CN101687796B

CN101687796B - 钯催化的末端炔类与杂芳基甲苯磺酸酯类和杂芳基苯磺酸酯类的偶合反应方法

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Publication number: CN101687796B
Application number: CN2008800233540A
Authority: CN
Inventors: O·勒克亚克; M·纳扎雷; A·林登施密德; J·阿朗索; M·乌尔曼; N·哈兰
Original assignee: Sanofi Aventis SpA
Current assignee: Sanofi Aventis SpA
Priority date: 2007-07-03
Filing date: 2008-06-19
Publication date: 2013-08-14
Anticipated expiration: 2028-06-19
Also published as: WO2009003590A1; EP2173716A1; US20100261900A1; AU2008271626B2; EP2173716B1; CN101687796A; CA2690679A1; KR20100028068A; MX2010000123A; US8420812B2; JP5530924B2; MY151461A; AU2008271626A1; BRPI0812839A2; JP2010531822A

Abstract

本发明涉及区域选择性合成式(I)化合物的方法，在式(I)中，D、J和W如权利要求中所定义。本发明提供了通过杂芳基甲苯磺酸酯与末端炔制备各种式(I)的取代的、多官能团的芳基-1-炔类的高效通用的钯催化的偶合反应方法，所述炔类用于生产药物、诊断试剂、液晶、聚合物、除草剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀寄生虫剂、杀虫剂、杀螨剂和杀节肢动物剂。

Description

钯催化的末端炔类与杂芳基甲苯磺酸酯类和杂芳基苯磺酸酯类的偶合反应方法

技术领域

本发明涉及式(I)化合物的区域选择性合成方法：

其中D、J和W如下面所述定义，它们可以用作制备有价值的药学活性成分的中间体。

背景技术

本发明涉及制备各种式(I)的多功能取代的芳族杂芳基-1-炔类的高效的钯催化的区域选择性方法，它采用芳族杂芳基甲苯磺酸酯和末端炔为原料制备。

杂芳基-1-炔类作为关键合成中间体起到了重要作用。在有或无酸或碱或过渡金属进行催化辅助下，式I的中间体的炔部分与各种亲电试剂或亲核试剂的选择性反应的能力是本领域技术人员众所周知的。因此，杂芳基-1-炔类是各类其它化合物的有价值的合成前体，例如下列化合物的杂芳族类似物：吲哚类、苯并呋喃类、苯并噻吩类、异喹啉类、N-氧化物异喹啉类、苯乙酮类、苯甲酸类、杂芳基-链烯基类、萘类、噌啉类、色烯酮类(chromenones)和异香豆素类(isocoumarins)。另外，杂芳基-1-炔类是众所周知的药学活性成分，多个报道证明了对各种生物学靶点的活性，同时，数种杂芳基-1-炔类正在被研发或者已经作为药物上市(J B.G.Czito，T.J.Hong，D.P.Cohen，W.P.Petros，D.S.Tyler，T.N.Pappas，D.L.Yu，C.G.Lee，A.C.Lockhart，M.A.Morse，N.Fernando，H.I.Hurwitz，CancerInvest.2006，24，9-17；J.J.Reid，Curr.Opin.Invest.Drugs 2001，2，68-71； Y.Iso，E.Grajkowska，J.T.Wroblewski，J.Davis，N.E.Goeders，K.M.Johnson，S.Sanker，B.L.Roth，W.Tueckmantel，A.P.Kozikowski，J.Med.Chem.2006，49，1080-1100。)

杂芳基-1-炔类的用途当然不仅限于上述药物应用。例如，众所周知的是，杂芳基-1-炔类可以用于农业，例如作为除草剂、杀真菌剂、杀线虫剂(nematicidals)、杀寄生虫剂、杀虫剂、杀螨虫剂和杀节肢动物剂(arthropodicides)。另外，它们可以用作诊断试剂、液晶(liquid crystals)，用于聚合物中。

在用于制备杂芳基-1-炔类的所有合成方法中，过渡金属催化的杂芳基和炔基之间的C(sp)-C(sp²)键的形成是目前最常见的方法。为此目的，已经研究出了多种过渡金属催化的杂芳基卤化物或杂芳基三氟甲磺酸酯与有机金属炔类之间的交联偶合反应的方法，包括例如各类锌、锡、硼、铜和硅。与这些方法相比，钯催化的和任选的铜共同催化的作为前体的杂芳基卤化物或杂芳基三氟甲磺酸酯与非金属化末端炔之间的交联偶合反应(“Sonogashira偶合反应”)已经被证明是用于制备杂芳基-1-炔类的最有效和最直接的方法，因为末端炔可以无需转化为有机金属衍生物使用。

尽管有许多Sonogashira反应的应用，但常用的炔成分的偶合对为杂芳基碘化物、杂芳基溴化物，最近也常用杂芳基氯化物和杂芳基三氟甲磺酸酯。所有报道的包含甲苯磺酸酯的Sonogashira偶合反应都仅限于非芳族亚氨基-甲苯磺酸酯或烯醇-甲苯磺酸酯(P.Jones等，Tetrahedron 2002，58，9973-9981；X.Li等，Org.Lett.2005，7，4919-4922；J.Wu等，J.Org.Chem.2001，66，3642)。L.Djakovitch和P.Rollet公开了通过沸石负载的多相钯催化剂催化的采用非芳族4-甲苯磺酰基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的另一种Sonogashira反应(Adv.Synth.Catal.；2004，346，1782-1792)。

已经发现，式I的芳族杂芳基-1-炔类可以采用杂芳基-甲苯磺酸酯进行制备。通过多相钯催化的Sonogashira反应，在碱、配体和质子溶剂存在下，采用芳族杂芳基-甲苯磺酸酯和末端炔可以达到目标。

杂芳基甲苯磺酸酯或杂芳基苯磺酸酯衍生物的应用较杂芳基三氟甲磺酸酯或杂芳基全氟丁磺酸酯(全氟丁磺酸酯)具有各种优点。通过相应的酚与Tos₂O或TosCl的反应，它们更易制备，与高反应性、湿度敏感性和昂贵的Tf₂O或TfCl相比，Tos₂O或TosCl是稳定的、经济的并且在大规模应用中易于处理固体试剂，而Tf₂O或TfCl是制备杂芳基三氟甲磺酸酯所必需的。另外，获得的杂芳基甲苯磺酸酯通常为高度结晶的固体，这使得随后的纯化过程更为简化。杂芳基甲苯磺酸酯较杂芳基三氟甲磺酸酯反应性更低，因此几乎不会发生由于水或其它质子溶剂而产生的不需要的水解裂解。优异的稳定性能够使得这些底物不受各种反应条件的影响，例如在合成的早期阶段即可引入甲苯磺酸酯基团，使得携有的甲苯磺酰基基团在各种其他合成转化过程中不受影响，然后最终在Sonogashira交联偶合反应中与杂芳基甲苯磺酸酯反应。

发明内容

本发明提供了以式II的芳族杂芳基甲苯磺酸酯与式III的末端炔为原料的制备式(I)的芳族杂芳基-1-炔类的高效的多相钯催化的偶合反应方法，因此，提供了具有良好的时间和成本效益的新的合成路线。

本发明的优点是该方法中式I化合物能够在催化的、温和的以及常规的适合于取代的杂芳基-1-炔类的合成的反应条件下进行制备。式II的杂芳基甲苯磺酸酯可以容易且廉价地获自相应的酚，该酯是稳定的，通常为结晶固体并且便于纯化中间体。因此，该方法非常具有时间和成本效益。另外，反应条件适合于多种官能团和多种原料，这些官能团和原料容易得到，甚至可以获自商业。

