘羟铝的用量影响最大，而卡波姆与聚丙烯酸钠的用量影响最小。

9-2、按照如表8所示的各水平配比质量称取原料(卡波姆980、聚丙烯酸钠、甘羟铝、高岭土、甘油)，备用；

每个水平的原料和水的总量20g计，例如水平1中卡波姆9800.1g、聚丙烯酸钠0.7g、甘羟铝0.02g、高岭土0.6g、甘油6g、纯化水20-(0.1+0.7+0.02+0.6+6)＝12.58g

9-3、制备油相

分别按照表8所示各水平的配比质量，将称取聚丙烯酸钠，甘羟铝，高岭土，分散于甘油中，混匀，作为油相，备用；

9-4、制备水相

分别按照如表8所示各水平的配比将称取卡波姆980，加入纯化水，其水量以补充每份配料总量为20g计，超声至澄清透明液体，作为水相备用；

表8正交实验因素及水平

9-5、将水相缓慢加至油相中，缓慢搅拌均匀，搅拌时间为15-20min，搅拌速率为50- 85rpm；

9-6、将搅拌均匀的水-油相混合物均匀涂布于无纺布上后，置于恒温箱内，于50℃(通常为40-50℃)下干燥至恒重，通常干燥时间为6h；最后盖上覆盖膜(聚乙烯膜)，制成凝胶膏剂供试品；

9-7、测定凝胶膏剂初黏力和评价凝胶膏剂的外观性状，测定结果见表9、10。

表9空白基质正交试验及其结果

表10方差分析结果

来源	自由度	SS	MS	F值	P值
						B交联剂	2	2905.56	1452.78	130.75	0.008
C填充剂	2	38.89	19.44	1.75	0.364
						D保湿剂	2	1088.89	544.44	49.00	0.020
误差(黏合剂)A	2	22.22	11.11
						合计	8	4055.56

通过直观分析可知，各基质用量对成型工艺的影响顺序为B(甘羟铝)＞D(甘油)＞C(高岭土)＞A(卡:聚)；以极值最小的A(黏合剂卡波姆980：聚丙烯酸钠的用量)为误差项进行方差分析，结果如表10，表明甘羟铝的用量对凝胶膏剂的成型影响显著，其他各因素均无显著影响。表9中初黏力及外观性状总分最高确定为最佳处方，即为A₂B₃C₁D₂，即卡波姆980：聚丙烯酸钠：甘羟铝：高岭土：甘油：水＝1.5％:2.5％:0.8％:3％:40％:52.2％。

实施例10 药物基质层中基质用量验证

10-1、按照实施例9筛选的药物基质层中基质用量分别称取3批原料，原料用量为卡波姆980：聚丙烯酸钠：甘羟铝：高岭土：甘油：水＝1.5％:2.5％:0.8％:3％:40％:52.2％：备用；

10-2、分别将称取的3批原料中的聚丙烯酸钠，甘羟铝，高岭土，分散于甘油中，混匀，作为油相备用；即将聚丙烯酸钠、甘羟铝依次加入到甘油中，搅拌均匀后，再加入高岭土，搅拌均匀；

10-3、分别将称取的3批原料中的卡波姆980，加入纯化水，超声至澄清透明液体，作为水相备用；

10-4、分别将水相缓慢加至油相中，搅匀，搅拌时间为15-40min，搅拌速率为50-85rpm；

10-5、将搅拌均匀的水-油相混合物均匀涂布于无纺布上后于恒温箱内，50℃(通常为 40-50℃)下干燥至恒重，通常干燥时间为6h；最后盖上覆盖膜，制成凝胶膏剂供试品；

10-6、测定凝胶膏剂初黏力和评价凝胶膏剂的外观性状，测定结果如表11所示。

表11 三批样品试验结果

组别	初黏力	均匀性	涂展性	膜残留性	渗出性	皮肤追随性	总分(满分200)
								1	100	15	20	20	20	20	195
2	90	20	20	20	20	20	190
								3	90	15	20	20	20	20	185

由表11的评分结果可知：本发明凝胶膏剂基质稳定、可行，所制得的凝胶膏剂黏性和内聚力好，外观光滑均匀，基质柔软适中，皮肤追随性好。

实施例11 药物基质层干燥时间筛选

11-1、按照实施例10验证的药物基质层中基质用量分别称取9批原料(卡波姆980：聚丙烯酸钠：甘羟铝：高岭土：甘油：水的加入比例按照正交表中9个试验水平称量)，备用；

