CN101687002A - 葫芦巴的提取物 - Google Patents

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Abstract

本文中公开了可得自葫芦巴的提取物。具体地，所述提取物可通过包括如下步骤的方法得到：制备得自葫芦巴的植物材料和液体的混合物，将所述混合物温育至少3小时，加热所述混合物，和从混合物回收液体提取物。所述提取物可用于生产各种类型的组合物，例如药物组合物、消毒剂或防腐剂。所述药物可用于治疗或预防炎症性疾病或感染性病况。

Description

葫芦巴的提取物
本申请引用的所有专利和非专利参考文献都被全文并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及葫芦巴的提取物和包括这种提取物的组合物。此外，本发明涉及该提取物的用途以及利用该提取物的方法。特别地，本发明涉及包括所述提取物的药物组合物及其在治疗炎症性和感染性病况中的用途。本发明的另一个方面涉及葫芦巴提取物用于制备消毒剂或清洁产品的用途。
发明背景
葫芦巴(Trigonella foenum-graecum)
葫芦巴(Trigonella foenum-graecum)通常被称为Bird’s foot、希腊干草种子、葫芦巴属、苦豆、Methi、和葫芦巴，是集成药物(integrative medicine)领域中已知的一种草药。
葫芦巴既作为草药(叶子)应用又作为种子应用。葫芦巴及其产品传统上用作润药、缓泻药、泌乳刺激物。葫芦巴是印度传统医学药物的常见组分。已经建议葫芦巴及其产品用于治疗诸如脱发、关节炎、癌症、糖尿病、胃肠炎紊乱、高胆固醇、诱导分娩、感染、炎症、催乳、淋巴腺炎、肌肉疼痛、促进排尿、皮肤溃疡、伤口愈合等多种病况。葫芦巴提取物表现出体外的抗微生物和杀线虫活性(参考文献：Zia等人(2001)Phytotherapy Research 15：538)。作用机制尚未得到充分表征。葫芦巴的大多数常规用途可归因于其高的纤维含量。
FDA将葫芦巴列举为“通常认为是安全的”，尽管已经报告了例如出血、皮下出血、胃肠气胀、腹泻、胃肠紊乱、和低血糖的副作用。
根据在Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的关于在集成药物(integrative medicine)中药草用途的位置引用的参考文献，在葫芦巴中鉴定了以下物质：生物碱类：葫芦巴碱(在烘焙时产生烟酸)、龙胆碱、番木瓜碱、胆碱；蛋白质和氨基酸类：4-羟基异亮氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸；黄酮类化合物：芹菜配基、四羟黄酮、荭草素、牡荆碱、槲皮素；皂草苷类：葫芦巴甙、葫芦巴素B、葫芦巴肽酯、trigofoenosides A-G；甾体皂甙类：亚莫皂甙元、薯蓣皂甙元、异菝葜皂式配基、萨洒皂草配基、惕告吉宁、新惕告吉宁、吉托吉宁、新吉托皂甙元、丝兰皂苷配基；纤维：树胶、中性去污剂纤维；其它：香豆素、脂质、维生素、矿物质。
葫芦巴的一种组分-皂甙是温和的去垢剂并且被用于诸如温和地清理古代手稿和纺织品的应用。在研究中，膜透化性能被用于细胞内的组织化学染色应用，以便借助该膜允许抗体接近细胞内的蛋白质。
发明内容
本发明的一个方面涉及可通过包括如下步骤的方法得到的提取物：制备得自葫芦巴的植物材料和液体的混合物，将所述混合物温育至少3小时，加热所述混合物，和从混合物回收液体提取物。
所述提取物可以被包括在各种类型的组合物中，例如药物组合物、消毒剂或防腐剂。
本发明的另一个方面涉及所述提取物的用途，例如用于制备药物，所述药物用于治疗或预防炎性疾病或感染性病况。
发明详述
本发明涉及可通过某种方法得到的葫芦巴提取物和包括所述提取物的组合物，用于治疗例如感染。感染包括细菌感染、其它微生物感染和病毒感染。优选地，感染是皮肤感染、粘膜感染、胃肠道感染、和咽喉和口腔的感染。接受所述提取物及其组合物治疗的受试者是人类和哺乳动物，优选人类和家畜。本发明还涉及炎症性病况的治疗，所述炎症性条件可以是由感染引起的或与感染有关。
葫芦巴提取物的制备方法
本发明的一个方面涉及制备葫芦巴属的至少一种植物的植物材料提取物。在优选实施方案中，所述植物材料得自葫芦巴。
根据本发明，制备所述提取物的方法包括：
a.制备植物材料和液体的混合物，
b.将所述混合物温育至少3小时，
c.加热所述混合物，
d.从混合物回收液体提取物，例如通过使剩余的植物材料与混合物分离。
所述植物材料可以是整株植物、所述植物的叶子、种子或根、或所述植物材料的组合。植物材料可以是新鲜的、冷冻的、干燥的或其组合。在优选实施方案中，植物材料是葫芦巴的种子，最优选为所述植物的经过干燥的种子。
为了促进植物材料的活性成分的提取，所述植物材料被浸渍在优选水的液体中。将液体和植物材料的混合物温育至少3小时，更优选至少6小时，优选至少12小时，例如至少24小时。温育通常在0-45℃的温度进行，适当地在10-40℃的温度进行。
