CN102552193A - 穿心莲内酯片及制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种穿心莲内酯片及其制备方法,即利用大孔吸附树脂法从穿心莲中提取穿心莲内酯,并将提取到的穿心莲内酯与填充剂、崩解剂、粘合剂混合、制粒、压片制成穿心莲内酯片。在提取穿心莲内酯过程中,乙醇洗脱浓度的选择,大孔吸附树脂的选择直接影响了提取效果和制剂效果。而在将穿心莲内酯与辅料混合制成制剂的过程中,辅料的选择以及与穿心莲内酯的配比进一步影响了制剂的效果。本法所制得的穿心莲内酯片稳定性好,吸收快,分布快,清除慢,生物利用度高,而提取的穿心莲内酯含量高,稳定性好。而且本法成本较低,适合于工业应用。
Description
技术领域
本发明涉及中药的有效成分制剂及制备方法,具体是涉及穿心莲内酯片剂及制备方法。
背景技术
穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees的干燥地上部分。原产于印度,我国华东、中南及西南等地有栽培。味苦,性寒,归心、肺、大肠、膀胱经。具有清热解毒,凉血消肿之功效。用于感冒发热,咽喉肿痛,口舌生疮,顿咳劳嗽,泻泄痢疾,热淋涩痛,痈肿疮疡,毒蛇咬伤。
穿心莲地上部分主要含二萜内酯类化合物,其次有黄酮类、三萜类、酚类、糖类等。穿心莲内酯系自穿心莲提取得到的二萜内酯类化合物,又称雄茸内酯,穿心莲乙素,是穿心莲的主要化学成分之一;黄酮类化合物主要含于穿心莲根中,系多甲氧基黄酮。成分主要有:5-羟基-7,8,2′-三甲氧基黄酮、5,2′-二羟基-7,8-二甲氧基黄酮、5-羟基-7,8,2′,3′-四甲氧基黄酮、5-羟基-7,4′-二甲氧基黄酮等。近年来国内外学者相继从穿心莲中分得多种黄酮类活性成分:2-羟基-2′,4′,6′-三甲氧基黄酮、5,7,2′,3′,4′-五甲氧基黄酮、5,2′,6′-三羟基-7-甲氧基黄酮、1,6-二羟基-3,5-二甲氧基双苯吡酮、7,8-二甲氧基-5β-D-O-吡喃葡糖基黄烷酮、5,2′-羟基-7,8-二甲氧基-3′β-D-O-吡喃葡糖基黄酮、7,8-二甲氧基-5β-D-O-吡喃葡糖基黄酮、7,8,2′-三甲氧基-5β-D-O-吡喃葡糖基黄酮、4′-羟基-7,8,2′,3′-四甲氧基-5β-D-O-吡喃葡糖基黄酮。从叶中分得两种黄酮类成分:千层纸素A(5,7-二羟基-6-甲氧基黄酮)、汉黄芩素(5,7-二羟基-8-甲氧基黄酮)。
穿心莲临床应用:主要有解热,抗病原体,抗炎,终止妊娠,抗血小板聚集,抗肿瘤等作用。
1.解热:穿心莲有一定的解热作用,能抑制内毒素所致家兔及化学致热剂所致大鼠发热。对伤寒副伤寒杆菌所致发热家兔能解热,对2,4-二硝基酚所致发热的大鼠,穿心莲多种内酯及内酯衍化的多种半合成穿心莲注射液也皆有不同程度的解热效果。其中以穿心莲丁素作用较强,甲、丙素次之,乙素较弱。而脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯及其亚硫酸氢钠加成物,脱氧穿心莲内酯亚硫酸氢钠加成物也有一定的解热作用。若对家兔皮下注射肺炎双球菌或溶血性乙型链球菌培养物所致发热的同时,腹腔注射穿心莲甲素、丙素混悬液,可明显延迟体温上升时间,减弱体温上升程度。