11-2、将分别称取的9批原料中的聚丙烯酸钠，甘羟铝，高岭土，分散于相应的甘油中，混匀，分别作为油相备用；

11-3、将分别称取的9批原料中的卡波姆980，加入纯化水，超声至澄清透明液体，分别作为水相备用；

11-4、分别将水相缓慢加至相应的油相中，搅匀，制得水相油相混合物(即基质混合物)；搅拌时间为15-40min，搅拌速率为50-85rpm；

11-5、将搅拌均匀的水相油相混合物均匀涂布于无纺布上后，分别放置在已经称重的玻璃板上；然后再置于恒温箱内，于50℃下干燥，从干燥开始进行计时，每隔1h测定样品质量至基质体恒重，称重结果如表12所示。

表12 不同处方凝胶膏与玻璃板在50℃下干燥后重量(单位g)

组别	0	1h	2h	3h	4h	5h	6h
								1	50.66	48.93	48.27	47.97	47.83	47.78	47.75
2	50.47	48.60	48.10	47.94	47.90	47.89	47.88
								3	54.94	53.91	53.52	53.31	53.19	53.14	53.08
4	59.95	57.83	56.71	56.31	56.21	56.15	56.14
								5	48.66	47.24	46.83	46.61	46.56	46.52	46.50
6	67.36	65.45	64.77	64.49	64.42	64.37	64.35
								7	51.69	49.95	49.30	49.00	48.86	48.81	48.78
8	52.32	50.80	50.22	49.93	49.81	49.77	49.76
								9	47.57	45.51	45.08	45.01	44.99	44.99	44.97

按实施例10的正交试验后的各基质用量比例制备成凝胶膏剂，放置在玻璃板上，结合多枝雾水葛总黄酮提取物的性质，考察在50℃的条件下干燥至恒重所需要的时间。根据本发明中药物多枝雾水葛总黄酮提取物的性质，干燥温度可以选择为50±5℃。

如表12所示，各药物基质层干燥时间为6h时，包括最优基质处方A₂B₃C₁D₂，膏体为恒重。故而确定其干燥时间为6h.

实施例12 药物基质层干燥温度、时间筛选

12-1、按照如下配比准备原料(g)

其中，所述骨架材料为聚丙烯酸钠与卡波姆980，卡波姆与聚丙烯酸钠980的配比为 15:25；其中保湿剂分别用1,2丙二醇和甘油。

12-2、制备油相

分别按照以上的配比将称取聚丙烯酸钠，甘羟铝，高岭土，分别分散于保湿剂中，混匀，作为油相备用；

12-3、制备水相

分别按照以上配比称取卡波姆980，加入纯化水，超声至澄清透明液体，作为水相备用；

13-4、将水相缓慢加至油相中，缓慢搅拌均匀，搅拌时间为15-40min，搅拌速率为50- 85rpm；

13-5、将搅拌均匀的水-油相混合物均匀涂布于无纺布上后，置于恒温箱内，分别于 37、40、50℃条件下干燥，从干燥开始进行计时，干燥至恒重，取出并测定样品的初黏力和外观性状。

13-6、测定不同保湿剂处方的凝胶膏剂初黏力和评价凝胶膏剂的外观性状，测定结果如表13所示。

表13 不同保湿剂对凝胶膏成型干燥时间及干燥温度的影响

保湿剂种类	干燥温度℃	干燥时间h	初黏力	外观性状
					1,2丙二醇	37	16	40	70
1,2丙二醇	40	12	20	50
					1,2丙二醇	50	6	-	-
甘油	37	12	80	80
					甘油	40	10	90	90
甘油	50	6	90	90

从上述实验结果可知：

1、基质与药物混合后，在干燥成型过程中1,2-丙二醇干燥时间和干燥温度太过苛刻，干燥温度只能是37℃，温度超过40℃，则导致凝胶膏表面没有黏性；在50℃的条件下干燥；凝胶膏膏层干裂严重，没有黏性；而干燥温度低，则导致药物成型过程中干燥时间延长，不利于工业化生产；

2、以1,2-丙二醇为保湿剂成型后凝胶膏剂初黏力小至无法测定，1号球都无法黏附住。且37℃的干燥温度的情况下制备的凝胶膏表面会出现液珠，初黏性较差。故而选择50℃为干燥温度，干燥时间为6h。

由于1,2-丙二醇干燥时间和干燥温度太过苛刻，且以1,2-丙二醇为保湿剂成型后凝胶膏剂初黏力小至无法测定，远远不及以甘油为保湿剂制备的凝胶膏剂，而甘油具有与1,2-丙二醇相近的良好的保湿效果，性质稳定，具有广泛的干燥时间范围、干燥温度范围，综合多方面情况，故本发明的多枝雾水葛凝胶膏剂中选择甘油作为保湿剂。