因此，本发明涉及制备式I化合物和/或式I化合物的所有的立体异构体和/或任何比例的这些异构体形式的混合物和/或式I化合物的生理学可耐受的盐的方法：

其中：

D为(C₄-C₁₄)-杂芳基环系，它为4-14元芳族环基，根据环原子的数目，它由1、2或3个环系组成，其中4-14个环碳原子中的一或多个被杂原子(例如氮、氧或硫)代替，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R1取代一、二、三、四或五次，

J为共价键，

-(C₁-C₆)-亚烷基，其中亚烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或三取代，

-(C₃-C₈)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代，

-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代，或

-(C₄-C₁₄)-杂芳基环系，它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代，

W为氢原子，

-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或三取代，

-(C₃-C₈)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或三取代，

-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R2单、二、三或四取代，或

-(C₄-C₁₄)-杂芳基环系，它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R2取代一、二、三或四次，

R1和R2彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一、二或三次，

c)卤素，

d)苯基氧基-，其中苯基氧基为未取代的或被R13取代一、二或三次，

e)-(C₁-C₃)-氟烷基，

f)-N(R10)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一、二或三次，

g)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R13取代一、二、三或四次，

h)-(C₄-C₁₄)-杂芳基环系，它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R13取代一、二、三或四次，

i)-(C₃-C₈)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代，

j)3-7元环基，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代，

k)-O-CF₃，

l)-O-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1-3次，

m)-NO₂，

n)-CN，

o)-OH，

p)-C(O)-R10，

q)-C(O)-O-R11，

r)-C(O)-N(R11)-R12，

s)-N(R11)-R12，

t)-N(R10)-SO₂-R10，

v)-S-R10，

w)-SO_n-R10，其中n为1或2，

x)-SO₂-N(R11)-R12，或

y)-Si(R11)(R11)-R12，或者

R1和R2与它们所连接的原子一起形成5-8元环，含有0、1、2、3或4 个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环为未取代的或被R14取代一、二、三或四次，

R10为氢原子、-(C₁-C₃)-氟烷基或-(C₁-C₆)-烷基，

R11和R12彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R3单、二或三取代，

c)-(C₆-C₁₄)-芳基-，其中芳基为未取代的或彼此独立被R3单、二或三取代，

d)-(C₄-C₁₄)-杂芳基环系，它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R3单、二或三取代，

R13为卤素、-NO₂、-CN、＝O、-OH、-(C₁-C₈)-烷基、-(C₁-C₈)-烷氧基、-CF₃、苯基氧基-、-C(O)-R10、-C(O)-O-R17、-C(O)-N(R17)-R18、-S-R10、-N(R17)-R18、-N(R10)-SO₂-R10、-SO_n-R10(其中n为1或2)、-SO₂-N(R17)-R18、-(C₆-C₁₄)-芳基(其中芳基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代)、-(C₄-C₁₄)-杂芳基环系(它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代)、-(C₃-C₈)-环烷基(其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代)或3-7元环基(含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代)，

R14为卤素、-OH、＝O、-CN、-CF₃、-(C₁-C₈)-烷基、-(C₁-C₄)-烷氧基、-NO₂、-C(O)-OH、-NH₂、-C(O)-O-(C₁-C₄)-烷基、-(C₁-C₈)-烷基磺酰基、-C(O)-NH-(C₁-C₈)-烷基、-C(O)-N-[(C₁-C₈)-烷基]₂、-C(O)-NH₂、-S-R10、-N(R10)-C(O)-NH-(C₁-C₈)-烷基或-N(R10)-C(O)-N-[(C₁-C₈)-烷基]₂，

R17和R18彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，

c)-(C₆-C₁₄)-芳基-或

d)-(C₄-C₁₄)-杂芳基环系，它如上文所定义，所述方法包括使得式II化合物：

其中D如式I所定义，并且

R3、R4、R5、R6和R7彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₄)-烷基，

c)卤素，

d)-(C₁-C₃)-氟烷基，

e)-O-CF₃，

f)-NO₂，

g)-CN，

h)-OH，

i)-C(O)-R10，

j)-C(O)-O-R11，

k)-C(O)-N(R11)-R12，

l)-N(R11)-R12，

m)-SO_n-R10，其中n为1或2，或

n)-SO₂-N(R11)-R12，

与式III化合物反应：

其中J和W如式I所定义，

所述反应在钯催化剂、碱、配体和质子溶剂存在下进行，获得式I化合物，

并且

任选将式I化合物转化为其生理学上可耐受的盐。

2)本发明也涉及制备选择的式I化合物的方法，在所述化合物中：

D为(C₄-C₁₄)-杂芳基环系，其中杂芳基选自吖啶基、氮杂吲哚(1H-吡咯并-吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、色烯基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、茚满基、1H-吲唑基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，4-氧杂氮杂基、噁唑基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫酚基、噻吩基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，其中杂芳基为未取代的或根据原子的数目彼此独立被R1取代一、二、三、四或五次，J为共价键，

-(C₃-C₆)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代

苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代，或

-(C₄-C₁₄)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代，

W为氢原子，

-(C₃-C₆)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或三取代，

苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R2单、二、三或四取代，或

-(C₄-C₁₄)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此独立被R2取代一、二、三或四次，

R1和R2彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，

b)F，

c)Cl，

d)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1-3次，

e)-(C₁-C₃)-氟烷基，

f)苯基，其中苯基为未取代的或被R13取代1-3次，

g)-(C₄-C₁₄)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此独立被R13取代一、二、三或四次，

h)-(C₃-C₈)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代，

i)3-7元环基，其中所述环基选自：氮杂

、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮丙啶(azirine)、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂

、1，3-二氮杂

、1，4-二氮杂、二氮杂环丙烷、二氮丙啶、二噁唑、二噁嗪、间二氧杂环戊烯、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、酮吗啉、酮哌嗪、吗啉、1，2-氧杂-硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑、氧杂氮杂环丙烷、氧杂环丁烷(oxetan)、氧杂环丙烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩、硫杂环丁烷、硫代吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述环基为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、三次或四次取代，

j)-O-CF₃，

k)-O-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1-3次，

l)-N(R10)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1-3次，

m)-CN，

n)-OH，

o)苯基氧基-，其中苯基氧基为未取代的或被R13取代1-3次，

p)-C(O)-O-R11，

q)-C(O)-N-(R11)-R12，

r)-N(R11)-R12，

s)-N(R10)-SO₂-R10，

t)-S-R10，

v)-SO_n-R10，其中n为1或2，

w)-SO₂-N(R11)-R12，

x)-C(O)-R10，

y)-Si(R11)(R11)-R12，

R10为氢原子、-(C₁-C₃)-氟烷基或-(C₁-C₆)-烷基，

R11和R12彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R3单、二或三取代，

c)苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R3单、二或三取代，或

d)-(C₄-C₁₄)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此独立被R3单、二或三取代，

R13为F、Cl、-CN、＝O、-OH、-(C₁-C₈)-烷基、-(C₁-C₈)-烷氧基、-CF₃、苯基氧基-、-C(O)-R10、-C(O)-O-R17、-C(O)-N(R17)-R18、-N(R17)-R18、-S-R10、-N(R10)-SO₂-R10、-SO_n-R10(其中n为1或2)、-SO₂-N(R17)-R18、苯基(其中苯基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代)、-(C₄-C₁₄)-杂芳基(其中杂芳基为如上文所定义，为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代)、-(C₃-C₆)-环烷基(其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代)或3-7元环基(其中所述环基如上文所定义，为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代)，