2.抗病原体:穿心莲具有一定抗菌作用,对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌及大肠杆菌的生长具抑制作用。其内酯成分穿心莲甲、乙、丙、丁素,在体外无明显抗菌作用。在给实验动物以大剂量的穿心莲内酯类化合物及其衍生物后,不同时间取血测定均未发现它们能在体内转变为有效抗菌物质。在肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及钩端螺旋体的实验治疗中,也均未显示有保护作用。但体内给药,静脉注射1周穿心莲内酯部分,对家兔的肺炎球菌性角膜炎均能明显控制炎症的发展,加速炎症消退。实验证实穿心莲能增强人体白细胞对细菌的吞噬能力。家兔或小鼠的试验表明,也能增强巨噬细胞及中性粒细胞吞噬白色念珠菌或金黄色葡萄球菌的能力,增强小鼠外周血溶菌酶的活力。
3.抗炎:穿心莲能抑制多种致炎剂(二甲苯、醋酸、巴豆油)所致炎症早期增高的毛细血管通透性,渗出和水肿,但对炎症后期肉芽组织增生无明显影响。穿心莲内酯的抗炎作用,以丁素作用最强,丙素和甲素次之,乙素作用最弱。在切除动物双侧肾上腺后,抗炎作用消失,说明其抗炎作用通过肾上腺而实现的。实验证实脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯,其本身无激素样活性.但却能增强肾上腺皮质功能,系通过神经-体液调节,促进垂体前叶ACTH的影响,而增强肾上腺皮质激素的合成和释放。穿心莲内酯注射液也有显著抗炎作用。
4.中止妊娠:穿心莲对多种动物,采用多种给药途径均显示明显的中止妊娠效果。可使妊娠家兔流产,对喂饲穿心莲的小鼠有避孕作用。腹腔注射穿心莲,对小鼠着床、早孕、中孕、晚孕等不同妊娠阶段都有终止作用。灌服、皮下注射、肌内注射、静脉注射或宫腔内注射均获抗早孕效果。但这一作用可被外源性孕酮或黄体生成释放激素所对抗。穿心莲抗生育作用除可能与其抗孕激素有关外,显微实验观察证实,它可直接损伤绒毛细胞,对体外培养的早孕人胎盘绒毛滋养层细胞具有直接损伤、破坏并使之死亡。
5.抗血小板聚集和促进纤溶作用:穿心莲抗血小板聚集作用强烈、迅速、可靠。在服药后3-4小时达最大抑制效果。6小时后接近眼药前水平。同时证实,穿心建促进纤溶,降低低切时血粘度效果肯定。无论体外试验还是口服给药,穿心莲均可显著抑制ADP诱导的血小板一相和二相聚集反应。在体外该药对血小板聚集的抑制作用呈高度的量效关系。穿心莲迅速的抗血小板聚集作用,似与增加cAMP含量的抗血小板药物特点相同。它对内源性、外源性凝血途径中的各种凝血因子及凝血酶作用不大,在体内外却均可使优球蛋白溶解时间(ELT)缩短,提示该药可通过某种途径对纤溶起促进作用。
6.抗肿瘤:实验证明穿心莲内酯衍生物穿琥氨酸不论大剂量、中剂量,还是小剂量,对肿瘤细胞的生长皆有抑制作用,且随剂量增加作用增强,抑瘤效果确实,稳定。有报道穿心莲能提高机体对肿瘤细胞的免疫反应。通过体外实验发现穿心莲对培养的癌细胞3H-TdR掺入有抑制作用,证实穿心莲对培养的乳腺癌细胞DNA合成具有抑制作用。
毒性试验:穿心莲毒性较小。灌服穿心莲总内酯的半数致死量(LD50)为13.4g/kg。灌服穿心莲乙素的半数致死量大于40g/kg。亚急性毒性试验表明连续灌服穿心莲乙素7日,按每日1次,1g/kg,对大鼠或家兔的体重、血象、肝肾功能及主要脏器的组织切片,均未见有明显影响。
穿心莲内酯片可以被广泛应用于临床治疗,价格低廉,药效良好,副作用少。
穿心莲内酯的提取方法有很多,常用的方法有酸水提取法、碱水提取法、醇提取法,马廷升等通过正交实验设计优化碱水法生产穿心莲浸膏生产工艺,最佳提取工艺为:以pH=9的溶剂提取3次,浸泡时间为6天,加入溶剂量为药材量的6倍,干浸膏平均产率为20.26%,通过薄层扫描法测定其脱水穿心莲内酯的含量为4.19±0.03%;卓菊等通过正交设计研究了乙醇渗漉法提取穿心莲中脱水穿心莲内酯的工艺,穿心莲药材用95%乙醇浸渍24h,收集9倍量的渗漉液,所得浸膏中脱水穿心莲内酯提取可达到5.49%;近年报道的现代方法主要有超临界CO2流体萃取法、大孔吸附树脂法,葛发欢等采用正交设计法优化了超临界CO2流体萃取穿心莲有效成分的方法,在最佳试验条件下(萃取釜压力为25MPa,温度为46℃;解析釜I压力为6MPa,温度为65℃;解析釜II压力为6MPa,温度为45℃;流量为40kg/h),出膏率为4.85%,浸膏中脱水穿心莲内酯的含量为29.92%,穿心莲内酯的含量为6.87%。