随后，加热包括浸泡在液体中的植物材料的混合物，优选加热到高于蛋白质凝固的温度。在某一方面，使混合物沸腾。
本发明的混合物包括植物材料和液体。在所述混合物中的所述植物材料和所述液体的重量比为1∶1，优选植物材料的重量较少，为例如1∶2，或例如1∶3，或例如1∶4，或例如1∶5，或例如1∶6，或例如1∶7，或例如1∶8，或例如1∶9，或例如1∶10。在优选实施方案中，所述植物材料和所述液体的重量比为1∶6。
在加热混合物的过程中，可以加入另外的液体至少一次，以便补偿蒸发的液体和被植物材料吸收的液体。将液体加热至少5分钟，例如10-45分钟，更优选20-30分钟，例如20分钟。在从种子释放出胚芽时即可停止加热，这通常涉及混合物的粘度增加。
在一个实施方案中，在加热步骤之前或之后将混合物冷冻(优选在-18℃)至少3小时，优选超过6小时，例如12小时，或比12小时更长时间。随后，可以使混合物经过第二轮加热，然后回收提取物，例如通过除去剩余的植物材料来回收。预期冷冻步骤进一步增强活性成分从植物材料释放。
得自0.5kg植物材料例如种子的最终的浓缩提取物的体积为约2升。
为了长时间保存提取物，可以将其冷冻。取决于应用，提取物可以在水中稀释或者直接使用。可以通过除去溶剂进一步来浓缩提取物。溶剂可以通过任何适当的方式除去，例如膜滤法、蒸发、沉淀、提取、共沸蒸馏、升华干燥、喷雾干燥及其组合。
不束缚于理论，认为本文中所述的方法引起一种或多种活性成分从植物材料的有效释放。如背景技术部分中所述，植物和植物材料例如得自葫芦巴的植物材料包括显示出多种作用的活性成分。
可以通过任何适当的方法纯化本发明的提取物，以便分离活性成分。因此，提取物可以使用凝胶过滤、HPCL、提取、沉淀等进行分级。在目前有用的方法中，提取物使用HPLC分级。在特定的方法中，活性成分包括在可通过进行基础提取物的反相色谱分离法得到的提取物级分中，所述色谱分离在B型Lichroprep RP-18(40-63μm)(Merck)上进行，使用以下梯度：0-1分钟，H2O/AcN 98∶2；然后使用在1-40分钟到100％的稳态梯度并且以5-10分钟的时间间隔收集级分。
通过本发明方法得到的提取物对于本文中所述的适应症特别有用，其被认为是在数量和质量上反映了从植物材料释放到提取物中的活性成分的特征。
为了进行对比，在没有温育步骤的情况下制备提取物。根据本发明的提取物与制备用于对比的提取物的HPLC分析显示组成上的显著不同。该分析报告在实施例13中。
在治疗范围内的病况
感染
术语“感染”是指宿主生物体被外来的感染性物种的有害定殖。宿主对感染的响应是炎症。感染性物种包括细菌、寄生虫、真菌和病毒。
本发明的一个方面涉及包括植物材料提取物(例如，本文中所述的葫芦巴提取物)的组合物用于治疗感染性病况的用途。
细菌感染
在本发明中，“细菌感染”是指通常无菌的宿主组织被细菌侵入。本发明的细菌感染可以是由于革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌的侵入，或者其组合或包括真菌和病毒的其它感染性刺激物引起的。
本发明的优选实施方案涉及包括植物材料提取物(例如，本文中所述的葫芦巴提取物)的组合物用于治疗细菌感染的用途。根据本发明的另一个实施方案，所述感染是细菌感染和被另一物种(例如真菌和病毒)感染的组合。
脓疱病
术语“脓疱病”是指几种不同的感染性皮肤病。触染性脓疱病是一种浅表的、表皮内的、单室的水疱脓疱感染。触染性脓疱病是儿童中最常见的皮肤感染。大疱性脓疱病是毒素介导的红皮病，其中皮肤的表皮层脱皮，导致大面积的皮肤损失。常见的脓疱病适用于先前存在的伤口中出现感染的情况。脓疱病还作为毛囊炎存在，毛囊炎被认为是由金黄色葡萄球菌引起的毛囊的脓疱病。深脓疱是更深的、溃烂的脓疱病感染，经常伴随淋巴腺炎发生。有两种主要类型的细菌引起脓疱病：链球菌和葡萄球菌生物。二者都在环境中和在大多数人的皮肤表面上有所发现。
本发明的实施方案涉及包括本文中所述的葫芦巴提取物的组合物用于治疗脓疱病的用途。
在本发明的一个实施方案中，所述病况是由于链球菌和葡萄球菌(例如，金黄色葡萄球菌)感染引起的，。
牙周病
牙周炎(牙周变性、牙周病、脓溢)是由齿龈炎的进展引起的牙科病症，涉及支撑牙齿的韧带和骨头的炎症和感染。
如果常年未经治疗，其可以引起支撑牙齿的骨的损失且最终牙齿脱落。该病况可以涉及一个或多个牙齿。
齿龈炎除了发红、膨胀和齿龈容易出血之外没有或几乎没有不适。齿龈炎经常由口腔卫生不充分引起，使得细菌被留在牙齿上的菌斑中，引起齿龈发炎。齿龈炎可以通过专业的治疗和良好的口腔居家护理得以逆转。如果齿龈炎未经治疗，菌斑可以蔓延并且在齿龈线下生长，且病况进展到牙周炎。由菌斑中的细菌释放的毒素引发齿龈的炎症性响应，其可以变成慢性的并且破坏支撑牙齿的骨。齿龈与牙齿分离，形成凹陷被感染的凹陷牙齿和齿龈之间的空间)。随着疾病的进展，凹陷变深并且更多的齿龈组织和骨被破坏。经常，这个破坏过程伴有非常轻微的症状。最终，牙齿变松并且可能不得不取掉。