R14为F、Cl、-OH、＝O、-CN、-CF₃、-(C₁-C₈)-烷基、-(C₁-C₄)-烷氧基、-C(O)-OH、-NH₂、-C(O)-O-(C₁-C₄)-烷基、-(C₁-C₈)-烷基磺酰基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C₁-C₈)-烷基、-C(O)-N-[(C₁-C₈)-烷基]₂、-S-R10、-N(R10)-C(O)-NH-(C₁-C₈)-烷基或-N(R10)-C(O)-N-[(C₁-C₈)-烷基]₂，

R17和R18彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₄)-烷基，

c)苯基或

d)-(C₄-C₁₄)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且R3、R4、R5、R6和R7彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₄)-烷基，

c)卤素，

d)-(C₁-C₃)-氟烷基，

e)-O-CF₃，

f)-NO₂，

g)-CN，

h)-OH，

i)-C(O)-R10，

j)-C(O)-O-R11，

k)-C(O)-N(R11)-R12，

l)-N(R11)-R12，

m)-SO_n-R10，其中n为1或2，或

n)-SO₂-N(R11)-R12。

3)本发明还涉及制备选择的式I化合物的方法，在该化合物中：

D为(C₄-C₁₄)-杂芳基环系，其中杂芳基选自1H-吲唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和噻吩基，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R1单或二取代，

J为共价键、-(C₁-C₄)-亚烷基、环己烯基、环己基、苯基(其中苯基为未取代的或彼此独立被R13单或二取代)或噻吩基，

W为氢原子、-(C₁-C₄)-烷基、环己烯基、环己基、苯基(其中苯基为未取代的或彼此独立被R2单或二取代)或噻吩基，

R1和R2彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，

b)F，

c)Cl，

d)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一次，

e)-(C₁-C₃)-氟烷基，

f)苯基，其中苯基为未取代的或被R13取代一次或二次，

g)-O-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一次或二次，

h)-N(R10)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一次或二次，

i)-CN，

j)-OH，

k)-C(O)-O-R11或

l)-N(R11)-R12，

R10为氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

R11和R12彼此独立为相同或不同的，为氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，

R13为F、Cl、-CN、-OH、-(C₁-C₄)-烷基、-CF₃、苯基或-N(R17)-R18，

R17和R18彼此独立为相同或不同的，为氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，并且

R3、R4、R5、R6和R7彼此独立为相同或不同的，为氢原子或-(C₁-C₄)-基。

本发明方法中使用的质子溶剂必须是溶剂，其中式II和III化合物、钯催化剂、碱和配体是可溶的或者是至少部分可溶的，在反应条件下是相容的和化学惰性的，不含有作为杂质的氧。

所述质子溶剂的实例为：水、甲醇、乙醇、三氟乙醇、正-丙醇、异-丙醇、正-丁醇、异-丁醇、叔-丁醇、叔-戊醇、异-戊醇、2-甲基-2-丁醇、2-三氟甲基-2-丙醇、2，3-二甲基-2-丁醇、3-戊醇、3-甲基-3-戊醇、2-甲基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2，3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-己醇、3-己醇、环丙基甲醇、环丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇。优选的溶剂为异-丁醇、叔-丁醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇。最优选叔-丁醇。

本发明方法中使用的碱为碱性有机或无机化合物，作为质子受体，不会抑制所使用的钯的催化活性。适当的此类碱为例如碳酸盐、磷酸盐、氟化物、醇盐和氢氧化物，它们具有适当的金属作为相反离子。碳酸盐和磷酸盐为本发明方法中优选的碱。碳酸钾或碳酸铯为优选的碱，特别是磷酸钾。

碱通常较式II化合物的杂芳基-1-甲苯磺酸酯适度过量使用。较式II化合物的杂芳基-1-甲苯磺酸酯过量使用的范围为1.5至4倍。碱超过式II 化合物的杂芳基-1-甲苯磺酸酯的3倍量使用是有益的。

本方法中使用的钯催化剂不与固体载体例如沸石或硅胶结合，可以选自下列种类：Pd-链烷酸盐、Pd-链烷酸盐复合物、Pd-丙酮酸盐、Pd-卤化物、Pd-卤化物复合物和Pd-膦复合物。代表性的实例包括但不限于(前提是该催化剂不含单膦基-联苯基衍生物作为配体)：乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、六氟乙酰基丙酮酸钯(II)、溴化钯(II)、氯化钯(II)、碘化钯(II)、硝酸钯(II)、乙酰乙酸钯(II)、二氯-二-乙腈钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、反式-二(μ-乙酸离子(acetato))二[o-(二-o-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物、氯化钯(II)、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基氯化钯(II)、乙酰基(2′-二-叔-丁基膦基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)、(1，2-二(二苯基膦基)乙烷)-二氯化钯(II)、二[1，2-二(二苯基膦基)乙烷]钯(0)、[(2S，3S)-二(二苯基膦基)丁烷][η3-烯丙基]高氯酸钯(II)、1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基(1，4-萘醌)钯(0)二聚物、[P，P′-1，3-二(二-异-丙基膦基)丙烷][P-1，3-二(二-异-丙基膦基)丙烷]钯(0)、2-(二甲基氨基)二茂铁-1-基-氯化钯(II)二降冰片基(dinorbornyl)膦复合物、氯代(二-2-降冰片基膦基)(2-二甲基氨基甲基二茂铁-1-基)钯(II)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化物钯(II)、二氯代[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、二氯代((S)-N，N-二甲基-1-((R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)乙基胺)-钯、(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)、[(2S)-1-[(1S)-1-[二(1，1-二甲基乙基)膦基-κP]乙基]-2-(二苯基膦基-κP)二茂铁]二氯化钯、[(2S)-1-[(1S)-1-[二(1，1-二甲基乙基)膦基-κP]乙基]-2-(二苯基膦基-κP)二茂铁]-[三(2-甲基苯基)膦]钯、[(2R)-1-[(1R)-1-[二(1，1-二甲基乙基)-膦基-κP]乙基]-2-(二环己基膦基-κP)二茂铁][三(2-甲基苯基)膦]钯。优选的催化剂为乙酸钯(II)，特别是三氟乙酸钯(II)。

钯催化剂通常使用的量为式II化合物的杂芳基-1-甲苯磺酸酯的0.1至10摩尔百分比的范围内。钯催化剂的有益的量为式II化合物的杂芳基-1-甲苯磺酸酯的1至9摩尔百分比的范围内。

本方法中使用的配体为单或二配位基膦配体，可以选自下列化合物，前提是所述膦配体不为单膦基-联苯基衍生物，包括但不限于：(+/-)-2，2′- 二(二苯基膦基)-1，1′-联萘、(9，9-二甲基-9h-呫吨-4，5-二基)二[二苯基膦]、

(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、(2S，3S)-(-)-二(二苯基膦基)丁烷、1，3-二(二苯基膦基)丙烷、