穿心莲内酯类成分难溶于水,水提法的提取效率及含量较低;而碱水提取法对pH值的要求较严格,若pH值控制不当,有可能造成内酯环的聚合,醇提取法不能很好的把有效成分和众多的杂质得到分离。这些方法提取的浸膏中有效成分含量均较低。而且这些方法提取的浸膏中有效成分含量均较低。超临界萃取法成本较高,对设备要求严格,要求的条件比较苛刻。
大孔吸附树脂是一类不含交换基团且有大孔结构的高分子吸附树脂,具有良好的大孔网状结构和较大的比表面积,可以通过物理吸附从水溶液中有选择地吸附有机物,是一种新型有机高聚物吸附剂,在环保、食品、医药等领域都有应用。但由于应用大孔吸附树脂提取中药有效成分,制备中药制剂的时间不长,刚刚起步,还存在提取出的穿心莲内酯含量和纯度都不够高,需要有其他有机物的辅助,才能到达预期的效果,却增加有机物残留,以及生产成本高等问题。在将穿心莲内酯制成制剂中,可将其制成普通片剂、分散剂等多种剂型,目前的穿心莲内酯制剂的稳定性有待提高,在药代动力学方面的表现并不令人满意,影响了疗效的发挥。
发明内容
本发明目的在于提供一种疗效好的穿心莲内酯片剂。
本发明的另一目的在于提供上述穿心莲内酯片剂的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
一种穿心莲内酯片,由穿心莲提取得到的穿心莲内酯、崩解剂、粘合剂、填充剂制得,其特征在于:所述填充剂选用糊精、淀粉中的一种或几种,所述崩解剂选用低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种,所述粘合剂选用羟丙甲基纤维素、淀粉、明胶、羧甲基纤维素中的一种或几种;所述穿心莲内酯占55%~75%,所述崩解剂占2.0%~4.3%,所述粘合剂占20%~42.0%,余量由所述填充剂补足100%,均为质量百分含量;所述穿心莲内酯的提取过程采用浓度为85%~96%(体积比)的乙醇洗脱,采用ADS-7、ADS-8、S-038或ADS-16大孔树脂吸附分离纯化。
发明人还发现在穿心莲内酯的提取过程中,乙醇的浓度若不在本技术方案的范围内,提取出的穿心莲内酯含量和纯度会不够高,需要有其他有机物的辅助,才能到达预期的效果,这要会给穿心莲内酯中增加有机物的残留,影响穿心莲内酯片的质量和疗效;大孔树脂的选择若不在本技术方案的范围内,相对洗脱穿心莲内酯时所需的乙醇的量会有所增加,所以会增加生产成本;在穿心莲内酯片制备过程中,主药和辅料的选料和配比不在我们的技术方案范围内,穿心莲内酯片的生物利用度达不到要求,而按本技术方案主药和辅料的选料和配比制备的穿心莲内酯片生物利用度高。
优选地,一种穿心莲内酯片,由穿心莲提取得到的穿心莲内酯、崩解剂、粘合剂、填充剂制得,其特征在于:所述填充剂选用糊精、淀粉中的一种或几种,所述崩解剂选用低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种,所述粘合剂选用羟丙甲基纤维素、淀粉、明胶、羧甲基纤维素中的一种或几种;所述穿心莲内酯占63%~72%,所述崩解剂占1.5%~2.0%,所述粘合剂占35%~40.0%,余量由所述填充剂补足100%,均为质量百分含量;所述穿心莲内酯的提取过程采用浓度为88%-94%(体积比)的乙醇洗脱,采用ADS-7大孔树脂吸附分离纯化。
