CN101693035A - 具有抗肿瘤转移作用的药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有抗肿瘤转移作用的药物制剂。它是含有重楼皂苷提取物，有效活性成分为八种重楼皂苷总提物：重楼皂苷I、重楼皂苷II、薯蓣皂苷、纤细薯蓣皂苷、重楼皂苷H、重楼皂苷VII、皂苷A(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷B(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→2)-α-L-葡萄糖基(1→3)]-β-D-葡萄糖苷)八种甾体皂苷；以及医用敷料。八种重楼皂苷总提物的重量含量为5-30％，以及敷料的重量含量为70-95％。本发明是毒副作用小的具有抗肿瘤作用的药物制剂。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，特别是涉及一种具有抗肿瘤转移作用的药物制剂。
背景技术
中国药典收载云南重楼(P.polyphylla Smith var.yunnanensis)和七叶一枝花P.polyphyllaSmith var.chinensis)为重楼的基源植物。文献报道重楼皂苷对多种动物移植性肿瘤S180、S37、EAC、ARS、L759等均有具有良好抑制作用。但目前并未对重楼皂苷有效部位进行分离纯化及其抗肿瘤作用研究报道。目前现有专利多是对其重楼总皂苷进行研究，包括其制备工艺、妇科疾病治疗的应用及其剂型研究。本课题组也曾申请专利200810052092.2对其重楼总皂苷制备工艺及其抗肿瘤作用进行报道。
但是，现有研究仅仅停留在总皂苷水平，所报道的总皂苷多为混合物，不能准确的把握其组成成分及各成分含量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤转移作用的药物制剂，成分明确、毒副作用小的具有抗肿瘤作用的药物制剂。
本发明提供一种具有抗肿瘤转移作用的药物制剂是含有重楼皂苷提取物，其特征在于：有效活性成分为八种重楼皂苷总提物：重楼皂苷I、重楼皂苷II、薯蓣皂苷、纤细薯蓣皂苷、重楼皂苷H、重楼皂苷VII、皂苷A(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷B(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→2)-α-L-葡萄糖基(1→3)]-β-D-葡萄糖苷)八种甾体皂苷；以及医用敷料；所述的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂及溶液剂或悬浮剂；
八种重楼皂苷总提物的重量含量为5-30％，以及
敷料的重量含量为70-95％。
本发明提供的具有抗肿瘤作用的八种重楼皂苷总提物制剂对动物移植性肿瘤细胞具有良好的抑制作用，表现在：(1)经本工艺纯化了重楼皂苷提取物并利用HPLC-MS手段分析了其组成成分，为其成药质量控制提供定性依据(2)对接种的小鼠肺腺癌、人肺癌、人胃癌、人肠癌、人肝癌及其他瘤株的近交系小鼠和裸鼠转移模型有显著的抗肿瘤及转移作用；(3)由于该药物制剂为重楼总皂苷的纯化物，具有成分明确，活性已知；又属中药提取物，因而相对化学治疗药物而言具有毒副作用小的优点。
附图说明
图1HE染色分析各给药组肺组织病理学变化；A：模型组；B：高剂量RPS；C：低剂量RPS；D：PM，箭头所示为转移灶。
图2肉眼可视各组肿瘤体积比较；第一排为模型组，第二排为低剂量PM，第三排为高剂量PM组。
图3重楼总皂苷的LC-MS分析。
图4八种重楼皂苷总提物的LC-MS分析。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
八种重楼皂苷总提物经以下两种方法制得：
方法一、将重楼总皂苷提取物(RPS)经甲醇复溶后(浓度为60-100mg/kg)，于制备液相C18柱中分离；共3个液相峰，收集第2、3馏分。
方法二、将重楼总皂苷提取物(RPS)由60％乙醇复溶后，70％乙醇洗脱3～5倍柱体积，收集液弃去后，经80％乙醇于大孔树脂(D101型大孔吸附树脂，南开大学化工厂)中洗脱6～8倍柱体积，收集得到八种重楼皂苷总提物(PM)。
实施例1
八种重楼皂苷总提物的制备
将重楼总皂苷(80mg/ml)经甲醇复溶后，于制备液相C18柱(YMC-Pack ODS-A，日本)中分离，流动相为色谱甲醇，流速为3ml/min，经液相分析，收集第2、3峰，得到8种重楼皂苷总提物(PM)。
上述的重楼总皂苷提取物(150mg/kg)灌胃给药后，2h取血，将血清离心3500r/min，15min，取上清，乙酸乙酯萃取，上层蒸干甲醇复溶并进行血清学分析：
经LC-MSn分析发现，入血后2h后可检测到重楼皂苷I(薯蓣皂苷元-3-O-α-L-阿拉伯糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、重楼皂苷II(薯蓣皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、纤细薯蓣皂苷(薯蓣皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→2)-[α-L-葡萄糖基(1→3)]-β-D-葡萄糖苷)、薯蓣皂苷(薯蓣皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、重楼皂苷VII(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、重楼皂苷H(偏诺皂苷元-3-O-α-L-阿拉伯糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷A(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷B(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→2)-[α-L-葡萄糖基(1→3)]-β-D-葡萄糖苷)等8种成分，此方法可以间接证明重楼皂苷提取物抗肿瘤作用的药效部位是此八种化合物。此八种重楼皂苷总提物在重楼总皂苷中重量含量占35％。