实施例13 制备多枝雾水葛凝胶膏剂

13-1、按照如下配比准备原料(g)

其中，所述骨架材料为聚丙烯酸钠与卡波姆980，卡波姆与聚丙烯酸钠980的配比为 15:25；

13-2、制备水相

将药物多枝雾水葛提取物与蒸馏水混合，并采用超声波分散均匀，然后加入卡波姆 980，搅匀，制得水相；

13-3、制备油相

将聚丙烯酸钠、甘羟铝、高岭土依次分散于甘油，搅拌均匀，制得油相，用保湿剂分散骨架材料的聚丙烯酸钠、交联剂、填充剂，即将聚丙烯酸钠、甘羟铝依次加入到甘油中，搅拌均匀后，再加入高岭土，搅拌均匀；

13-4、将水相加入到油相中，将制备的药物混合物水溶液加入甘油混合溶液当中，混合搅拌均匀使其充分交联；然后将交联混合物均匀涂展于无纺纱布背衬层，其中载药量为 0.1g/cm²；

本发明制备的凝胶膏剂的载药量为(0.1-0.3)g/cm²均适用于本发明。

13-5、将均匀涂布了药膏的无纺纱布背衬层切割成适宜尺寸后，置于50℃恒温烘箱中干燥6小时，即得多枝雾水葛凝胶膏剂。

实施例14 制备多枝雾水葛凝胶膏剂

处理步骤1)中原料配比为：

其中，所述骨架材料为聚丙烯酸钠与卡波姆980，卡波姆与聚丙烯酸钠980的配比为 10:25；之外，其余与实施例13相同。

实施例15 制备多枝雾水葛凝胶膏剂

处理步骤1)中原料配比为：

其中，所述骨架材料为聚丙烯酸钠与卡波姆980，卡波姆与聚丙烯酸钠980的配比为 20:25；之外，其余与实施例13相同。

对照例1 制备空白基质凝胶膏剂

除了不含有药物多枝雾水葛提取物之外，其余与实施例13相同。

对照例2 制备多枝雾水葛软膏剂

分别称取硬脂酸2.4g、单硬脂酸甘油酯1.1g、白凡士林1.0g和液体石蜡1.0g，85℃水浴加热溶化作为油相。称取三乙醇胺0.6g、十二烷基硫酸钠0.14g、甘油1.2g、纯化水12g、月桂氮酮0.7g、尼泊金乙酯0.1g及多枝雾水葛总黄酮提取物1.0g，85℃水浴加热至完全溶解作为水相。将水相缓慢加入油相中，磁力搅拌器200rmp/min搅拌5min至乳化完全，得多枝雾水葛软膏。得到的软膏外观细腻易涂布，稠度适中，耐热，耐寒，离心稳定。

试验例 小鼠细菌感染性皮肤脓肿药理学研究

1、实验材料

1-1、药品、试剂、仪器

实施例13制备的多枝雾水葛凝胶膏剂；对照例1制备的空白基质凝胶膏；对照例2制备的多枝雾水葛软膏剂(广东药科大学、批号20170330)；阳性对照：龙珠软膏(马应龙药业集团，批号161003)；

脱毛膏；苦味酸；金黄色葡萄球菌液；0.5％戊巴比妥钠溶液；10％福尔马林溶液。

SB-5200D超声波清洗机，宁波新芝生物科技股份有限公司；电热鼓风干燥箱，上海一恒科学仪器有限公司；电动剃毛刀；游标卡尺，无锡凯保鼎工具有限公司；500g电子秤，深圳圣钻科技有限公司；RM2245型石蜡切片机，德国LEICA公司；KD-H型烘片机，浙江金华市科迪仪器设备有限公司；MOTICAM2306显微镜，MOTICTYPE102M,MODEL BA200。

1-2、实验动物

昆明小鼠，体重18-22g，由广东药科大学动物实验中心提供。

2、实验方法

选取昆明小鼠80只(18～22g)雌雄各半，先用0.5％戊巴比妥钠溶液按每只小鼠0.1mL/10g的剂量腹腔注射，等待2分钟使其麻醉便于脱毛，背部用剃毛刀剃毛，剃毛区用脱毛膏脱毛，使其裸露面积为2.5cm²，用湿毛巾把脱毛区的残留脱毛膏擦拭干净，在小鼠的无毛区皮下注射浓度为8.84×10⁸CFUs/ml的菌悬液0.1ml/只，注射金黄色葡萄球菌24h后随机分为凝胶膏剂组、软膏剂组、阳性组和基质组，保证各组无差异化。