(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]-乙基二-叔-丁基膦、(R)-(+)-1，1′-二(二苯基膦基)-2，2′-二(N，N-二异丙基氨基)二茂铁、(S，S)-1-[1-(二-叔-丁基膦基)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁、(1R，2R)-(+)-1，2-二氨基环己烷-N，N′-二(2-二苯基膦基-1-萘甲酰基(naphtoyl)、(-)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二异-丙基磷酰基(phospholano))-苯、二[(2-二苯基膦基)苯基]醚、(S)-(-)-2，2′-二(二-对-甲苯基膦基)-1，1′-联萘(binaphyl)、4，5-二(二(3，5-二(三氟甲基)苯基)-膦基)-9，9-二甲基呫吨、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3，5-二-三氟甲基苯基)-膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3，5-二-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、2，2′-二[(2’，4’，6’-三异丙基)二环己基膦基]-联苯、2，2′-二(二-叔-丁基膦基)联苯、(R)-(+)-1-[(R)-2-(2′-二(3，5-二甲苯基)膦基苯基)-二茂铁基]乙基二(3，5-二甲苯基)膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(+)-1-[(R)-2-(2′-二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基苯基)二茂铁基]乙基二(二-3，5-三氟甲基苯基)膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)-二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦、

(R)-(-)-1-[(S)-2-二(4-三氟甲基苯基)-膦基)二茂铁基]乙基-二-叔-丁基膦、(1，1′-二茂铁二基)-苯基膦、(R)-(+)-1，1′-二(二苯基膦基)-2，2′-二(N，N-二异丙基氨基)二茂铁、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔-丁基膦基)-二茂铁、

(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦、

(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦、

(S)-(+)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、1，1′-二(二-异-丙基膦基)二茂铁、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)-二茂铁基]乙基二苯基膦、

(S)-(+)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、

(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、

(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1，1′-二(二-叔-丁基膦基)二茂铁、(-)-(R)-1-((S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)乙基甲醚、

(+)-(S)-1-((R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)乙基甲醚、(+)-(S)-N，N-二甲基 -1-((R)-1′，2-二(二苯基膦基)二茂铁基)乙基胺、(+)-(S)-N，N-二甲基-1-((R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)乙基胺、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁、三-叔-丁基膦、二-叔-丁基甲基膦四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦。

最有利的配体为1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦，1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦尤其是可以与自身不携有膦的钯源组合使用，所述钯源为例如二氯-二-乙腈钯(II)、溴化钯(II)、碘化钯(II)、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)。最优选的配体为1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦。

膦配体通常使用的量为式II化合物的杂芳基-1-甲苯磺酸酯的1至15摩尔百分比的范围内。膦配体的有益的量为式II化合物的杂芳基-1-甲苯磺酸酯的1至10摩尔百分比的范围内。使用的膦配体与钯源的最有益的比在1.5至3的范围内，特别是2.3的比例。

本反应在60℃至150℃的温度范围内进行。常用温度为约70℃至100℃。本反应通常在排除空气的情况下进行，例如在氩气或氮气环境中于大气压下进行。本反应进行的时间在3-48小时的范围内。

每一个反应的进程可以根据本领域技术人员已知的方法进行监测，像例如薄层硅胶色谱法、气相色谱法、核磁共振法、红外光谱法以及配备紫外检测或质谱的高效液相色谱法。优选薄层硅胶色谱法和配备质谱的高效液相色谱法(HPLC)。

用于本发明方法所获得的化合物的分离和纯化的方法是本领域技术人员众所周知的，例如通过含有硅藻土的短柱过滤、含水处理(aqueouswork-up)、有机溶剂萃取、蒸馏、结晶、硅胶色谱以及正相或反相高效液相色谱。优选的方法包括但不限于那些举例说明的方法。

本文中使用的术语烷基特别包括饱和基团以及不饱和基团，后者含有一或多个(例如1、2或3个)双键和/或三键。所有这些表述也可以应用于在其它基团上以取代基存在的烷基，例如在烷氧基、烷氧基羰基或芳烷基中存在的烷基。“-(C₁-C₈)-烷基”或“-(C₁-C₈)-亚烷基”的实例为含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，为甲基、亚甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、丁基、亚丁基、戊基、亚戊基、己基、庚基或辛基，包括所有这些基团的正-异构体，包括异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲-丁基、tBu、叔-戊基、仲-丁基、叔-丁基或叔-戊基。

不饱和烷基为例如链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基，或为例如炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。当烷基被取代时，它们也可以是不饱和的。

术语“-(C₃-C₈)-环烷基”可以理解为是含有3、4、5、6、7或8个环碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，它们也可以是不饱和的。不饱和的环烷基为例如，环戊烯基或环己烯基。

术语“-(C₆-C₁₄)-芳基”可以理解为是指在环中含有6-14个碳原子的芳族烃基。-(C₆-C₁₄)-芳基的实例为苯基，萘基，例如1-萘基和2-萘基，联苯基，例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基，蒽基或芴基。优选联苯基、萘基，特别是苯基为优选的芳基。

术语“-(C₄-C₁₄)-杂芳基”是指4-14元芳族环基，它根据环原子的数目由1、2或3个环系组成，其中4-14个环碳原子中的一或多个被杂原子例如氮、氧或硫所代替。-(C₄-C₁₄)-杂芳基化合物通常通过三价或二价杂原子经过一或多个次甲基(-C＝)和/或亚乙烯基(-CH＝CH-)的置换衍生自芳基，从而保持芳族体系的连续的p-电子体系特征和基于Hückel规则(4n+2)的平面外p-电子的数目，该术语也可以称为杂芳烯(hetarenes)。实例为吖啶基、氮杂吲哚(1H-吡咯并-吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、苯并咪唑基，苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、色烯基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、茚满基、1H-吲唑基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，4-氧杂氮杂

基、噁唑基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫酚基、噻吩基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。

术语“3-7元环基，含有1、2、3或4个杂原子”是指杂环结构，它可以是下列基团，例如氮杂

、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮丙啶、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂

、1，3-二氮杂

、1，4-二氮杂

、二氮杂环丙烷、二氮丙啶、二噁唑、二噁嗪、间二氧杂环戊烯、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、酮吗啉、酮哌嗪、吗啉、1，2-氧杂-硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑、氧杂氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、氧杂环丙烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。

3-7元单环基团可以通过任何环碳原子连接，在氮杂环的情况下，可以通过任何适当的环氮原子连接。因此，例如，吡咯基可以是1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基可以是吡咯烷-1-基(＝吡咯烷子基)、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，吡啶基可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，哌啶基可以是哌啶-1-基(＝哌啶子基)、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，呋喃基可以是2-呋喃基或3-呋喃基，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，咪唑基可以是咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基，1，3-噁唑基可以是1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑-4-基或1，3-噁唑-5-基，1，3-噻唑基可以是1，3-噻唑-2-基、1，3--噻唑-4-基或1，3--噻唑-5-基，嘧啶基可以是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基(＝6-嘧啶基)或5-嘧啶基，哌嗪基可以是哌嗪-1-基(＝哌嗪-4-基＝哌嗪子基)或哌嗪-2-基。

术语“R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5与它们所连接的原子一起形成含有0、1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的5-8元环”是指例如下列基团：氮杂

、氮丙啶、氮杂环辛烷(azocane)、氮杂环辛烷-2-酮、环庚基、环己基、环辛烷、环辛烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂

