CN106085305A - 一种天然橡胶基热熔压敏胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种橡胶膏贴剂用的天然橡胶基热熔压敏胶及其制备方法，属于热熔压敏胶技术领域。本发明的特征是所用的热塑性天然橡胶是一种天然橡胶接枝共聚物，以降解裁剪后的环氧化天然橡胶短链为主链，热塑性聚合物分子链为支链。本发明的天然橡胶基热熔压敏胶的组成是：天然橡胶接枝共聚物、增粘树脂、增塑剂和抗氧剂。本发明的效果和益处是：利用天然橡胶接枝共聚物制备天然橡胶基热熔压敏胶，在用于生产橡胶膏贴剂时无需有机溶剂，无溶剂挥发，不环境污染且生产效率高。

Description

一种天然橡胶基热熔压敏胶及其制备方法

技术领域

本发明属于热熔压敏胶技术领域，具体涉及一种橡胶膏贴剂用的天然橡胶基热熔压敏胶及其制备方法。

背景技术

经皮给药系统作为一种新型的给药方式能使药物以近恒定速率通过皮肤进入体循环，产生全身或局部治疗作用。与其他给药方式相比，它能避免口服带来的不适和肝脏首过效应，能克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应，给药灵活、平稳、可控，不受消化道内pH值、食物等因素的影响。由于其使用方便、可随时用药和停药等优点，已经成为现代药物制剂发展的方向之一。

橡胶膏贴剂是一种重要的经皮给药贴剂，其基质材料以天然橡胶为骨架，并配以适当的增粘树脂、软化剂、防老剂、填料、着色剂、交联(硫化)剂等添加剂。天然橡胶分子量高，难以直接用于橡胶膏贴剂生产，需要对其进行塑炼，降低分子量以提高其加工性能，并获得理想的初粘性能，加工成型之后，通过硫化进行交联，以赋予体系一定的机械强度。受制于天然橡胶弹性体的特性，橡胶膏贴剂的生产多以有机溶剂为溶媒采用溶液涂布的加工方式，该生产工艺不仅污染环境，而且生产效率低，产品组分复杂并有有机溶剂残留，配方优化过程较为繁琐，小分子组分在使用过程中容易溢出。相比之下，熔融涂布工艺具有其他体系无法比拟的优势，不使用有机溶媒，与药物熔融搅拌均匀后可以直接涂布，不仅环保、基质组成简单、配方优化容易，而且生产效率高，适合自动化生产。

天然橡胶具有天然可再生的优势，如何基于天然橡胶发展适合熔融涂布工艺的热熔压敏胶备受人们关注。美国专利US6294598提供了一种基于天然橡胶的热熔压敏胶，其组成为：经塑炼的天然橡胶、增粘树脂、辐射交联促进剂、可溶于或分散于天然橡胶中的抗氧剂。美国专利US6617020B2提供了一种可熔融加工的压敏胶配方，其主体材料为经塑炼的天然橡胶，再加入一种经表面改性的黏土和一种能够使黏土分离成盘状粒子的树脂。此类方法几乎都涉及天然橡胶的塑炼和硫化，无益于提高产品的生产效率。塑炼是非常重要的一步，因为只有经过塑炼后的天然橡胶才能与其他组分很好地混合。塑炼后天然橡胶的分子量及其分布却不易控制，后期硫化过程则需要在非常严格的硫化条件下进行，而且加工温度高，过高的加工温度不仅不利于设备的长期运行，而且高温使得一些温敏性添加剂变得活泼，会导致天然橡胶交联密度提高，涂布性能下降。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种橡胶膏贴剂用的天然橡胶基热熔压敏胶及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种天然橡胶基热熔压敏胶，骨架材料为热塑性天然橡胶接枝共聚物；主链为经过裁剪的低分子量天然橡胶，确保体系具有合适的分子量及良好的加工性能；支链为热塑性聚合物分子链，以赋予体系熔融加工的特性。天然橡胶基热熔压敏胶的组成包括天然橡胶接枝共聚物、增粘树脂、增塑剂、抗氧剂及药物释放调节剂，各组分的重量份数为：

(a)30～200重量份数的天然橡胶接枝共聚物；

(b)50～100重量份数的增粘树脂，所述的增粘树脂选自石油树脂、萜烯树脂、松香或其组合物；

(c)20～60重量份数的增塑剂，所述的增塑剂选自矿物油、液体石蜡、白油或其组合物；

(d)0.5～3.0重量份数的抗氧剂，所述的抗氧剂选自N,N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、橡胶促进剂或其组合物；