小鼠在皮下注射金黄色葡萄球菌菌液前后的变化判断，均出现体重下降的现象。在小鼠适应新环境预实验中，每只小鼠体重按5g/天的饲料量饲喂，体重均能稳定在方差范围之内。而接菌后，在剩余饲料量为0的情况下，小鼠体重下降明显，判断脓肿模型造模是否成功的一个指标即是体重变化，故根据体重下降和观察小鼠背部伤口情况，可准确判断其脓肿模型造模成功。

每日同一时间肉眼观察基质组、药物组伤口情况，每日记录其体重及饲料剩余量，每天记录脓肿部位，皮肤颜色变化、是否有溃烂和结痂等状况，并拍照记录。

凝胶膏剂组分别贴敷1×1cm²同面积的多枝雾水葛凝胶膏；软膏剂组涂抹1×1cm²面积的多枝雾水葛软膏剂；基质组贴敷同面积的空白基质膏；阳性药物组涂抹1×1cm²面积的龙珠软膏；每天给药两次，每次给药0.1g，连续给药10天。

把药膏从小鼠身上慢慢剥离，避免损伤其伤口，再使用游标卡尺测定各小鼠脓肿的长径与宽径，每日测量，按照公式V＝4/3π(L/2)²×W/2，计算脓肿的体积，计算结果如表13和图 2所示。

待药物组脓肿愈合，将小鼠处死，将脓肿伤口部位的皮肤剪下，固定于10％的福尔马林溶液，石蜡包埋，切成薄片，再用苏木精‐伊红(H.E)染色，在光学显微镜下观察比较两组病理组织学结构变化，记录病例特征并拍照。观察结果如图1所示。

3、实验结果

3.1、小鼠脓肿肉眼观察结果

注射菌液24h后，全部小鼠均出现不同程度不同面积的脓肿伤口。在给药第3d，与基质组小鼠比较，药物组小鼠伤口破裂、红肿，脓液均被拔出；而基质组伤口完整、红肿，脓液仍在皮肤内部伤口。给药后第5天，基质组伤口破裂，无脓液，红肿较药物组颜色深且大。给药第7d，药物组小鼠愈合程度均比基质组好，红肿较基质组轻，基本愈合。给药第 9d，药物组全部愈合，而基质组仍红肿。

3.2、小鼠脓肿体积测定

表13 不同药物组随时间脓肿体积的变化表(单位cm²，n＝10)

天数	基质组	阳性组	软膏剂组	凝胶膏剂组
					1	0.124±0.0307	0.148±0.0224	0.123±0.0140	0.138±0.0063
3	0.126±0.0197	0.114±0.0231	0.117±0.0093	0.131±0.0053
					5	0.117±0.0096	0.080±0.0095	0.097±0.0106	0.087±0.0058
7	0.087±0.0086	0.063±0.0089	0.070±0.0092	0.065±0.0038
					9	0.069±0.0074	0.034±0.0057	0.046±0.0095	0.019±0.0020

3.3、病理组织切片观察

图1a为空白基质对照组的伤口皮肤病理切片，光学显微镜400倍下观察真皮网状层胶原纤维排列不整齐，走向凌乱且结构不清晰，皮肤附属器少，浸润许多炎性细胞；

图1b为药物凝胶膏剂组的伤口皮肤病理切片，400倍光学显微镜下，其与空白基质对照组相比，炎性细胞减少，有梭性纤维细胞和新生毛细血管，表皮层、真皮层排列有序，结构清晰整齐，真皮乳头层与表皮层相接有序，可以看出药物组愈合状态良好；

图1c为阳性药物组的伤口皮肤病理切片，图1d为多枝雾水葛软膏剂组的伤口皮肤病理切片，100倍光学显微镜下，阳性组和多枝雾水葛软膏组的动态愈合趋势较为相似：第1d表皮坏死，观察不到鳞状上皮细胞，有少量金黄色葡萄球菌菌落，肌肉和皮下脂肪层出现大量炎症细胞；第5d，炎性细胞减少，局灶可观察到梭性纤维细胞和新生毛细血管，说明开始肉芽生成；9d肉芽组织增多，可观察到鳞状上皮细胞及清晰皮肤附件，说明有表皮生成。

在相同药物剂量的条件下，本发明制备的凝胶膏剂的质量效果优于软膏剂。

根据小鼠脓肿体积变化和皮肤病理组织切片，可以得出结论：药物凝胶膏剂组愈合程度较基质组、药物软膏剂组好，与阳性药物组效果相当，小鼠的脓肿体积都表现出一定的抑制作用，并在第5～9天与基质组比较有显著差别。说明本发明多枝雾水葛凝胶膏剂对细菌感染性小鼠脓肿具有治疗效果。