更优选的,一种穿心莲内酯片,由穿心莲提取得到的穿心莲内酯、崩解剂、粘合剂、填充剂制得,其特征在于:所述填充剂选用糊精,所述崩解剂选用低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮,所述粘合剂选用羟丙甲基纤维素;所述穿心莲内酯约占65%,所述崩解剂低取代羟丙纤维素约为1.1%,交联聚乙烯吡咯烷酮约为0.6%,所述粘合剂约占37%,余量由所述填充剂补足100%,均为质量百分含量;所述穿心莲内酯的提取过程采用浓度为90%(体积比)的乙醇洗脱,采用ADS-7大孔树脂吸附分离纯化。
上述穿心莲内酯片的制备方法,包括提取穿心莲内酯,并将提取到的穿心莲内酯与填充剂、崩解剂、粘合剂混合、制粒、压片制成穿心莲内酯片步骤,其特征在于所述穿心莲内酯的提取过程采用浓度为85%~96%(体积比)的乙醇洗脱,采用ADS-7、ADS-8、S-038或ADS-16大孔树脂吸附分离纯化;所述将提取的穿心莲内酯制成片剂步骤中,所述填充剂选用糊精、淀粉中的一种或几种,所述崩解剂选用低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种,所述粘合剂选用羟丙甲基纤维素、淀粉、明胶、羧甲基纤维素中的一种或几种;所述穿心莲内酯占55%~75%,所述崩解剂占2.0%~4.3%,所述粘合剂占20%~42.0%,余量由所述填充剂补足100%,均为质量百分含量。
优选地,上述穿心莲内酯片的制备方法,包括提取穿心莲内酯,并将提取到的穿心莲内酯与填充剂、崩解剂、粘合剂混合、制粒、压片制成穿心莲内酯片步骤,其特征在于所述穿心莲内酯的提取过程采用浓度为88%-94%(体积比)的乙醇洗脱,采用ADS-7大孔树脂吸附分离纯化;所述将提取的穿心莲内酯制成片剂步骤中,所述填充剂选用糊精、淀粉中的一种或几种,所述崩解剂选用低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种,所述粘合剂选用羟丙甲基纤维素、淀粉、明胶、羧甲基纤维素中的一种或几种;所述穿心莲内酯占63%~72%,所述崩解剂占1.5%~2.0%,所述粘合剂占35%~40.0%,余量由所述填充剂补足100%,均为质量百分含量。
更优选地,上述穿心莲内酯片的制备方法,包括提取穿心莲内酯,并将提取到的穿心莲内酯与填充剂、崩解剂、粘合剂混合、制粒、压片制成穿心莲内酯片步骤,其特征在于所述穿心莲内酯的提取过程采用浓度为90%(体积比)的乙醇洗脱,采用ADS-7大孔树脂吸附分离纯化;所述将提取的穿心莲内酯制成片剂步骤中,所述填充剂选用糊精,所述崩解剂选用低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮,所述粘合剂选用羟丙甲基纤维素;所述穿心莲内酯约占65%,所述崩解剂低取代羟丙纤维素约为1.1%,交联聚乙烯吡咯烷酮约为0.6%,所述粘合剂约占37%,余量由所述填充剂补足100%,均为质量百分含量。
本发明具有如下的有益效果:
1.制得的穿心莲制剂稳定性好,吸收快,分布快,清除慢,生物利用度高。
2.提取的穿心莲内酯含量高(不低于99.2%),稳定性好,成本较低。
附图说明
图1:家兔灌服穿心莲内酯片细粉后血浆中穿心莲内酯的C-T曲线。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述,有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
一.穿心莲内酯提取方法
1.树脂的预处理
用乙醇分别浸泡树脂ADS-7、ADS-8、S-038、ADS-16,然后装入玻璃柱中,分别依次用乙醇和去离子水洗涤。
2.穿心莲上柱液的制备