、1，3-二氮杂

、1，4-二氮杂

、[1，2]二氮杂环辛-3-酮、[1，3]二氮杂环辛-2-酮、[1，4]二氮杂环辛烷、二噁嗪、二噁唑、[1，4]二氧杂环辛烷(dioxocane)、1，3-二氧戊环、间二氧杂环戊烯、1，3-间二氧杂环戊烯、呋喃、咪唑、咪唑烷、咪唑啉、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噻唑、异噁唑、异噁唑烷、异噁唑啉、2-异噁唑啉、酮吗啉、酮哌嗪、吗啉、1，2-氧杂-硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、氧杂氮杂环丙烷、[1，4]氧杂氮杂环辛烷、[1，3]氧杂氮杂环辛(oxazocan)-2-酮、氧杂环辛烷、氧杂环辛-2-酮、噁唑、哌啶、哌嗪、苯基、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑并吡咯、吡唑烷、吡唑啉、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、5，6，7，8-四氢-1H-氮杂环辛四烯(azocin)-2-酮、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噻唑、1，3-噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。

术语“-(C₁-C₃)-氟烷基”为部分或全部氟化的烷基，它可以衍生自下列基团：例如-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CHF-CF₃、-CHF-CHF₂、-CHF-CH₂F、-CH₂-CF₃、-CH₂-CHF₂、-CH₂-CH₂F、-CF₂-CF₃、-CF₂-CHF₂、-CF₂-CH₂F、-CH₂-CHF-CF₃、-CH₂-CHF-CHF₂、-CH₂-CHF-CH₂F、-CH₂-CH₂-CF₃、-CH₂-CH₂-CHF₂、-CH₂-CH₂-CH₂F、-CH₂-CF₂-CF₃、-CH₂-CF₂-CHF₂、-CH₂-CF₂-CH₂F、-CHF-CHF-CF₃、-CHF-CHF-CHF₂、-CHF-CHF-CH₂F、CHF-CH₂-CF₃、-CHF-CH₂-CHF₂、-CHF-CH₂-CH₂F、-CHF-CF₂-CF₃、-CHF-CF₂-CHF₂、-CHF-CF₂-CH₂F、-CF₂-CHF-CF₃、 -CF₂-CHF-CHF₂、-CF₂-CHF-CH₂F、-CF₂-CH₂-CF₃、-CF₂-CH₂-CHF₂、-CF₂-CH₂-CH₂F、-CF₂-CF₂-CF₃、-CF₂-CF₂-CHF₂或-CF₂-CF₂-CH₂F。

卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，特别优选氯或溴。

术语“甲苯磺酸酯”或“Tos”是指对-甲苯磺酸酯。

术语“三氟甲磺酸酯”或“Tf”是指三氟-甲烷磺酸酯或三氟甲磺酸酯。

术语“全氟丁磺酸酯”是指1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-1-丁磺酸酯。

术语“多相钯催化的Sonogashira反应”是指其中钯催化剂不与固体载体例如沸石或硅胶结合的反应体系。

式(I)化合物中存在的光学活性碳原子可以彼此独立具有R构型或S构型。式(I)化合物可以以纯对映异构体或纯非对映异构体形式存在，或者以对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式存在，例如以外消旋物形式存在。本发明涉及纯对映异构体和对映异构体混合物，还涉及纯非对映异构体和非对映异构体混合物。本发明包括两种或两种以上式(I)的立体异构体混合物，它包括所有比例的立体异构体混合物。在式(I)化合物可以以E异构体或Z异构体(或顺式异构体或反式异构体)存在的情况下，本发明涉及这两种纯E异构体和纯Z异构体以及所有比例的E/Z混合物。本发明还包括式(I)化合物的所有互变异构形式。

非对映异构体(包括E/Z异构体)可以分离为单一异构体，例如通过色谱方法分离。外消旋物可以通过常规方法分离为两种对映异构体，例如通过手性相色谱方法或者通过拆分方法，例如通过采用光学活性的酸或碱获得的非对映异构体盐的结晶方法。通过采用立体化学纯的原料或者通过采用立体选择性反应，也可以获得立体化学纯的式(I)化合物。

用于制备式(I)化合物的通用合成方法中使用的原料或构建模块对于本领域技术人员而言是易于获得的。在多种情况下，它们可以获自商业，或者如文献中所述制备。此外，它们可以根据文献中所述方法的类似方法制备自易于获得的前体化合物，或者通过本申请中所述方法或类似方法制备。

另外，为了在式(I)环系的杂芳基核中获得需要的取代基，可以对交联偶合反应过程中引入环系中的官能团进行化学修饰。例如，在2-位上携有氢原子的杂芳基环也可以通过先将2-甲基杂芳基-1-炔氧化为杂芳基-1-炔-2-甲酸随后进行脱羧获得，或者通过在个别位置上携有酯基的杂芳基-1-炔类获得。在例如2-位上的甲酸基团和乙酸基团可以通过羧酸链延长的常规反应转化为其类似物。

特别的是，杂芳基环系中存在的基团可以通过各种方法加以修饰，从而获得需要的基团R1。例如，在所述反应条件下，或者通过各种还原剂(例如硫化物、连二亚硫酸盐、复合氢化物)，或者通过催化氢化，可以将硝基还原为氨基。硝基的还原也可以在式(I)化合物合成的后期阶段进行，硝基向氨基的还原也可以与另一个官能团上进行的反应同时发生，例如，当基团如氰基与硫化氢反应时，或者当基团进行氢化反应时。杂芳基核中存在的酯基团可以水解为相应的羧酸，活化后，该羧酸随后可以在标准条件下与胺或醇反应。在苯核中存在的醚基团(例如苄氧基或其它易于裂解的醚基团)可以裂解获得羟基基团，然后该羟基可以与各种试剂反应，例如醚化试剂或活化试剂，使得该羟基被其它基团所替代。含硫基团可以进行类似的反应。

由于有官能团与芳基环连接的情况存在，所以，在某些情况下，它必须要特别适合反应条件或者从多种试剂中选择特定的试剂，所述试剂原则上可以用于转化反应，或者也可以采用特殊的方法获得需要的转化，例如采用保护基团技术。然而，寻找在此类情况下的适当的变通方法和反应条件对于本领域技术人员而言不会有任何问题。

在式I化合物的制备过程中，以前体基团的形式引入官能团通常是有益的或必需的，这可以在各个合成步骤中减少或防止不需要的工艺流程或副反应，所述基团在后期可以转化为需要的官能团，或者通过适合于解决合成问题的保护基团策略暂时阻断官能团。此类策略是本领域技术人员所熟知的。作为前体基团的实例，可以参考氰基，它在反应步骤的后期阶段可以转化为羧酸衍生物或还原为氨基甲基基团。保护基团也可以具有固定相的意义，自固定相的裂解代表保护基团的除去。此类技术的用途是本领域技术人员所已知的。例如，酚羟基可以与作为保护基团的三苯甲基-聚苯乙烯树脂连接，在合成的后期阶段通过采用三氟乙酸盐处理，可以将分子解离出来。

在合成的过程中，用于加速反应、促进反应或使得反应能够进行的辅助微波的应用可能是有益的，在很多情况下甚至是必需的。某些反应描述于例如P.Lidstrom，J.Tierney，B.Wathey，J.Westman，Tetrahedron，57(2001)，9225。

式I化合物的生理学上可耐受的盐为生理学上可接受的无毒盐，特别是可药用的盐。含有酸性基团例如羧基(COOH)的式I化合物的此类盐包括：例如，碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，还包括生理学上可耐受的季铵离子，例如四甲基铵或四乙基铵，还包括与氨和生理学上可耐受的有机胺形成的酸加成盐，所述有机胺例如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟基乙基)胺。含有碱性基团(例如氨基或胍基)的式I化合物可以与下列酸形成酸加成盐：例如，无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；有机羧酸和磺酸，例如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。同时含有碱性基团和酸性基团(例如胍基和羧基)的式I化合物也可以以两性离子存在(甜菜碱类)，它们也同样包含在本发明的范围内。