搅拌速度和时间对成型的影响：在基质和制剂的成型工艺中，通过搅拌的方式使膏体均匀混合并成胶，搅拌速度、时间对膏体影响较大。如卡波姆980在高速搅拌的过程中会产生较多的气泡，会导致凝胶膏膏体存在较多的气泡。同时，长时间搅拌，由于持续的剪切力会破坏膏体形成的氢键而是黏度下降。速度太慢，膏体不易混合均匀，一般在15-40分钟即可，可以根据药料量来决定。

Claims (9)

1.一种多枝雾水葛凝胶膏剂，包括背衬层、药物基质层和覆盖层，其特征在于，所述药物基质层由药物多枝雾水葛提取物和基质组成，基质包括骨架材料、交联剂、保湿剂、填充剂和蒸馏水，骨架材料为聚丙烯酸钠和卡波姆，且聚丙烯酸钠和卡波姆的重量份配比为25:10-20；所述交联剂选自甘羟铝或氢氧化铝；所述保湿剂选自甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇800或D-山梨醇；所述填充剂选自高岭土、氧化锌、碳酸钙、微粉硅胶或硅藻土中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的凝胶膏剂，其特征在于，所述药物基质层中药物多枝雾水葛提取物与基质组分的重量份配比为：

3.如权利要求1或2所述的凝胶膏剂，其特征在于，所述药物多枝雾水葛提取物按照如下方法制备而成：

A)将多枝雾水葛浸泡于乙醇溶液中，然后加热，进行乙醇加热回流提取3-4次，合并乙醇提取液；

B)浓缩处理多枝雾水葛乙醇提取液，去除乙醇后，加水溶解，离心，取上清液；

C)向上清液中加水至溶液浓度为0.3-0.5g生药/ml，然后加入pH调节剂调节溶液的pH至5±0.5；

D)对pH值为5±0.5的溶液进行大孔树脂柱层析分离，收集以60％乙醇溶液为洗脱剂的洗脱液，然后将洗脱液浓缩，干燥，制得所述多枝雾水葛提取物。

4.一种多枝雾水葛凝胶膏剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)制备多枝雾水葛提取物

1A)将多枝雾水葛浸泡于乙醇溶液中，然后加热，进行乙醇加热回流提取3-4次，合并乙醇提取液；

1B)浓缩多枝雾水葛乙醇提取液，去除乙醇后，加水溶解，离心，取上清液；

1C)向上清液中加水至溶液浓度为0.3-0.5g生药/ml，然后加入pH调节剂调节溶液的pH至5±0.5；

1D)对pH值为5±0.5的溶液进行大孔树脂柱层析分离，收集以60％乙醇为洗脱剂的洗脱液，然后将洗脱液浓缩，干燥，制得所述多枝雾水葛提取物；

2)按照如下重量份配比准备原料：

其中：所述骨架材料为聚丙烯酸钠NP700和卡波姆980，所述聚丙烯酸钠NP700与卡波姆980的重量份配比为25:10-20；

3)将多枝雾水葛提取物加入蒸馏水中，溶解后制成多枝雾水葛提取物溶液；接着在多枝雾水葛提取物溶液的表面撒入骨架材料卡波姆980，卡波姆吸收蒸馏水，溶胀后再混合均匀，制成A相；

4)将骨架材料聚丙烯酸钠NP700、交联剂依次加入到保湿剂中，搅拌，溶解后，再加入填充剂，并搅拌，混合均匀，制得B相；即以保湿剂分散骨架材料聚丙烯酸钠NP700、交联剂、填充剂，制成B相；

5)将A相加入到B相中，搅拌均匀，制得含药基质；

6)将含药基质均匀涂布于背衬材料，接着进行干燥处理；最后覆盖聚乙烯膜，切割成相应尺寸，即得。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述原料的重量份配比为：

其中，所述骨架材料的卡波姆980与聚丙烯酸钠NP700的重量份配比为3:5。

6.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述交联剂选自甘羟铝或氢氧化铝；所述保湿剂选自甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇800或D-山梨醇；所述填充剂选自高岭土、氧化锌、碳酸钙、微粉硅胶或硅藻土中的一种或多种。

7.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述卡波姆吸收蒸馏水、溶胀时间≥5min。

8.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中所述搅拌时间为15-40min；搅拌速度为50-85rpm。

9.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤6)中所述将含药基质均匀涂布于背衬材料，其中含药基质的用量为0.1-0.3g/cm²。

Images