取10g经过粉碎的穿心莲全草,用80%乙醇100ml于60℃浸提2h,滤出溶液,再加入80%乙醇80ml提1h,过滤,合并两次提取液。蒸出乙醇,余液用60~90℃石油醚萃取以除去叶绿素等脂溶性杂质。最后加入20%乙醇60ml,过滤后得澄清穿心莲上柱液。
3.穿心莲内酯的树脂柱动态提取
取10ml已处理好的上述树脂分别装柱,将穿心莲上柱液流过树脂,流速为1BV/h(每小时一倍树脂床体积),用薄层层析(TLC)法检测泄漏点,用1.5BV的去离子水淋洗树脂,再用3BV的相应浓度的乙醇洗脱穿心莲内酯,收集洗脱液,蒸干后,真空干燥,
二.穿心莲内酯含量测定方法
穿心莲内酯含量的检测方法
1.色谱条件
流动相:甲醇∶水(50∶50)
检测波长:225
流速:1ml/min
2.溶液的制备及测定方法
对照品溶液的制备:精密称取干燥后的穿心莲内酯对照品适量,加流动相定量稀释制成每1ml中含穿心莲内酯对照品50μg的溶液。
供试品溶液的制备:精密量取上诉的经干燥的穿心莲的提取物适量,用流动相定量稀释制成每1ml中含穿心莲内酯50μg的溶液。
分别取对照品溶液和供试品溶液各10μl注入高效液相色谱仪中,记录色谱图,按外标法计算。
三.穿心莲内酯提取物研究记录
以提取物中穿心莲内酯含量为指标,比较大孔吸附树脂、传统提取法和超临界提取法提取分离方法的效果。其中大孔吸附树脂法中,大孔树脂选用ADS-7,乙醇洗脱浓度为90%。
其提取物的含量研究记录:
将上述提取的穿心莲内酯制成穿心莲内酯片进行稳定性研究。其中大孔吸附树脂选用ADS-7,乙醇洗脱浓度为90%,并参照实施例2步骤一的制剂配方设置三个实验组A、B、C。
加速试验记录:
长期试验研究记录:
乙醇吸附浓度为88%时,其不同树脂对提取物含量的研究记录:
大孔吸附树脂选用ADS-7,其不同浓度的乙醇对提取物含量的研究:
对穿心莲用不同的方法提取,大孔吸附树脂法提取穿心莲内酯的含量高,并对其制成穿心莲内酯片进行稳定性考察,分别在加速试验考察0、1、2、3、6月,长期试验考察0、3、6、9、12月,结果表明考察加速试验与长期试验的各项指标无明显的变化,具有较好的稳定性。
实施例2
一.A、B、C三个组次的穿心莲内酯片剂的配方
1.组分
A组
B组
C组
2.本发明的制剂的制备
(1)树脂的预处理
用乙醇浸泡树脂ADS-7,然后装入玻璃柱中,分别依次用乙醇和去离子水洗涤。
(2)穿心莲上柱液的制备
取10g经过粉碎的穿心莲全草,用80%乙醇100ml于60℃浸提2h,滤出溶液,再加入80%乙醇80ml提1h,过滤,合并两次提取液。蒸出乙醇,余液用60~90℃石油醚萃取以除去叶绿素等脂溶性杂质。最后加入20%乙醇60ml,过滤后得澄清穿心莲上柱液。
(3)穿心莲内酯的树脂柱动态提取
取10ml已处理好的ADS-7树脂装柱,将穿心莲上柱液流过树脂,流速为1BV/h(每小时1倍树脂床体积),用薄层层析(TLC)法检测泄漏点,用1.5BV的去离子水淋洗树脂,再用3BV的90%乙醇洗脱穿心莲内酯,收集洗脱液,蒸干后,真空干燥。
(4)称取上述处方量的穿心莲内酯及崩解剂、粘合剂、填充剂,混合均匀;用95%乙醇溶液作为溶剂进行湿法制粒;于40℃~60℃温度下烘干、上述乙醇溶剂被去除,整粒。
(5)压片,包衣。
(6)包装即得。
二.A,B,C三个实验组药代动力学和药效试验
以下通过A,B,C三个实验组药物药代动力学和药效试验来进一步阐述发明药物的有益效果。
1.试剂与仪器
穿心莲内酯片,由实施例2步骤一制得;穿心莲内酯标准品,购于中国药品生物制品检定所;乙睛,色谱纯;甲醇,色谱纯。TGL-16GA高速台式离心机,高效液相色谱仪(Aglient1200)。
2.实验动物
健康家兔18只,体重为2.3~2.6kg。