(e)40～70重量份数的药物释放调节剂，所述的药物释放调节剂是聚乙二醇树脂、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或其他能与环氧基团有作用力的极性聚合物。

所述的天然橡胶接枝共聚物分子量在6～20万，天然橡胶接枝共聚物的塑料相含量在10～40％；所述的天然橡胶接枝共聚物的主链分子量在5～15万，主链环氧化程度为1～40％；所述的天然橡胶接枝共聚物的支链分子量在1000～10000。所述的天然橡胶接枝共聚物优选80～120重量份数，所述的增粘树脂优选80～90重量份数，所述的增塑剂优选35～45重量份数，所述的抗氧剂优选1～2重量份数，所述的药物释放调节剂优选50～60重量份数。

所述的增粘树脂选自石油树脂、萜烯树脂、松香或其组合物；所述的增塑剂选自矿物油、液体石蜡、白油或其组合物；所述的抗氧剂选自四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯、橡胶促进剂或其组合物；所述的药物释放调节剂选自聚乙二醇树脂、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或其他能与环氧基团有作用力的极性聚合物。

上述天然橡胶基热熔压敏胶的制备方法，包括以下步骤：

第一步，在充满N₂的密闭容器中，90～150℃条件下，将80～120重量份数的天然橡胶接枝共聚物、1～2重量份数的抗氧剂、35～45重量份数的增塑剂和80～90重量份数的增粘树脂熔融混合，制备热塑性天然橡胶基热熔压敏胶；

第二步，在第一步得到的天然橡胶基热熔压敏胶中，加入50～60重量份数药物释放调节剂，改善体系的药物释放特性。

上述天然橡胶基热熔压敏胶应用于制备橡胶膏贴剂主体，包括80～120重量份数的基质材料天然橡胶基热熔压敏胶、5～10重量份数的透皮促渗剂和5～10重量份数的药物；所述的透皮促渗剂为乙醇、丙二醇或其组合物；所述的药物为能够满足透皮给药要求的亲水性单一组分药物或多组分药物的复配物。所述的药物优选6～8重量份数，所述的透皮促渗剂优选6～8重量份数。

橡胶膏贴剂主体的制备方法，主要包括以下步骤：

第一步，将6～8重量份数药物及6～8重量份数促渗剂在100℃混入上述热熔压敏胶中，制备含药的热熔压敏胶基质；

第二步，含药贴片制备：100℃条件下，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶基质涂布在厚度为100μm左右的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，得到的热熔压敏胶贴片即为橡胶膏贴剂主体。

本发明对所制贴片以粘附性能和药物释放性能作为压敏胶性能的评价标准。粘附性能包括持粘性能和剥离强度，分别采用国家标准(GB/T4851-1998)及国家标准(GB 2792-81)测试。

药物释放性能测定：以40％的乙醇水溶液为药物释放的接收介质，进行药物释放试验，取制备的含药贴片，揭除贴片保护膜，含药层面向接收池，扩散面积0.627cm²，接收池容积5ml；保证接收池温度37±0.5℃，搅拌速度700r/min。开始计时，分别于1、3、6、9、12h取接收池内样品0.4ml，同时补充同温等量的空白接收介质，每次测试至少采用三组平行实验。

根据液相色谱仪测得药物的浓度，由公式(1)和(2)，计算不同时间段药物的累积释放率Q，

$M_t=\frac{(c_n\×V+{\mathrm{\Σc}}_{n-1}\×0.4)}{A}---\left(1\right)$

$Q=\frac{M_t}{M_{\mathrm{\∞}}}\×100\%---\left(2\right)$

M_t：单位面积累积释放量；

M_∞：单位面积贴剂中的载药量；

V：接收液体积；

A：扩散池口面积；

C_n：第n次取样的浓度。

本发明的效果和益处是：利用天然橡胶接枝共聚物制备天然橡胶基热熔压敏胶，在用于生产橡胶膏贴剂时无需有机溶剂，无溶剂挥发，不环境污染且生产效率高。

附图说明

图1为实施例1到实施例5亲水性药物释放性能图；

具体实施方式

以下实施例仅是说明性的，不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

作为对比产品，使用环氧度为10％的聚苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS-10)树脂制备ESIS基热熔压敏胶，具体步骤如下：在充满N₂的密闭容器中,将85重量份数的C5石油树脂、40重量份数的矿物油、1.5重量份数的抗氧剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯和55重量份数的聚乙二醇树脂在135℃下熔融混合15分钟，然后，加入100重量份数ESIS-10，在160℃下熔融混合20分钟，直接熔融涂布，其粘附性能见表1。