式I化合物的盐可以通过本领域技术人员已知的方法获得，例如通过使得式I化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或分散剂中混合，或者通过阳离子交换或阴离子交换获自其它盐。本发明也包括式I化合物的所有的下列盐，该类盐由于其较低的生理学可耐受性，它们不能直接适用于药物，但是可以适用于例如作为式I化合物进行进一步化学修饰的中间体，或者适用于作为制备生理学可耐受盐的原料。

本发明的另一方面是根据本发明方法制备的式I化合物在生产药物、诊断试剂、液晶、聚合物、除草剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀寄生虫剂、杀虫剂、杀螨剂和杀节肢动物剂中的用途。

另外，式I化合物可以用作制备其它化合物的合成中间体，特别是制备其它药物活性成分，它们可以通过例如取代基的引入或者官能团的修饰而获自式I化合物。

制备本发明中使用的化合物的通用合成流程列示于下面给出的实施例中。如果适当的话，描述了本发明的各个方面的说明和实际方法。下列实施例应当仅仅用于阐明本发明，并非用于限定其范围或精神。本领域技术人员应当易于理解，实施例中所述条件和方法的已知的改变可以用于合成本发明化合物。

实施例

缩写：

氩气 Ar

叔-丁基 tBu

二亚苄基丙酮 dba

二氯甲烷 DCM

N，N-二甲基4-氨基吡啶 DMAP

1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁 DPPF

三乙基胺 Et₃N

乙酸乙酯 EtOAc

快速原子轰击 FAB

高效液相色谱 HPLC

配备质谱的液相色谱 LC-MS

室温21℃-24℃ RT

薄层色谱 TLC

三氟乙酸盐 TFA

1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦 Cy-PF-t-Bu.

制备杂芳基-甲苯磺酸酯和杂芳基苯-磺酸酯的通用方法：

在搅拌下，向需要的杂芳基醇(13.23mmol)的DCM(150mL)溶液中顺序加入Et₃N(17.20mmol)、DMAP(0.4mmol)和对-甲苯磺酰氯(14.55mmol)(或苯磺酰氯)。将获得的溶液于室温下搅拌直到原料被消耗(TLC和LCMS)。然后将反应混合物倒入1N HCl溶液(100mL)，用DCM萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO₃溶液、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压浓缩滤液。如果需要，将获得的残留物经快速色谱纯化，获得式II化合物磺酸酯。

Sonogashira交联偶合反应的通用方法：

在氩气环境中，向干燥的反应试管中加入式II的杂芳基磺酸酯(0.5mmol)、三氟乙酸钯(5mg，0.015mmol)、Cy-PF-t-Bu(19.4mg，0.035mmol)和K₃PO₄(318mg，1.50mmol)。然后加入2mL的t-BuOH，再加入式III的1-炔(1mmol)。再次向试管中充入氩气，密封，将反应混合物于85℃加热直到原料被消耗(TLC和LCMS)。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过

垫过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶快速色谱纯化。合并含有产物的组分，减压蒸发溶剂，获得需要的式I的杂芳基-炔。

实施例1：1-甲基-3-(5-苯基-戊-1-炔基)-5-三氟甲基-1H-吡唑

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 7∶3；收率(86mg，60％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.31-7.25(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，6.64(s，1H)，3.98(s，3H)，2.78(t，J＝7.44Hz，2H)，2.42(t，J＝7.04Hz，2H)，1.95(p，J＝7.33Hz，2H)；LCMS m/z：292。

实施例2：3-庚-1-炔基-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基酯和1-庚炔，制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 7∶3；收率(100mg，82％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：6.63(s，1H)，3.95(s，3H)，2.38(t，J＝7.34Hz，2H)，1.64-1.56(m，2H)，1.46-1.28(m，4H)，0.90(t，J＝7.36Hz，3H)；LCMS m/z：244。

实施例3：3-环己-1-烯基乙炔基-1-甲基-5-三氟甲基-1H-比唑

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基酯和1-乙炔基-环己烯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 7∶3；收率(80mg，63％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：6.63(s，1H)，6.27-6.29(m，1H)，3.96(s，3H)，2.14-2.22(m，4H)，1.73-1.58(m，4H)；LCMSm/z：254。

实施例4：1-甲基-3-苯基乙炔基-5-三氟甲基-1H-吡唑

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基酯和苯基乙炔制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 7∶3；收率(19mg，15％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.66-7.55(m，5H)，6.64(s，1H)，3.98(s，3H)，LCMS m/z：250。

实施例5：1-甲基-3-(4-氨基苯基乙炔基)-5-三氟甲基-1H-吡唑

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基酯和4-乙炔基-苯基胺制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 7∶3；收率(85mg，63％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.62(d，J＝8.60Hz，2H)，7.55(d，J＝8.61Hz，2H)，6.64(s，1H)，4.01(s，3H)，3.82(s，2H)；LCMS m/z：265。

实施例6：1-甲基-3-苯基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-1H-吡唑

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 1∶1；收率(80mg，53％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.78(d，J＝8.21Hz，2H)，7.43-7.22(m，8H)，6.62(s，1H)，3.98(s，3H)，2.78(t，J＝7.30Hz，2H)，2.43(t，J＝7.19Hz，2H)，1.96(p，J＝7.33Hz，2H)；LCMS m/z：300。

实施例7：5-庚-1-炔基-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基酯和1-庚炔制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM1∶1；收率(120mg，95％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.78(d，J＝8.20Hz，2H)，7.42-7.33(t，J＝8.05Hz，2H)，7.32(m，1H)，6.62(s，1H)，3.93(s，3H)，2.48(t，J＝7.25Hz，2H)，1.65(p，J＝7.18Hz，2H)，1.5-1.32(m，4H)，0.94(t，J＝7.22Hz，3H)；LCMS m/z：252。

实施例8：5-环己-1-烯基乙炔基-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基酯和1-乙炔基-环己烯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 1∶1；收率(110mg，84％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.78(d，J＝8.09Hz，2H)，7.42-7.33(t，J＝8.11Hz，2H)，7.32(m，1H)，6.62(s，1H)，6.31-6.27(m，1H)，3.94(s，3H)，2.14-2.22(m，4H)，1.58-1.73(m，4H)；LCMS m/z：246。

实施例9：1-甲基-3-苯基-5-苯基乙炔基-1H-吡唑

自甲苯-4-磺酸2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基酯和苯基乙炔制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 1∶1；收率(64mg，50％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.78(d，J＝8.22Hz，2H)，7.65-7.57(m 5H)，7.43-7.34(m，3H)，6.63(s，1H)，3.98(s，3H)；LCMS m/z：258。

实施例10：1-甲基-3-苯基-5-噻吩-3-基乙炔基-1H-吡唑

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸-2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基酯和3-乙炔基-噻吩制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc 95∶5；收率(60mg，45％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.78(d，J＝8.10Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.46-7.29(m，4H)，7.22(m，1H)，6.77(s，1H)，4.05(s，3H)；LCMS m/z：264。