慢性牙周炎被认为是牙周炎的最经常发生的形式。慢性牙周炎在牙齿的支持组织内导致炎症、进行性的连接和骨损失，并且特征在于凹陷形成和/或齿龈(牙龈)的凹陷。其在成人中普遍存在并且是成人牙齿脱落的主要原因，但是该疾病可以在任何年龄发生。连接损失的进展通常缓慢地发生，但是可以发生快速进展的时间段。
侵蚀性牙周炎是影响患者的一种病况，所述患者在其他方面是临床上健康的。常见的特征包括快速的连接损失和骨破坏和家族性聚集。牙周炎经常在年轻的年龄开始，与几种系统性疾病有关，例如糖尿病或骨质疏松症(牙周炎为系统性疾病的一种表现形式)。引起坏死的牙周疾病是感染的另一种形式，其特征在于齿龈组织、牙周韧带、和牙槽骨的坏死。这种病况最经常与系统性病况有关，包括但不限于HIV感染、营养不良和免疫抑制。
除了细菌菌斑之外，影响齿龈健康的其它因素包括：吸烟、遗传因素、妊娠、青春期、应激、药物、牙齿的咬紧/研磨、营养差、糖尿病和其它系统性疾病。
齿龈炎通常随自我护理的改善而消失。相反，牙周炎需要重复的专业护理。具有良好的口腔卫生的人可以清理到齿龈线下的仅2-3毫米(1/12英寸)。牙科医生使用刮牙和根面平整术可以清理达到4-6毫米(1/5英寸)的凹陷，充分地除去牙垢和患病的牙根表面。对于5毫米(1/4英寸)或更深的凹陷，经常需要手术。牙科医生或牙周病学家可以通过手术接近齿龈线下的牙齿(牙周翻瓣术)，以便充分地清理牙齿和校正由感染引起的骨缺陷。牙科医生或牙周病学家还可以除去感染的一部分和分离的齿龈(牙龈切除术)，以便其余的齿龈可以再紧密地附着牙齿，然后人可以在家除去菌斑。牙科医生可以开处方抗生素(例如四环素或甲硝唑)，特别是在脓肿已经形成的情况中。牙科医生还可以将抗生素浸渍的材料(细丝或凝胶)插入到深处的齿龈凹陷中，使得高浓度的药物可以到达患病区域。牙周脓肿引起骨组织破坏的突发，但是用手术和抗生素的即时治疗可以允许大多数的被破坏的骨生长回去。如果手术后口腔疼痛，可以每天两次使用氯己定漱口水临时代替刷牙和剔牙。
如果患者在其大多数牙齿周围患有5毫米(1/4英寸)或更深的凹陷，则他们具有经过若干年所有牙齿脱落的危险。如果这种情况未加以确定并且患者仍未注意到进行性的牙周病，则几年后，他们可能惊讶地发现大多数牙齿突然变松并且大多数或者所有牙齿可能需要拔除。
齿龈炎、牙周炎(侵蚀性的和慢性的)、作为系统性疾病的表现形式的牙周炎、以及引起坏死的牙周疾病使用四环素进行药物系统性治疗涉及许多缺点，四环素抗药性菌株快速出现、和治疗期间不敏感病原体(例如，念珠菌属)出现过度生长。用四环素短期治疗牙周感染经常是无效的。青霉素一般说来对抗厌氧菌是非常有效的抗菌组合物，已经证明其对于在牙周感染中重要的细菌物种(例如，P.gingivalis)是无效的。
目前使用的手术和非手术治疗的上述局限性和缺点显示了对于这些牙科病况的有效治疗的需要尚未得到满足。
本发明的一个实施方案涉及包括植物材料提取物(例如，本文中所述的葫芦巴提取物)的组合物用于治疗口腔感染的用途。
本发明的一个高度优选的实施方案涉及包括植物材料提取物(例如，本文中所述的葫芦巴提取物)的组合物用于治疗牙周病的用途，所述牙周病例如齿龈炎、牙周炎(侵蚀性的和慢性的)、作为系统性疾病的表现形式的牙周炎、和引起坏死的牙周疾病。
口臭(有口气)是非常常见的临时性病况，例如“清晨口臭(morningbreath)”。慢性口臭是更严重的和持久的病况，其通常是由某些类型的口腔细菌的长时间种群过剩引起的。慢性口臭经常与本文中所述的牙周疾病有关。
在根据本发明的一个实施方案中，包括植物材料提取物(例如，本文中所述的葫芦巴提取物)的组合物用于治疗口臭。在优选实施方案中，所述口臭是慢性口臭。
咽炎
咽炎又称为咽喉痛，是在有或者没有吞咽的情况下的后咽疼痛。大多数原因是病毒或细菌感染性的咽炎(例如链球菌咽炎)。
在根据本发明的一个实施方案中，包括植物材料提取物(例如，本文中所述的葫芦巴提取物)的组合物用于治疗咽炎。根据本发明的另一个实施方案，所述咽炎是链球菌性咽炎。
病毒感染
病毒感染指的是由病毒所引起的感染。与细菌不同，病毒的复制依赖于宿主细胞，使用宿主系统例如转录因子和翻译机构。由病毒引起的最常见的人类疾病包括感冒、流感、感冒疮和疣。
根据本发明的一个实施方案，包括植物材料提取物(例如，本文中所述的葫芦巴提取物)的组合物用于治疗病毒感染，例如感冒、流感、感冒疮、和疣。
感冒疮
感冒疮(口腔疱疹、唇疱疹)是由单纯疱疹病毒1(HSV-1)感染引起的，表现为位于口或唇上的皮肤或粘膜的令人痛苦的、有水的泡。
感冒疮的可用治疗包括使用抗病毒药例如阿昔洛韦和伐昔洛韦，其降低症状的持续时间并且加速愈合。对于该病况没有治疗方法。
根据本发明的优选实施方案，包括植物材料提取物(例如，本文中所述的葫芦巴提取物)的组合物用于治疗感冒疮。
感冒