在充满N₂的密闭容器中，将7重量份数亲水性药物栀子苷和7重量份数丙二醇加入到上述热熔压敏胶中，在110℃温度下熔融混合，制备含药热熔压敏胶；在110℃温度条件下，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，亲水性药物栀子苷的药释放性能见图1。

实施例2

在充满N₂的密闭容器中,将85重量份数的C5石油树脂、40重量份数的矿物油、1.5重量份数的抗氧剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯和55重量份数的聚乙二醇树脂在135℃下熔融混合15分钟，然后，加入100重量份数ENR30-5g-PS8(环氧度为30％，接枝数目为5，支链分子量为8kg/mol)，在135℃下熔融混合20分钟，直接熔融涂布，其粘附性能结果见表1。

在充满N₂的密闭容器中，将7重量份数亲水性药物栀子苷和7重量份数丙二醇加入到上述热熔压敏胶中，在100℃温度下熔融混合，制备含药热熔压敏胶；在100℃温度条件下，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，亲水性药物栀子苷的药释放性能见图1。

实施例3

在充满N₂的密闭容器中,将85重量份数的C5石油树脂、40重量份数的矿物油、1.5重量份数的抗氧剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯和55重量份数的聚乙二醇树脂在135℃下熔融混合15分钟，然后，加入100重量份数ENR20-10g-PS5(环氧度为20％，接枝数目为10，支链分子量为5kg/mol)，在135℃下熔融混合20分钟，直接熔融涂布，其粘附性能结果见表1。

在充满N₂的密闭容器中，将7重量份数亲水性药物栀子苷和7重量份数丙二醇加入到上述热熔压敏胶中，在100℃温度下熔融混合，制备含药热熔压敏胶；在100℃温度条件下，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，亲水性药物栀子苷的药释放性能见图1。

实施例4

在充满N₂的密闭容器中,将85重量份数的C5石油树脂、40重量份数的矿物油、1.5重量份数的抗氧剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯和55重量份数的聚乙二醇树脂在135℃下熔融混合15分钟，然后，加入100重量份数ENR10-10g-PS5(环氧度为10％，接枝数目为10，支链分子量为5kg/mol)，在135℃下熔融混合20分钟，直接熔融涂布，其粘附性能结果见表1。

在充满N₂的密闭容器中，将7重量份数亲水性药物栀子苷和7重量份数丙二醇加入到上述热熔压敏胶中，在100℃温度下熔融混合，制备含药热熔压敏胶；在100℃温度条件下，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，亲水性药物栀子苷的药释放性能见图1。。

实施例5

在充满N₂的密闭容器中,将85重量份数的C5石油树脂、40重量份数的矿物油、1.5重量份数的抗氧剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯和55重量份数的聚乙二醇树脂在135℃下熔融混合15分钟，然后，加入100重量份数ENR5-10g-PS3(环氧度为5％，接枝数目为10，支链分子量为3kg/mol)，在135℃下熔融混合20分钟，直接熔融涂布，其粘附性能结果见表1。

在充满N₂的密闭容器中，将7重量份数亲水性药物栀子苷和7重量份数丙二醇加入到上述热熔压敏胶中，在100℃温度下熔融混合，制备含药热熔压敏胶；在100℃温度条件下，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，亲水性药物栀子苷的药释放性能见图1。。

表1实施例热熔压敏胶的粘附性能

实施例6

在充满N₂的密闭容器中,将50重量份数的C5石油树脂、20重量份数的矿物油、0.8重量份数的抗氧剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯和40重量份数的聚乙二醇树脂在135℃下熔融混合15分钟，然后，加入30重量份数ENR8-10g-PS10(环氧度为8％，接枝数目为10，支链分子量为10kg/mol)，在135℃下熔融混合20分钟，直接熔融涂布。

在充满N₂的密闭容器中，将5重量份数亲水性药物栀子苷和5重量份数丙二醇加入到上述热熔压敏胶中，在100℃温度下熔融混合，制备含药热熔压敏胶；在100℃温度条件下，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料。

实施例7

在充满N₂的密闭容器中,将85重量份数的C5石油树脂、55重量份数的矿物油、2.5重量份数的抗氧剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯和70重量份数的聚乙二醇树脂在135℃下熔融混合15分钟，然后，加入180重量份数ENR5-8g-PS10(环氧度为5％，接枝数目为8，支链分子量为10kg/mol)，在135℃下熔融混合20分钟，直接熔融涂布。