重楼总皂苷及八种重楼皂苷总提物的成分分析
重楼总皂苷经HPLC-MS分析，采用安捷伦1200系列DAD检测器及离子阱ESI-MS检测。
色谱柱为Kromasil RP-C18柱(4mm×250mm)；进样量：25ug/20ul，流速1ml/min，质谱裂解时采用分流装置，流动相如下：
表1LC-MS流动相比例
八种重楼皂苷经HPLC-MS分析，采用安捷伦1200系列DAD检测器及离子阱ESI-MS检测。
色谱柱为Kromasil RP-C18柱(4mm×250mm)；进样量：25ug/20ul，流速1ml/min，质谱裂解时采用分流装置，流动相为乙腈∶水(47∶53)。
重楼总皂苷及8种重楼皂苷总提物对移植性肺腺癌Lewis小鼠的药效作用；
实施例将移植Lewis肺腺癌7天后的小鼠随机分成7组，每组7只，并开始给药，每日一次：(1)模型组，生理盐水灌胃；(2)环磷酰胺(CTX)组，按20mg/kg.bw；(3)重楼皂苷(RPS)高剂量组，按50mg/kg.bw灌胃；(4)重楼皂苷(RPS)中剂量组，按20mg/kg.bw灌胃；(5)重楼皂苷(RPS)低剂量组，按5mg/kg.bw灌胃；(6)八种皂苷总提物(PM)高剂量组，按10mg/kg.bw灌胃；(7)八种皂苷总提物(PM)低剂量组，按3mg/kg.bw灌胃。
给药前及处死前分别称量小鼠体积及肿瘤体积，于接种后22天，末次给药后24h处死，解剖取其实体瘤、肺、肝、脾，保存于10％中性福尔马林中。其中瘤组织及脾脏称重，分别按下列公式计算抑瘤率和脾指数：抑瘤率(％)＝[(1-TW/CW)×100％]，TW＝给药组瘤子质量/给药前瘤子体积，CW＝对照组瘤子质量/给药前瘤子体积；脾指数＝脾重(mg)/体重(g)。将在福尔马林中保存的肺、肝脏、脾脏与实体瘤组织做石蜡切片，常规HE染色，光镜显微镜下观察各组织病理学形态及肺、肝内瘤栓与转移灶情况。
结果表明，重楼皂苷给药组荷瘤小鼠的瘤重明显小于模型组，并具有剂量效应关系。重楼皂苷抑瘤率分别可达40.94％、24.64％及19.55％，实体瘤重与模型组相比具显著性差异(P＜0.05)(见表2)。体重均无明显变化，脾指数与模型组相比，除阳性对照药环磷酰胺组脾指数下降切成，其他各组均无显著性差异。肺组织HE染色结果显示，各组除少许炎性浸润外，无明显异常。各组瘤栓与转移灶情况为，重楼皂苷高剂量组转移灶最少。
表2重楼总皂苷及八种重楼皂苷总提物对Lewis肺腺癌小鼠肿瘤抑制情况分析
与模型组相比：＊P＜0.05，**P＜0.01。
经血清学及药效学比较分析，八种重楼皂苷总提物对肿瘤生长及转移有一定抑制作用，是重楼总皂苷的有效部位，八种重楼皂苷总提物组合方作为抗肿瘤转移作用的药物。
实施例2
胶囊剂：(以重量百分比计)％
八种重楼皂苷总提物10
玉米淀粉 61
糊精 10
微晶纤维素 10
磷酸一氢钙 3
微粉硅胶 6
将上述辅料加入适量的85％乙醇润湿而制成软材，过20目筛制粒，40℃干燥1h，再过20目筛整粒，所得颗粒灌入胶囊，制成成品。每个胶囊含重楼皂苷30mg。
实施例3
片剂(以重量百分比计)％
八种重楼皂苷总提物 10
玉米淀粉 70
糊精 10
羧甲基淀粉钠 8
硬脂酸镁 2
将上述辅料除硬脂酸镁外混合均匀，加入适量乙醇润湿制成软材，过20目筛制粒，40℃干燥1h，再过20目筛整粒，等量递加法加入硬脂酸镁，混合均匀，压片得到最终产品。
Claims (3)
1.一种具有抗肿瘤转移作用的药物制剂，含有重楼皂苷提取物，其特征在于：有效活性成分为八种重楼皂苷总提物：重楼皂苷I、重楼皂苷II、薯蓣皂苷、纤细薯蓣皂苷、重楼皂苷H、重楼皂苷VII、皂苷A(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷B(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→2)-α-L-葡萄糖基(1→3)]-β-D-葡萄糖苷)八种甾体皂苷；以及医用敷料；所述的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂及溶液剂或悬浮剂；
八种重楼皂苷总提物的重量含量为5-30％，以及
敷料的重量含量为70-95％。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：它的重量百分比组成：
八种重楼皂苷总提物 10％
玉米淀粉 61％
糊精 10％
微晶纤维素 10％
磷酸一氢钙 3％
微粉硅胶 6％。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：它的重量百分比组成：
八种重楼皂苷总提物 10％
玉米淀粉 70％
糊精 10％
羧甲基淀粉钠 8％
硬脂酸镁 2％。
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