实施例11：3-(5-苯基-戊-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-噻吩-2-甲酸甲酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 4∶6；收率(114mg，80％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.33(d，J＝4.93Hz，1H)，7.16-7.09(m，5H)，7.01(d，J＝4.95Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.77(t，J＝7.11Hz，2H)，2.42(t，J＝7.16Hz，2H)，1.94(p，J＝7.22Hz，2H)；LCMSm/z：284。

实施例12：3-庚-1-炔基-噻吩-2-甲酸甲酯

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-噻吩-2-甲酸甲酯和1-庚炔制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 1∶1；收率(71mg，60％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.32(d，J＝5.03Hz，1H)，7.01(d，J＝5.10Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.42(t，J＝7.25Hz，2H)，1.57(p，J＝7.19Hz，2H)，1.45-1.26(m，4H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS m/z：236。

实施例13：3-苯基乙炔基-噻吩-2-甲酸甲酯

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-噻吩-2-甲酸甲酯和苯基乙炔制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM1∶1；收率(91mg，75％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.53(m，2H)，7.39(d，J＝5.02Hz，1H)，7.3(m，3H)，7.12(d，J＝5.10Hz，1H)，3.82(s，3H)；LCMS m/z： 242。

实施例14：3-(4-三氟甲基-1-苯基乙炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-噻吩-2-甲酸甲酯和1-乙炔基-4-三氟甲基-苯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 1∶1；收率(77.5mg，50％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(d，J＝8.61Hz，2H)，7.42(d，J＝5.11Hz，1H)，7.14(d，J＝5.09Hz，1H)，3.84(s，3H)；LCMS m/z：310。

实施例15：3-(5-氰基-戊-1-炔基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自苯磺酸2-氰基-4-甲基-噻吩-3-基酯和己-1炔腈制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc 6∶4；收率(53mg，50％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：6.78(s，1H)，2.69(t，J＝7.22Hz，2H)，2.58(t，J＝7.24Hz，2H)，2.5(s，3H)，1.99(p，J＝7.18Hz，2H)；LCMSm/z：214。

实施例16：3-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自苯磺酸2-氰基-4-甲基-噻吩-3-基酯和1-乙炔基-4-甲氧基-苯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc 9∶1；收率(110mg，87％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.51(d，J＝8.52Hz，2H)，6.88(d，J＝8.60Hz，2H)，6.81(s，1H)，3.84(s，3H)，2.51(s，3H)；LCMSm/z：253。

实施例17：3-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-4-甲基噻吩-2-甲腈

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自苯磺酸2-氰基-4-甲基-噻吩-3-基酯和二乙基-丙-2-炔基-胺制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc 6∶4；收率(73mg，63％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：6.78(s，1H)，3.82(s，2H)，2.75(q，J＝7.17Hz，4H)，2.51(s，3H)，1.22(t，J＝7.14Hz，6H)；LCMSm/z：232。

实施例18：1-苄基-3-环己-1-烯基乙炔基-1H-吲唑

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-苄基-1H-吲唑-3-基酯和1-乙炔基-环己烯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 1∶1；收率(81.5，54％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.8(d，J＝8.05Hz，1H)，7.4-7.19(m，8H)，6.37-6.3(m，1H)，5.6(s，2H)，2.14-2.22(m，4H)，1.58-1.73(m，4H)；LCMS m/z：312。

实施例19：1-苄基-3-庚-1-炔基-1H-吲唑

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-苄基-1H-吲唑-3-基酯和1-庚炔制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 1∶1；收率(84mg，54％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.9(d，J＝8.02Hz，1H)，7.4-7.19(m，8H)，5.5(s，2H)，2.48(t，J＝7.22Hz，2H)，1.65(p，J＝7.18Hz，2H)，1.5-1.32(m，4H)，0.94(t，J＝7.21Hz，3H)；LCMS m/z：302.

实施例20：1-苄基-3-(5-苯基-戊-1-炔基)-1H-吲唑

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-苄基-1H-吲唑-3-基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM1∶1；收率(87.5mg，50％)；δ_H(CDCl₃)：7.92(d，J＝8.11Hz，1H)，7.4-7.19(m，8H)，7.15-7.08(m，5H)，5.5(s，2H)，2.76(t，J＝7.16Hz，2H)，2.4(t，J＝7.15Hz，2H)，1.91(p，J＝7.21Hz，2H)；LCMS m/z：350。

实施例21：1-苄基-3-苯基乙炔基-1H-吲唑

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-苄基-1H-吲唑-3-基酯和苯基乙炔制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/DCM 1∶1；收率(9.25mg，6％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：7.92(d，J＝7.92Hz，1H)，7.4-7.17(m，13H)，5.5(s，2H)；LCMS m/z：308。

实施例22：3-庚-1-炔基-1-p-甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-p-甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯和1-庚炔制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/iPr₂醚1∶1；收率(110mg，73％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：8.63(m，1H)，8.19(m，1H)，8.10(d，J＝8.55Hz，2H)，7.32(d，J＝8.46Hz，2H)，7.20-7.27(m，1H)，2.53(t，J＝7.23Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.71(p，J＝7.19Hz，2H)，1.57-1.46(m，2H)，1.45-1.33(m，2H)，0.94(t，J＝7.20Hz，3H)；LCMS m/z：303。

实施例23：二乙基-[3-(1-p-甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-胺

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-p-甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基酯和二乙基-丙-2-炔基-胺制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc 4∶6；收率(64mg，40％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：8.64(m，1H)，8.19(m，1H)，8.11(d，J＝8.52Hz，2H)，7.33(d，J＝8.49Hz，2H)，7.21-7.28(m，1H)，3.86(s，2H)，2.73(q，J＝7.17Hz，4H)，2.40(s，3H)，1.20(t，J＝7.16Hz，6H)；LCMS m/z：318。

实施例24：3-庚-1-炔基-吡啶

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸吡啶-3-基酯和1-庚炔制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc 8∶2；收率(60mg，70％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：8.62-8.63(m，1H)，8.48-8.46(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.21-7.17(m，1H)，2.46(t，J＝7.21Hz，2H)，1.63(p，J＝7.15Hz，2H)，1.49-1.3(m，4H)，0.93(t，J＝7.22Hz，3H)；LCMS m/z：173。

实施例25：3-(4-甲氧基-苯基-1-乙炔基)-吡啶

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸吡啶-3-基酯和1-乙炔基-4-甲氧基-苯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc 8∶2；收率(83mg，80％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：8.76-8.74(m，1H)，8.50-8.53(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.49-8.46(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，6.88-6.85(m，2H)，3.78(s，3H)；LCMS m/z：209。

实施例26：3-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-吡啶

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸吡啶-3-基酯和1-乙炔基-4-三氟甲基-苯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc8∶2；收率(87mg，70％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：8.75-8.73(m，1H)，8.49-8.52(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.49-8.46(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，6.87-6.84(m，2H)；LCMS m/z：247。

实施例27：3-(5-苯基-戊-1-炔基)-吡啶

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸吡啶-3-基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc 8∶2；收率(80mg，72％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：8.62-8.63(m，1H)，8.48-8.46(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.21-7.17(m，6H)，2.76(t，J＝7.11Hz，2H)，2.4(t，J＝7.10Hz，2H)，1.91(p，J＝7.12Hz，2H)；LCMS m/z：221。