感冒(急性病毒性鼻咽炎)是上呼吸道系统的温和的病毒感染性疾病。感冒是所有人类疾病中最常见的并且该病况典型地持续几天，伴有持续几周的残余的咳嗽症状。个体之间的病毒传播是有效率的，且儿童、家庭成员和护理人员具有高风险。感冒的发生率高，成年人每年感染几次，儿童次数更多。与感冒有关的病毒包括鼻病毒、冠状病毒、以及某些艾柯病毒、副粘病毒、和柯萨奇病毒。感冒本身不是危急生命的，但是，其弱化免疫系统，且可能出现另外的并发症例如肺炎。至今对于感冒没有得到证明的治疗方法。
在根据本发明的一个实施方案中，包括植物材料提取物(例如，本文中所述的葫芦巴提取物)的组合物用于治疗感冒。
疣
疣是与人乳头瘤病毒(HPV)感染有关的常见的良性表皮损害。疣是指多种病况，所述病况在引起病况的乳头状瘤病毒类型、形态学、在身体(例如手指、脚、脸例如唇或眼睑附近、或生殖区域)上的外观方面有所不同。疣的实例包括由HPV 1、2、4、27、和29引起的常见的疣(寻常疣)；由HPV 3、10、28、和49引起的扁平疣(verruca plana)；丝状或指状的疣；由HPV 1引起的掌疣和跖疣(赘肉、足疣)；镶嵌状疣；和生殖疣(性病湿疣、尖锐湿疣(condyloma acuminatum)、尖锐湿疣(尖锐疣))。
除了使人痛苦之外，疣还可以是美容问题，疣没有有效的治疗方法，其经常在可用治疗已经终止几个月或几年后复发。
根据本发明的优选实施方案，提取物或包括所述提取物的组合物用于治疗疣，例如位于手指、脚、脸(例如，唇或眼睑附近)、或生殖区域的疣。
眼睛中和眼睛周围区域的感染
本发明的一个实施方案涉及提取物或包括所述提取物的组合物用于治疗眼睛和/或眼睛附器(例如，眼睑)的感染的用途。所述病况可以涉及炎症、细菌感染、病毒感染或其组合。
炎症
炎症是由组织损伤引起的防卫反应，所述组织损伤是由于机械性损伤或细菌、病毒或其它生物体感染引起的。炎症性响应涉及三个主要阶段：第一，毛细血管扩张以增加血流量；第二，脉管结构变化并且血浆蛋白质从血流逸出；和第三，白细胞迁移通过内皮并且积聚在损伤和感染的位置。炎症性响应从炎症介质的释放开始。炎症介质是可溶的、可扩散的分子，其在组织损伤和感染的位置局部地起作用，并且在更远的位置起作用，影响炎症性响应的后续事件。炎症介质可以是外源性的例如细菌产物或毒素，或者是内源性的，在免疫系统本身内产生，并且可以是受损的组织细胞、淋巴细胞、肥大细胞和血液蛋白质。炎症性病况涉及多种组织。炎症性病况的实例包括哮喘；皮炎例如尿布皮炎；粉刺；胃肠道的炎症性病况例如克罗恩氏病、炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎)。
根据本发明的一个实施方案，包括植物材料提取物(例如，本文中所述的葫芦巴提取物)的组合物用于治疗包括炎症的病况，例如哮喘；皮炎例如尿布皮炎、粉刺；胃肠道的炎症性条件例如克罗恩氏病、炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎)。
根据发明的一个优选实施方案，提取物或包括所述提取物的组合物用于治疗粉刺(寻常痤疮)，所述粉刺是与细菌感染有关的常见的皮肤炎症性病况。
根据发明的另一个优选实施方案，提取物或包括所述提取物的组合物用于治疗包括细菌感染的粉刺(寻常痤疮)。
根据发明的另一个优选实施方案，提取物或包括所述提取物的组合物用于治疗皮炎，例如尿布皮炎(尿布疹)。
创伤
术语“创伤”是指皮肤或粘膜(例如口腔粘膜、胃粘膜和肠粘膜)的损害。创伤可能是感染、损伤、或手术的结果。本发明的创伤还包括慢性创伤和溃疡。
本发明的一个优选实施方案涉及包括植物材料提取物(例如，本文中所述的葫芦巴提取物)的组合物用于治疗或预防创伤感染的用途，所述创伤例如手术伤口、切割的伤口、穿透性伤口、刺扎伤口、擦伤、慢性伤口、或溃疡。
创伤还可以是由于咬伤引起的。人和哺乳动物(大部分的狗和猫，以及松鼠、沙鼠、兔、豚鼠、和猴子)咬伤是常见的，并且偶而引起显著的发病和残疾。手、肢端、和脸部是最经常受到影响的，尽管人咬伤可以偶而涉及乳房和生殖器。除了组织损伤之外，由于生物体的口腔菌丛引起的感染是主要的问题。
在根据本发明的一个实施方案中，包括植物材料提取物(例如，本文中所述的葫芦巴提取物)的组合物用于治疗人或哺乳动物(优选狗)引起的咬伤。
包括葫芦巴提取物的组合物
根据本发明的一个实施方案，植物材料提取物(优选葫芦巴提取物)用于制备药物组合物。
本发明的提取物的浓缩物或提取物的级分也在本发明的范围内。特别地，其中已经除去基本上所有溶剂的浓缩物和作为干燥粉末存在的提取物可以用于制备药物。由于提取物的一些级分已经表现出比其它级分更高的作用，在本发明的某些方面中，优选使用包含活性组分的级分来生产药物组合物。
包括葫芦巴提取物的药物组合物可以以多种不同的方式配制，取决于特定药物的目的和给药类型。根据优选的给药类型配制组合物在本领域技术人员能力范围内。
包括本发明的提取物的药物可以通过任何常规方法制备，例如，如Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，由E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，19th edition，Easton，Pa中所述。