3.给药和血样采集与处理
健康家兔18只随机分成三组,每组6只,给药前禁食不禁水12h,分别一次性灌服2~2.5g.kg-1体重的三个实验组的穿心莲内酯片,在给药后第10min、20min、30min、40min、50min、60min、80min、100min、2h、3h、6h、8h、10h、24h颈静脉采血,每个时间点采血2-3mL。血样采集后,加肝素钠杭凝,3000r/min离心13min钟,分离血浆,-18℃保存。
4.家兔血浆中穿心莲内酯HPLC含量测定方法的建立
4.1色谱条件
色谱柱采用HanbonC18(4.6X250mm,5μm),。流动相为乙睛一水(40∶60),检测波长225nln,流速为1.0mL/min,柱温为25℃。
4.2血浆样品前处理
吸取血浆0.5mL置离心管中,加1.smL乙酸乙醋,涡旋1.5min,超声5min,4000:r/min离心5min,吸取上清液。残渣加1ml乙酸乙醋,涡旋1min,4000r/min离心5min,合并上清液,50℃水浴下氮气流挥干,残渣加0.3mL流动相溶解,涡旋3min,超声8min,0.22μm滤膜过滤,待测。
4.3穿心莲内酯标准溶液的制备
准确吸取1000μg/mL穿心莲内酯标准储备液各0.1ml,稀释成10μg/mL标准工作液。
4.4家兔血浆标准曲线制备
吸取10μg/ml穿心莲内酯标准工作液0.36、1.5、3.0、15、30、45、60μL
置离心管中,50℃水浴下氮气流挥干,分别加入家兔空白血浆0.5mL,混匀后按4.2项下方法处理,得到含穿心莲内酯0.012、0.05、0.1、0.5、1.0、1.5、2.0μg/mL按上述色谱条件测定峰面积。以浓度为横坐标(x),峰面积为纵坐标(y)绘制标准曲线,求出回归方程。
4.5回收率测定
分别取空白血浆加入穿心莲内酯标准液,配制成含穿心莲内酯0.05、0.5、2.0μg/mL,每种浓度设3个平行(n==3),处理方法参见4.2,测定相应的峰面积,与按同浓度标准品标准曲线计算的理论检出量进行比较,计算回收率。
4.6精密度测定
分别取空白血浆加入穿心莲内酯标准液,配制成含穿心莲内酯0.03、0.3、2.0μg/mL每种浓度设5个平行(n=5),处理方法参见4.2,测定其相应的峰面积。日内精密度:每间隔1h测定1次,共测5次。日间精密度:每日测定1次,连续测定4d。
5.血样中穿心莲内酯的含量测定
吸取各时间点家兔血装置离心管中,按4.2方法操作,按上述色谱条件,进样50μL测定,记录峰面积。
6.数据处理
所得的药时数据以PKS药代动力学软件处理,进行优度选择和房室模型拟合,计算药代动力学参数。
7.结果与分析
7.1家兔血浆穿心莲内酯标准曲线
由制备的几个不同浓度的穿心莲内酯血浆标准品测得的峰面积(y)与浓度(x)进行直线回归。
家兔血浆中的穿心莲内酯浓度在0.010~2.01μg/mL/范围内呈现较好的线性关系。家兔穿心莲内酯血浆标准曲线为Y=37.021x-0.5303,R2=0.999。
7.2回收率试验
含穿心莲内酯0.05、0.5、2.0μg/mL的家兔血浆中,穿心莲内酯的平均回收率分别为70.50%、72.33%、75.56%,RSD分别为3.31%、2.47%、2.27%:含脱
7.3精密度试验
含穿心莲内酯0.03、0.3、2.0μg/mL的家兔血桨中,穿心莲内酯的日内精密度与日间精密度结果见表1
表1精密度试验结果
7.4穿心莲内酯C一T曲线
家兔灌服2g/Kg体重穿心莲内酯片后,体内穿心莲内酯的药物浓度与时间的C-T曲线见图1。
7.5药代动力学参数
将三组家兔给药后不同时间点采血测得的血药浓度一时间数据,采用药代动力学软件PKS进行处理。主要药动学参数见表2.