实施例28：4-甲基-6-辛-1-炔基-嘧啶

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸6-甲基-嘧啶-4-基酯和1-辛炔制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc 8∶2；收率(37.6mg，40％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：9.01(s，1H)，7.21(s，1H)，2.52(s，3H)，2.48(t，J＝7.23Hz，2H)，1.63(p，J＝7.17Hz，2H)，1.50-1.30(m，6H)，0.91(t，J＝7.25Hz，3H)；LCMS m/z：188。

实施例29：4-甲基-6-(5-苯基-戊-1-炔基)-嘧啶

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸6-甲基-嘧啶-4-基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc 8∶2；收率(36.6mg，31％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：9.01(s，1H)，7.31-7.25(m，2H)，7.22-7.16(m，4H)，2.78(t，J＝7.18Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.41(t，J＝7.17Hz，2H)，1.93(p，J＝7.22Hz，2H)；LCMS m/z：236。

实施例30：4-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-6-甲基-嘧啶

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸6-甲基-嘧啶-4-基酯和1-乙炔基-4-甲氧基-苯制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc 8∶2；收率(52mg，46％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：8.99(s，1H)，7.32(d，J＝8.60Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.17(d，J＝8.43Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.51(s，3H)；LCMS m/z：224。

实施例31：6-喹啉-3-基-己-5-炔-1-醇

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸喹啉-3-基酯和己-5-炔-1-醇制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc 6∶4；收率(110mg，98％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：8.89(s，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，J＝8.62Hz，1H)，7.80-7.68(dm，2H)，7.62-7.52(m，1H)，3.74(t，J＝7.17Hz，2H)， 2.52(t，J＝7.13Hz，2H)，1.83-1.67(br m，5H)；LCMS m/z：225。

实施例32：4-喹啉-3-基乙炔基-苯基胺

根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸喹啉-3-基酯和4-乙炔基-苯基胺制备该产物。色谱洗脱液：庚烷/EtOAc 6∶4；收率(120mg，98％)；¹H NMRδ(CDCl₃)：8.98(s，1H)，8.34(s，1H)，8.21(d，J＝8.60Hz，1H)，7.87-7.71(d m，2H)，7.68-7.57(m，1H)，7.40(d，J＝8.36Hz，2H)，6.67(d，J＝8.38Hz，2H)，4.46(br s，2H)；LCMS m/z：244。

Claims

1.制备式I化合物和/或式I化合物的生理学可耐受盐的方法，所述式I如下：

在该化合物中：

D为(C₄-C₁₄)-杂芳基环系，其中所述杂芳基选自1H-吲唑基、吡唑并[3，4-b]吡啶、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和噻吩基，其中所述杂芳基为未取代的或根据原子的数目彼此独立被R1取代一、二、三、四或五次；

J为共价键，

-环己烯基，

-(C₄-C₁₄)-杂芳基，其选自噻吩基，

W为氢原子，

-环己烯基，

-(C₄-C₁₄)-杂芳基，其选自噻吩基；

R1和R2彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，

d)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1-3次，

e)-(C₁-C₃)-氟烷基，

f)苯基，其中苯基为未取代的或被R13取代1-3次，

k)-O-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1-3次，

m)-CN，

n)-OH，

p)-C(O)-O-R11，或

r)-N(R11)-R12，

R11和R12彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，或

b)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R13单、二或三取代，R13为F；Cl；-CN；-OH；-(C₁-C₈)-烷基；-(C₁-C₈)-烷氧基；-CF₃；-N(R17)-R18；

苯基，

R17和R18彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，或

b)-(C1-C4)-烷基，

所述方法包括使得式II化合物：

其中D如式I所定义，并且

R3、R4、R5、R6和R7彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，

b)-(C1-C4)-烷基，

c)卤素，

d)-(C1-C3)-氟烷基，

e)-O-CF3，

f)-NO2，

g)-CN，

h)-OH，

i)-C(O)-R10，

j)-C(O)-O-R11，

k)-C(O)-N(R11)-R12，

l)-N(R11)-R12，

m)-SOn-R10，其中n为1或2，或

n)-SO2-N(R11)-R12，

R10为氢原子、-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C6)-烷基，

与式III的化合物反应：

其中J和W如式I所定义，

所述反应在不与固体载体连接的钯催化剂、碱、二配位基膦配体和质子溶剂存在下进行，获得式I化合物，并且

任选将式I化合物转化为其生理学上可耐受的盐；

其中所述式II化合物和式III化合物之间的反应在60℃-150℃的温度范围内进行；

其中所述钯催化剂选自：三氟乙酸钯(II)；

其中所述碱选自碳酸钾、磷酸钾和碳酸铯；

其中所述膦配体选自1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦；以及

其中所述质子溶剂选自：异-丁醇、叔-丁醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基-3-戊醇和3-乙基-3-戊醇。

2.权利要求1的方法，其中制备式I化合物，在该化合物中：D为(C₄-C₁₄)-杂芳基环系，其中杂芳基选自1H-吲唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和噻吩基，并且其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R1单或二取代，

J为共价键；-(C₁-C₄)-亚烷基；环己烯基；苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R13单或二取代；或噻吩基，

W为氢原子；-(C₁-C₄)-烷基；环己烯基；苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R2单或二取代；或噻吩基，

R1和R2彼此独立为相同或不同的，为

a)氢原子，

d)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一次，

e)-(C₁-C₃)-氟烷基，

f)苯基，其中苯基为未取代的或被R13取代一次或二次，

i)-CN，

j)-OH，

k)-C(O)-O-R11或

l)-N(R11)-R12，

R3、R4、R5、R6和R7彼此独立为相同或不同的，为氢原子或-(C₁-C₄)-烷基。

3.权利要求1的方法，其中制备下列式I化合物：

1-甲基-3-(5-苯基-戊-1-炔基)-5-三氟甲基-1H-吡唑、3-庚-1-炔基-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑、3-环己-1-烯基乙炔基-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑、1-甲基-3-苯基乙炔基-5-三氟甲基-1H-吡唑、1-甲基-3-(4-氨基苯基乙炔基)-5-三氟甲基-1H-吡唑、1-甲基-3-苯基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-1H-吡唑、5-庚-1-炔基-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑、5-环己-1-烯基乙炔基-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑、1-甲基-3-苯基-5-苯基乙炔基-1H-吡唑、1-甲基-3-苯基-5-噻吩-3-基乙炔基-1H-吡唑、3-(5-苯基-戊-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯、3-庚-1-炔基-噻吩-2-甲酸甲酯、3-苯基乙炔基-噻吩-2-甲酸甲酯、3-(4-三氟-甲基-1-苯基乙炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯、3-(5-氰基-戊-1-炔基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈、3-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈、3-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-4-甲基噻吩-2-甲腈、1-苄基-3-环己-1-烯基乙炔基-1H-吲唑、1-苄基-3-庚-1-炔基-1H-吲唑、1-苄基-3-(5-苯基-戊-1-炔基)-1H-吲唑、1-苄基-3-苯基乙炔基-1H-吲唑、3-庚-1-炔基-1-对-甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶、二乙基-[3-(1-对-甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-胺、3-庚-1-炔基-吡啶、3-(4-甲氧基-苯基-1-乙炔基)-吡啶、3-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-吡啶、3-(5-苯基-戊-1-炔基)-吡啶、4-甲基-6-辛-1-炔基-嘧啶、4-甲基-6-(5-苯基-戊-1-炔基)-嘧啶、4-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-6-甲基-嘧啶、6-喹啉-3-基-己-5-炔-1-醇或4-喹啉-3-基乙炔基-苯基胺。

4.权利要求1的方法，其中所述温度范围为70℃-100℃。