药物可以包括可药用的添加剂，例如任何通常使用的可药用的添加剂，其应该根据特定的制剂、预定的给药途径等来选择。例如，可药用的添加剂可以是在Nema等人，1997中提及的任何添加剂。此外，可药用的添加剂可以是FDA的“无活性成分列表”中的任何接受的添加剂，所述列表可以在例如网址http://www.fda.gov/cder/drug/iig/default.htm上得到。
局部给药形式
本发明的一个优选实施方案提供配制用于在局部、浅表和受限制区域(例如，伤口、感冒疮、疣、粉刺、尿布疹)局部施用的药物组合物。
在上述实施方案中，药物可以配制为软膏剂、洗剂、霜剂、浴液(bath admixture)、凝胶、糊剂、乳剂、悬浮液、气雾剂、喷雾剂、膜、泡沫、血清、药签、药棉拭子、衬垫、贴剂、粉末、糊剂、擦剂、粘性乳液、粥或适合于局部给药的其它制剂。
用于局部给药的这种组合物可以另外包括生理学可接受的组分，例如适合于这种给药类型的载体、表面活性剂、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、赋形剂和乳化剂。用于局部递送系统的适合的组分优选选自不引起接受者过度的或不可避免的刺激或疼痛的组分。载体包括稀释剂且提供其中溶解、分散或分布药物组分的介质。
本发明的药物可包括但不限于载体，例如含水的液体基质、非水的液体基质、水溶性的凝胶、矿物油基质、乳剂、软膏剂、霜剂、凝胶或洗剂、固体颗粒在液体中的悬浮液。
药物的局部利用度取决于两个相反的因素：它们溶解于载体中的能力(凝胶、霜剂-亲水性)、和它们渗透皮肤屏障的能力(即，角质层-疏水性)，因此需要独特的疏水性-亲水性的平衡。制剂需要添加赋形剂，例如渗透增强剂和增溶剂，以便促进任一种或两种转运过程(溶解于媒介物中和扩散穿过皮肤)。已经公开了添加剂例如醇、脂肪醇、脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、或甘油三酯、甘油单醚、环糊精和衍生物、聚合物、生物粘合剂、萜烯、螯合剂和表面活性剂增加药物的透皮递送。使用这种赋形剂在本发明的范围内。
用于增加透皮递送的任何方法(不限于上述那些)都在本发明的范围内。因此，本发明的药物可以包括表面活性剂，例如离子型表面活性剂和/或非离子型表面活性剂。适合的非离子型表面活性剂包括例如：脂肪醇乙氧基化物(烷基聚乙二醇)；烷基酚聚乙二醇；烷基硫醇聚乙二醇；脂肪族胺乙氧基化物(烷基氨基聚乙二醇)；脂肪酸乙氧基化物(酰基聚乙二醇)；聚丙二醇乙氧基化物(Pluronic)；脂肪酸烷基醇酰胺(脂肪酸酰胺聚乙二醇)；烷基聚苷(alkyl polyglycosides)、N-烷基-，N-烷氧基聚羟基脂肪酸酰胺，特别是N-甲基-脂肪酸葡糖酰胺，蔗糖酯；山梨醇酯、山梨醇聚乙二醇醚的酯和卵磷脂。离子型表面活性剂包括例如十二烷基硫酸钠、月桂酸钠、聚氧乙烯-20-十六烷基醚、Laureth-9、十二烷基磺酸钠(SDS)和多库酯钠。
醇包括但不限于乙醇、2-丙醇和多元醇例如聚乙二醇(PEG)、丙二醇(Propylene glycol)、甘油、丙二醇(propanediol)。
用于增强局部给药的药物递送的方法可以适用于本发明，并且包括增加吸收、使代谢最小化、和/或延长药物的活性成分(例如，葫芦巴提取物)半衰期的任何方法。这种方法包括使用如下类型的递送剂(transporter)：脂质体、ISCOM、纳米粒子、微球体、水凝胶、有机凝胶、聚合物或其它微囊包封技术。
用于根据本发明局部递送的药物可以包括5-100重量％的葫芦巴提取物，优选50-100重量％的所述提取物。
口服给药形式
本发明的另一个优选实施方案是提供配制用于口服给药的药物，例如口腔洗剂。
在一个优选实施方案中，药物配制为口腔洗剂，例如通过将本发明的提取物在液体中膨胀来配制。
所述液体可以是任何有用的液体，但是，经常优选液体是含水的液体。另外优选所述液体是无菌的。无菌可以通过任何常规方法实现，例如过滤、辐射或加热。
提供包括植物材料提取物(优选葫芦巴提取物)的药物及其用于治疗涉及感染或感染危险增加的上述临床病况的用途在本发明范围内。例如，临床病况涉及是被微生物物种感染或处于被感染的危险之中，但不限于此。在一个实施方案中，将葫芦巴提取物与至少一种第二活性成分共同给药。优选地，葫芦巴提取物和所述至少一种第二活性成分存在于同一药物中，或者它们可以作为多部件套件提供。优选地，所述第二活性成分是抗微生物物质，例如防腐剂、抗生素、抗真菌剂、抗寄生虫药或抗病毒剂。
根据本发明的一个实施方案，植物材料提取物(优选葫芦巴提取物)是牙膏的组分。
包括葫芦巴提取物的药物的给药
包括植物材料提取物(优选葫芦巴提取物)的用于口服给药的药物可以在液体例如水中稀释。所述药物可以包括5-100vol/vol％的提取物和液体。