表2穿心莲内酯在家兔体内的药代动力学参数
参数(单位) | 穿心莲内酯片 |
Ka(h-1) | 0.2264±0.2819 |
a(h-1) | 0.0076±0.0045 |
P(h-1) | 0.0035±0.0057 |
T1/2a(h) | 0.1925±0.2167 |
T1/Ka(h) | 2.5005±2.2732 |
T1/2(h) | 48.1882±48.7025 |
CL(L.h-1) | 0.0512±0.0973 |
Vd(L.kg-1) | 71.38±59.92 |
AUC(mg.L-1.h) | 36.52±16.85 |
Tpeak(min) | 40.00±15.28 |
Cmac | 0.1333±0.0398 |
Ka为吸收速度常数;a为分布速度常数;p为消除速度常数;T1/2k为药物的吸收相半衰期;T1/2为药物的分布相半衰期;T1/211为药物的消除相半衰期;CL为总清除率;Vd为表观分布容积;AUC为血药浓度-时间曲线下面积;Tpeak为达峰时间;Cmax为达峰浓度。
8.结论
本试验中所得的血药浓度一时间数据经PKS软件分析处理,分别按一室、二室模型进行模拟,根据F检验和AIC值,确定家兔灌服穿心莲细粉后,穿心莲内酯在体内的代谢过程符合一级吸收二室模型。
Tpeak、Cmax、AUC是评价药物吸收速度与程度的重要参数,这些药代动力学参数不仅反映药物的吸收特征,也是药物在体内吸收、分布、代谢、排泄(ADME)过程的综合反映。药物的达峰时间和峰浓度能够反映药物吸收的速度和程度,本试验中,穿心莲内酯片灌服后,穿心莲内酯生物利用度还是很高。
胃肠道吸收部位包括胃、小肠、大肠。药物透过胃肠道上皮细胞后进入血流,随体循环系统分布到各组织器官而发挥疗效,所以口服给药的胃肠道吸收是产生药物疗效的重要前提。家兔为单室胃,胃底特别大,分为前小弯和后大弯,空腹时胃液的pH值为0.9~1.5,饮水或进食后,pH可上升到3.0~5.0左右,小肠的pH接近中性。在对穿心莲内酯的稳定性研究中发现,不同pH值环境下,穿心莲内酯的稳定性有较明显的差异。在碱性条件下不稳定,且随着碱性强度的增加,其不稳定性增强;在pH值为7的条件下,该药并不稳定;在酸性条件下,该药较稳定,但当pH值低于3时,其稳定性反而降低,其最稳定的pH值为3~5。因此,内服本穿心莲内酯片后,穿心莲内酯在胃中较稳定,有比较好的吸收。
药物的体内分布和药效密切相关,药物分布到达作用部位的速度越快,起效就越迅速。穿心莲内酯的分布半衰期也较短,穿心莲内酯片起效较快。表观分布容积(vd)是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。许多研究表明,如果药物在体内均匀分布,则Vd值接近于0.8~1.0L·kg-1,当Vd值大于1.0L·kg-1时,则药物的组织浓度高于血装浓度,药物在体内分布广泛,或者组织蛋白对药物有高度结合。一般水溶性或极性大的药物不易进入细胞内或脂肪组织中;亲脂性药物在血液中浓度较低,Vd通常较大,往往超过体液总体积。由实验结果可知,本穿心莲内酯片的Vd值表明,穿心莲内酯在家兔体内分布广泛。
大多数药物都通过生物转化和排泄两个过程从体内消除,但极性药物和低脂溶性的化合物主要是从排泄消除。穿心莲内酯不稳定,很容易转化为代谢产物,穿心莲内酯极性大,不易通过细胞膜,由肾一小球过滤后不易重吸收,有利于血中的快速消除,故消除半衰期较短。消除半衰期与分布容积和清除率直接相关。在药动学研究中,通常用血浆消除半衰期来表示药物的清除率。由于药物的分布和清除率有较大差异,因此仅靠半衰期常无法精确表示清除的全部情况。在描述药物消除中,药物的总清除率(CL)是一个比消除半衰期更有用的的药物除去测量指数。CL考虑到表观分布容积和消除半衰期两者的变化。CL是体内各种清除过程的总和,包括通过肾、肺和肝的清除,它反映了药物在体内所有的分布和消除过程阴。穿心莲内酯的CL数据可以看出,穿心莲内酯在体内清除慢。