在充满N₂的密闭容器中，将10重量份数亲水性药物栀子苷和10重量份数丙二醇加入到上述热熔压敏胶中，在100℃温度下熔融混合，制备含药热熔压敏胶；在100℃温度条件下，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料。

Claims (7)

1.一种天然橡胶基热熔压敏胶，其特征在于，其组成包括天然橡胶接枝共聚物、增粘树脂、增塑剂、抗氧剂及药物释放调节剂，各组分的重量份数为：

所述的天然橡胶接枝共聚物分子量在6～20万，塑料相含量在10％～40％；所述的天然橡胶接枝共聚物的主链分子量在5～15万，主链环氧度在1％～40％；所述的天然橡胶接枝共聚物的支链分子量在1000～10000。

2.根据权利要求1所述的一种天然橡胶基热熔压敏胶，其特征在于，所述的天然橡胶接枝共聚物优选80～120重量份数；所述的增粘树脂优选80～90重量份数，所述的增塑剂优选35～45重量份数；所述的抗氧剂优选1～2重量份数，所述的药物释放调节剂优选50～60重量份数。

3.根据权利要求1或2所述的一种天然橡胶基热熔压敏胶，其特征在于，所述的增粘树脂选自石油树脂、萜烯树脂、松香或其组合物；所述的增塑剂选自矿物油、液体石蜡、白油或其组合物；所述的抗氧剂选自四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯、橡胶促进剂或其组合物；所述的药物释放调节剂选自聚乙二醇树脂、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或其他能与环氧基团有作用力的极性聚合物。

4.一种权利要求1或2所述的天然橡胶基热熔压敏胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤：

第一步，在充满N₂的密闭容器中，90～150℃条件下，将80～120重量份数的天然橡胶接枝共聚物、1～2重量份数的抗氧剂、35～45重量份数的增塑剂和80～90重量份数的增粘树脂熔融混合，制备热塑性天然橡胶基热熔压敏胶；

第二步，在第一步得到的天然橡胶基热熔压敏胶中，加入50～60重量份数药物释放调节剂，改善体系的药物释放特性。

5.一种权利要求3所述的天然橡胶基热熔压敏胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤：

第一步，在充满N₂的密闭容器中，90～150℃条件下，将80～120重量份数的天然橡胶接枝共聚物、1～2重量份数的抗氧剂、35～45重量份数的增塑剂和80～90重量份数的增粘树脂熔融混合，制备热塑性天然橡胶基热熔压敏胶；

第二步，在第一步得到的天然橡胶基热熔压敏胶中，加入50～60重量份数药物释放调节剂，改善体系的药物释放特性。

6.权利要求1或2所述的天然橡胶基热熔压敏胶应用于制备橡胶膏贴剂主体,其特征在于,橡胶膏贴剂主体包括80～120重量份数的天然橡胶基热熔压敏胶、5～10重量份数的透皮促渗剂和5～10重量份数的药物；所述的透皮促渗剂为乙醇、丙二醇或其组合物；所述的药物为能够满足透皮给药要求的亲水性单一组分药物或多组分药物的复配物；具体包括以下步骤：

第一步，将6～8重量份数药物及6～8重量份数促渗剂在100℃混入上述热熔压敏胶中，制备含药的热熔压敏胶基质；

第二步，含药贴片制备：100℃条件下，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶基质涂布在厚度为100μm左右的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，得到的热熔压敏胶贴片即为橡胶膏贴剂主体。

7.权利要求3所述的天然橡胶基热熔压敏胶应用于制备橡胶膏贴剂主体,其特征在于,橡胶膏贴剂主体包括80～120重量份数的天然橡胶基热熔压敏胶、5～10重量份数的透皮促渗剂和5～10重量份数的药物；所述的透皮促渗剂为乙醇、丙二醇或其组合物；所述的药物为能够满足透皮给药要求的亲水性单一组分药物或多组分药物的复配物；具体包括以下步骤：

第一步，将6～8重量份数药物及6～8重量份数促渗剂在100℃混入上述热熔压敏胶中，制备含药的热熔压敏胶基质；

第二步，含药贴片制备：100℃条件下，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶基质涂布在厚度为100μm左右的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，得到的热熔压敏胶贴片即为橡胶膏贴剂主体。