根据本发明，组合物(例如本发明的提取物)的“药学有效量”是指诱导需要治疗的受试者产生期望的生物学效应所必需的量。
本发明的药物可以每天给药一次或多次，例如，它们可以给药每天2-10次，例如每天2-7次，例如每天2-5次，例如每天2-4次，例如每天2-3次。
本发明的药物可以对受试者给药一周或比一周更长的时间段，例如二周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、或八周以上。治疗可以对复发的受试者重复进行。
包括葫芦巴提取物的防腐剂/消毒剂
本发明的一个方面涉及提取物或包括所述提取物的组合物作为防腐剂或消毒剂的用途。
因此，在本发明的一个实施方案中，葫芦巴提取物被配制为用于对活组织/皮肤例如手术伤口施用的防腐剂/消毒剂，以使感染的危险减至最小。
在一个实施方案中，植物材料提取物(优选葫芦巴提取物)被包括在皂产品中。
在另一个优选实施方案中，植物材料提取物(优选本发明的葫芦巴提取物)用于制备防腐剂或消毒剂产品。根据本发明，所述产品用于对无生命物体进行消毒，例如厨房用具、冰箱、冷冻器、厨房设备、地板、马棚或屠宰场中的设施。
在另一个优选实施方案中，植物材料提取物(优选葫芦巴提取物)或包括所述提取物的组合物用于清除混凝土元件或混凝土楼板上的尿斑。
在一个实施方案中，植物材料提取物(优选葫芦巴提取物)或包括所述提取物的组合物用作饮用水的消毒剂。
在又一个实施方案中，植物材料提取物(优选葫芦巴提取物)或包括所述提取物的组合物用于感染上军团杆菌的水槽的消毒。在一个实施方案中，所述水是游泳池水。
食品的防腐
本发明的提取物还可以用于食品防腐，例如用于肉，例如绞碎的肉和家禽。在一个实施方案中，在储存之前将提取物与绞碎的肉混合。
具体实施方案
实施例1
制备种子的提取物
将500g葫芦巴种子在2L水中浸泡大约24小时。在预浸泡之后，将种子煮30分钟，并将种子的残留物从混合物中除掉。将提取物冷冻。
实施例2
疣和唇疱疹的治疗
使用实施例1的提取物来治疗疣和唇疱疹(Herpes labialis)。将提取物施用在两名女性患者(年龄18和44岁)的患病区域。病况在几个小时内消失。对在脚上患有疣的一名男性患者(年龄44岁)和一名女性患者(年龄48岁)试验提取物。使用针将疣弄破并将提取物局部施用在患病区域。在两种情况中，患者都在使用之后的仅几个小时内就感觉到相关的不适有所缓解。
实施例3
治疗慢性牙周炎
女性患者70岁。在65岁时诊断为慢性牙周炎和相关的口臭和齿龈出血。除了牙科清洗之外，患者未接受任何牙科治疗。患者用作为口腔洗剂给药的本发明的提取物进行治疗。在治疗两天之后，口臭消失，在治疗两个月之后齿龈的炎症和齿龈的出血消失。
实施例4
治疗牙周炎
男性患者54岁。由牙科医生诊断与口臭相关的牙周炎。患者用作为口腔洗剂给药的本发明的提取物进行治疗。治疗几天以后，口臭消失。在几个月之后，由牙科医生证实牙周炎消失且齿龈愈合。不需要进一步的治疗。
实施例5
腿上的伤口
男性患者54岁。由于压力-木馏油木材的碎片引起腿后侧的感染性创伤，通过在感染区域上局部施用本发明的提取物进行治疗。在一天之内，感染消失。
实施例6
犬咬伤的伤口
对44岁男性进行由狗咬伤所致伤口的治疗。在咬伤之后，伤口愈合，但是在几天以后出现炎症。从伤口除掉感染的物质并对伤口施用本发明的提取物。与伤口感染有关的疼痛立即消失，并且伤口在几天内完全愈合。
实施例7
动物的伤口
用本发明的提取物治疗猫和狗的感染性伤口。狗通过在感染区域(直径200mm)局部给药每天治疗两次，持续两天。伤口完全愈合。猫具有被严重感染的伤口(直径大约300mm)。伤口通过每天两次局部给药治疗，持续3天。在2-3天内伤口完全愈合。
实施例8
小伤口和搔痒的治疗
经常在肛门区域出现小伤口和搔痒的44岁男性用本发明的提取物进行治疗。对患病区域局部施用提取物显示搔痒立刻消失，且在大约12小时伤口愈合。不再需要进一步的治疗。可的松(cordison)擦剂的局部给药不这么有效。
实施例9
治疗咽炎
女性患者18岁，患有咽炎。病况的治疗是使用本发明的提取物洗涤口腔和咽喉。她报告说，与所述病况有关的不适立即缓解。
实施例10
猪的溃疡
用水和实施例1的提取物的1∶1混合物喷雾治疗具有大约100cm2面积溃疡的猪。在治疗之后的24小时，在溃疡上形成薄膜。没有渗出和感染。在一天一次重复治疗4天之后，溃疡愈合。
实施例10
去除恶臭
使用在实施例1中生产的提取物成功地去除恶臭。将氯丁橡胶的鞋和鞋的内底在本发明的提取物的稀释物(水稀释的)中浸泡并且干燥。对鞋和鞋底施用浓缩的提取物。在处理之后，没有恶臭的迹象。
使用氯和通用的家用清洗剂没能成功地去除混凝土上尿污点(狗尿)的恶臭。用提取物的稀释物洗涤污点完全地除去了恶臭。提取物还成功地用作止汗药，持续有效超过24小时。
实施例11
绞碎的肉的防腐
为50克绞碎的肉添加几滴本发明的提取物。将经过处理的肉和未经处理的绞碎的肉的相应样品送往冷藏。在冷藏二天之后，未经处理的肉样品观察到严重的恶臭。经过处理的肉持续五天表现为新鲜的，没有恶臭。在第六天，经过处理的样品观察到恶臭。