综上,家兔灌服2g/Kg体重穿心莲内酯片后,其有效成分穿心莲内酯吸收快、分布快、清除慢,生物利用度较高。
Claims (6)
1.一种穿心莲内酯片,由穿心莲提取得到的穿心莲内酯、崩解剂、粘合剂、填充剂制得,其特征在于:所述填充剂选用糊精、淀粉中的一种或几种,所述崩解剂选用低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种,所述粘合剂选用羟丙甲基纤维素、淀粉、明胶、羧甲基纤维素中的一种或几种;所述穿心莲内酯占55%~75%,所述崩解剂占2.0%~4.3%,所述粘合剂占20%~42.0%,余量由所述填充剂补足100%,均为质量百分含量;所述穿心莲内酯的提取过程采用浓度为85%~96%的乙醇(体积比)洗脱,采用ADS-7、ADS-8、S-038或ADS-16大孔树脂吸附分离纯化。
2.如权利要求1所述穿心莲内酯片,其特征在于:所述穿心莲内酯占63%~72%,所述崩解剂占1.5%~2.0%,所述粘合剂占35%~40.0%,余量由所述填充剂补足100%,均为质量百分含量;所述穿心莲内酯的提取过程采用浓度为88%-94%(体积比)的乙醇洗脱,采用ADS-7大孔树脂吸附分离纯化。
3.如权利要求1或2所述穿心莲内酯片,其特征在于:所述填充剂选用糊精,所述崩解剂选用低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮,所述粘合剂选用羟丙甲基纤维素;所述穿心莲内酯约占65%,所述崩解剂低取代羟丙纤维素约为1.1%,交联聚乙烯吡咯烷酮约为0.6%,所述粘合剂约为37%,余量由所述填充剂补足100%,均为质量百分含量;所述穿心莲内酯的提取过程采用浓度为90%(体积比)的乙醇洗脱,采用ADS-7大孔树脂吸附分离纯化。
4.如权利要求1所述穿心莲内酯片的制备方法,包括提取穿心莲内酯,并将提取到的穿心莲内酯与填充剂、崩解剂、粘合剂混合、制粒、压片制成穿心莲内酯片步骤,其特征在于所述穿心莲内酯的提取过程采用浓度为85%~96%(体积比)的乙醇洗脱,采用ADS-7、ADS-8、S-038或ADS-16大孔树脂吸附分离纯化;所述将提取的穿心莲内酯制成片剂步骤中,所述填充剂选用糊精、淀粉中的一种或几种,所述崩解剂选用低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种,所述粘合剂选用羟丙甲基纤维素、淀粉、明胶、羧甲基纤维素中的一种或几种;所述穿心莲内酯占55%~75%,所述崩解剂占2.0%~4.3%,所述粘合剂占20%~42.0%,余量由所述填充剂补足100%,均为质量百分含量。
5.如权利要求4所述穿心莲内酯片的制备方法,其特征在于:所述穿心莲内酯的提取过程采用浓度为88%-94%(体积比)的乙醇洗脱,采用ADS-7大孔树脂吸附分离纯化;所述穿心莲内酯占63%~72%,所述崩解剂占1.5%~2.0%,所述粘合剂占35%~40.0%,余量由所述填充剂补足100%,均为质量百分含量。
6.如权利要求4或5上述穿心莲内酯片的制备方法,其特征在于:所述穿心莲内酯的提取过程采用浓度为90%(体积比)的乙醇洗脱,采用ADS-7大孔树脂吸附分离纯化;所述将提取的穿心莲内酯制成片剂步骤中,所述填充剂选用糊精,所述崩解剂选用低取代羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮,所述粘合剂选用羟丙甲基纤维素;所述穿心莲内酯约占65%,所述崩解剂低取代羟丙纤维素约为1.1%,交联聚乙烯吡咯烷酮约为0.6%,所述粘合剂约占37%,余量由所述填充剂补足100%,均为质量百分含量。
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