实施例12
用于牙周炎的临床规程
研究中的录入：
在研究中录入满足所提出的牙周炎诊断标准的20名受试者(志愿者)。
研究：
研究以双盲、安慰剂对照的方式进行。受试者被分成A组和B组的两个组(每组10名)。对受试者教育自我疗法，包括每天两次用本发明的提取物漱口2分钟。治疗持续时间是3个月。受试者坚持记录日志，其中他们记录时间、在整个治疗阶段过程中所经历的症状的类型和严重程度。
剂量给药：
A组接受本发明的提取物。B组接受安慰剂。
研究的评价：
考察受试者的日志并由研究人员进行统计分析，确定与参与该项研究时的病况有关的症状的严重程度。
实施例13
对比用提取物
将500g葫芦巴种子在2L水中煮大约30分钟且从混合物除掉种子的残余物。将提取物冷冻。
对实施例1的提取物和实施例13的提取物进行HPLC分析，使用UV检测和光散射。
将提取物的样品用水稀释5倍并过滤通过0.45μm的尼龙过滤器。在Synergi Polar-RP 80A(250×4.6mm，4μm，nr.16)上进行分析，使用10.6mM甲酸/甲醇作为洗脱剂(在15分钟内为98％甲酸，在30分钟后梯度变化到65％，在60分钟后梯度变化到0％)并且通过光散射检测。
以下的表1公开了所选的色谱馏分(tops)：
表1
    馏分编号     RT(分钟)   对照(实施例13)    本发明(实施例1)
    1     1.8     0.188     12.358
    2     2.5     6.778     12.973
    3     2.8     137.36     165.609
    4     3.2     144.218     241.491
    5     3.5     30.959     51.101
    6     3.9     33.887     47.785
    7     4.4     2.102     2.741
    8     38.1     0.45     1.672
    9     38.6     3.509     3.828
    10     39.2     3.904     6.371
    11     41.1     7.358     8.189
    12     41.4     6.885     6.638
    13     56.2     314.319     250.972
    14     62.7     5.927     5.615
    15     65.1     27.663     23.852
实施例14
将500g葫芦巴种子在2.5L水中浸泡大约24小时。在预浸泡之后，将种子煮30分钟，并将种子的残留物从混合物中除掉。将提取物冷冻。
含水的提取物首先过滤通过纤维素滤器(0.45μm)，然后通过聚酰胺树脂(DPA-6S，得自Sigma-Aldrich/Supelco)，以除去例如多酚类物质(polyphenolics)。这样使干物质含量从大约14.5mg/ml降低到大约8.5mg/ml。
然后使用在B型Lichroprep RP-18(40-63μm)(Merck)上进行的反相色谱分离法将提取物中的残留组分分离为6个级分。将1ml的浓集的植物提取物注射在柱上，使用以下梯度：0-1分钟，H2O/AcN 98∶2，然后从采用1-40分钟进行到100％ AcN的稳态梯度变化。使用二极管阵列检测(200-600nm)来检测洗脱的组分。图1表示在210 nm的色谱图。在以下时间间隔收集六个级分(5-10、10-15、15-17,5、17,5-21、21-24、24-27分钟)。使用旋转蒸发器将三次重复注射的合并级分干燥并将6个级分再溶解在0.5ml的Milli Q水中，得到大约五倍浓集的级分。
分析得自葫芦巴的六个HPLC级分和基础提取物针对单纯疱疹病毒(HSV)-2的抗病毒活性。
将各级分与病毒(1×105噬菌斑形式单位，1∶1混合物)混合并在室温下温育15分钟。将混合物以10倍系列稀释加入到Vero细胞培养物中并且通过对细胞的细胞致病作用监控病毒复制。
在感染之后的二天，在用基础混合物处理的培养物中观察到病毒复制的5倍减少。观察到级分编号3-6无作用。级分编号2出现微小的作用，而级分编号1使病毒复制减少大约100倍。
基于这个实验，推断葫芦巴具有抗病毒活性并且这种抗病毒活性在HPLC级分编号1中。
实施例15
将根据实施例14的级分编号1用于试验针对Vero细胞中的HSV-1(Stain Mclntyre)的抗病毒活性。
将该级分与病毒(1×105噬菌斑形式单位，1∶1混合物)混合并在室温下温育15分钟。将混合物加入到Vero细胞培养物中并且通过对细胞的细胞致病作用监控病毒复制。进行空白试验，其中省去该级分或级分编号1。
在感染之后二天，在包含病毒和级分编号1的混合物的血管中观察到Vero细胞的生长。在空白试验中，在接受病毒但不含级分编号1的血管中观察到细胞死亡，而在接受级分编号1但不合病毒的血管中观察到细胞生长。
基于这个实验，推断级分编号1的内容物具有抗病毒活性，且级分编号1的内容物对Vero细胞没有毒性。

Claims (35)

1.可通过包括以下步骤的方法得到的提取物：
a.制备得自葫芦巴的植物材料和液体的混合物，
b.将所述混合物温育至少3小时，
c.加热所述混合物，和
d.从混合物回收液体提取物。
2.权利要求1的提取物，其中所述植物材料选自整株植物、叶子、种子、和根。
3.权利要求2的提取物，其中所述植物材料是所述植物的种子。
4.权利要求2的提取物，其中所述种子是所述植物的经过干燥的种子。
5.前述权利要求中任一项的提取物，其中将所述混合物温育至少6小时。
6.前述权利要求中任一项的提取物，其中所述加热所述混合物是使所述混合物沸腾。
7.前述权利要求中任一项的提取物，其中使所述混合物沸腾至少5分钟。
8.前述权利要求中任一项的提取物，其中在加热步骤过程中至少添加一次另外的液体。
9.前述权利要求中任一项的提取物，其中所述液体是含水的。
10.前述权利要求中任一项的提取物，包括在根据步骤c进行加热处理之前将经过温育的混合物冷冻的另外的步骤或将经过加热处理的混合物冷冻的另外的步骤。
11.权利要求10的提取物，其中将所述混合物冷冻至少3小时。
12.权利要求10的提取物，其中所述另外的步骤包括如权利要求10或11定义的冷冻混合物且重复步骤1.c。
13.可通过使权利要求1-12中任一项的提取物在B型LichroprepRP-18(40-63μm)(Merck)上进行反相色谱分离得到的提取物级分，所述色谱分离使用以下梯度：0-1分钟，H2O/AcN 98∶2；然后在1-40分钟使用到100％AcN的稳态梯度并且以5-10分钟的时间间隔收集级分。
14.权利要求1-13中任一项的提取物或其级分，通过除去溶剂将其浓缩。
15.权利要求14的提取物，其中通过选自以下的方法部分地或完全地除去溶剂：膜滤法、蒸发、沉淀、提取、共沸蒸馏、升华干燥、喷雾干燥及其组合。
16.组合物，包括权利要求1-15中任一项的提取物。
17.权利要求16的组合物，其中所述组合物是药物组合物。
18.权利要求16的组合物，是一种消毒剂。
19.权利要求16的组合物，是一种防腐剂。
20.权利要求1-15中任一项的提取物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗炎症性病况。
21.权利要求20的用途，其中所述炎症性病况选自尿布皮炎、粉刺、哮喘、和胃肠道的炎症性病况。
22.权利要求1-15中任一项的提取物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防感染性病况。
23.权利要求22的用途，其中所述感染性病况是单纯性疱疹。
24.权利要求22的用途，其中所述感染性病况选自感染性创伤、手术伤口、脓疱病、葡萄球菌(例如，金黄色葡萄球菌)感染、口腔中的感染、牙周病、眼睛或眼睛附器的感染、感冒、感冒疮、疣、和咽炎。
25.权利要求24的用途，其中所述牙周病选自齿龈炎、牙周炎、和口臭。
26.权利要求20-25中任一项的用途，其中所述药物组合物配制为漱口药、咀嚼胶、牙膏、香膏、膏药、唇膏、喷雾剂、软膏剂、凝胶、胶囊、滴剂、或片剂。
27.权利要求1-15中任一项的提取物用于制备消毒用组合物的用途，所述消毒用组合物用于皮肤；设施，例如厨房、屠宰场、卫生间和马棚；厨房硬件，例如冰箱或冷冻器；水；水的容器；具有病人气味的住宅；或混凝土元件。
28.权利要求1-15中任一项的提取物用于制备组合物的用途，所述组合物用于保存食物产品，例如肉、家禽、及其制品。
29.用于治疗或预防炎症性病况的方法，其中对患有炎症性病况的人给予足以治愈或减轻所述病况的量的包括权利要求1的提取物的药物组合物。
30.权利要求29的方法，其中所述炎症性病况选自尿布皮炎、粉刺、哮喘、或胃肠道的炎症性病况。
31.用于治疗或预防感染性病况的方法，其中对患有感染的人给予足以治愈或减轻所述病况的量的包括权利要求1的提取物的药物组合物。
32.权利要求31的方法，其中所述感染性病况选自感染性创伤、手术伤口、脓疱病、葡萄球菌(例如，金黄色葡萄球菌)感染、口腔中的感染、牙周病、眼睛或眼睛附器的感染、感冒、感冒疮、单纯性疱疹、疣、和咽炎。
33.权利要求29或31的方法，其中所述药物组合物配制为漱口药、咀嚼胶、牙膏、香膏、膏药、唇膏、喷雾剂、软膏剂、凝胶、胶囊、滴剂、或片剂。
34.消毒的方法，其中将包括权利要求1的提取物的消毒剂以足以降低感染危险的量施用于皮肤；设施，例如厨房、屠宰场、卫生间和马棚；厨房硬件，例如冰箱或冷冻器；水；水容器；或混凝土元件。
35.食品防腐的方法，其中食品经过用防腐剂处理，所述防腐剂包括足以延迟食品降解的量的权利要求1的提取物。
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