MX2012014315A - Composiciones equibioticas y metodos para el tratamiento de enfermedad periodontal y/o halitosis en animales. - Google Patents

Abstract

La presente invención describe composiciones equibióticas efectivas para el tratamiento de enfermedad periodontal, gingivitis y/o halitosis en animales, por ejemplo en animales domésticos incluyendo perros y gatos, con actividad sinérgica antimicrobiana que comprende extractos estandarizados de Psidii pumílum var. guadalupense (D.C. y de Houpoea officinalls (Rehder & E.H. WiIson). Las composiciones de la invención son productos equibióticos, ya que exhiben acción antimicrobiana y/o antibiótica en contra de los microorganismos involucrados en la enfermedad periodontal y halitosis, mientras que al mismo tiempo restauran el equilibrio de la microbiota bucal en los animales. Las composiciones equibióticas de la invención tienen la particularidad de que su acción influye en y fortalece la capacidad de regulación inmunológica del propio hospedero.

Description

Composiciones equibióticas y métodos para el tratamiento de enfermedad periodontal y/o halitosis en animales Campo de la invención.

La presente invención está relacionada con la industria de productos higiénicos veterinarios. De manera particular se relaciona con composiciones formuladas con base en dos extractos de plantas cuyo contenido de principios activos está debidamente estandarizado en una mezcla sinérgica que posee actividad anti-microbiana sobre la gama de microorganismos que provocan la halitosis, la gingivitis y la enfermedad periodontal en animales, más particularmente a composiciones que contienen extractos estandarizados de Psidii pumilum var. guadalupense (D.C.) y Houpoea offícinalis (Rehder & E.H. Wilson) para el tratamiento de enfermedad periodontal y/o halitosis en animales. El objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones idóneas y métodos para el tratamiento de la periodontitis en animales.

Antecedentes de la invención.

En el mercado existen diversos productos que se utilizan para tratar microorganismos que provocan enfermedades orales en animales con dentadura. Sin embargo su aplicación resulta complicada y riesgosa debido al grado de toxicidad que estos productos poseen al ser deglutidos.

La halitosis o mal aliento no es privativa de los seres humanos. En términos generales, los animales con dentadura son susceptibles de padecerla a partir del momento en que se alteran las condiciones de la microbiota de la cavidad oral y se produce la proliferación de microorganismos patógenos que se alojan en encías, dientes, lengua y mucosas bucales. La cavidad oral es la puerta de entrada de los alimentos, sitio en donde se inicia el proceso de transformación de los nutrientes mediante la masticación (trituración con los dientes de los alimentos para reducirlos a partículas atacables químicamente) y la formación del bolo (la impregnación del alimento con agua y enzimas, procedentes de las glándulas salivales y su modelación, por la lengua, de la forma y el tamaño) para su deglución hacia el estómago. Durante este proceso físico-químico resulta imposible evitar que ocurra la acumulación de residuos de alimento en los espacios interdentales, así como en las encías, la lengua y las mucosas que recubren la cavidad oral.

Los residuos, en proceso de transformación por la acción enzimática de la saliva, se convierten en un sustrato ideal para la alimentación de millones de microorganismos que normalmente se encuentran en la cavidad bucal, a los que se suman los adquiridos con los propíos alimentos y los patógenos oportunistas.

En la cavidad oral se dan respuestas fisiológicas y bioquímicas para combatir la presencia de los microorganismos patógenos; ello, a través de varios mecanismos, como son por ejemplo cambios en el volumen y contenido enzimático de la saliva, cambios en el pH del medio, aumento de la actividad de las células del sistema inmune (macrófagos, principalmente), producción de bacteriocinas (compuestos elaborados por otras bacterias), reacciones bioquímicas que dificultan la adherencia de determinadas cepas a las mucosas, etc. Estas respuestas buscan mantener el equilibrio establecido entre la microbiota bucal y el hospedero. Cuando este conjunto de respuestas no logran su propósito, se rompe el equilibrio microbiótico y se inicia la colonización que conlleva la instauración del proceso infeccioso.

Los residuos adheridos a la lengua, dientes y mucosas facilitan la permanencia y proliferación de los microorganismos en la cavidad oral y la acumulación de bacterias; esto, a mediano plazo, da origen a un proceso infeccioso crónico que se inicia con halitosis, inflamación generalizada de las encías o gingivitis y en último término, la periodontitis. Así mismo, se desarrollan caries y, en estados posteriores, se produce la pérdida de hueso y el desprendimiento de los dientes.

Inicialmente, la presencia de residuos da paso a la formación de la llamada "placa dental". Ésta se produce cuando sobre la superficie de los dientes existe una biopelícula transparente, formada por gluco-proteínas de la saliva, polisacáridos, células epiteliales, macrófagos, agua y leucocitos a la que se adhieren múltiples bacterias que los recubre permanentemente, lo que la convierte en un medio ideal para la adherencia de algunas bacterias. Esto es lo que constituye la placa dental propiamente dicha.

De no removerse, esta placa aumenta en volumen, asciende cubriendo los dientes y coloniza la encía. La respuesta inmunológica principal a esta agresión es la inflamación de la encía o gingivitis. Si el proceso de defensa inflamatorio no es eficaz y se genera un desequilibrio macrobiótico en el sistema, la colonización continúa avanzando destruyendo tejido de la encía, retrayéndola, tornándola sangrante y dando paso a la infección purulenta en forma de bolsas periodontales.

Abatida la barrera inmune local, se alteran y pierden estructura los bordes de las encías (gingivitis marginal), lo que permite la proliferación bacteriana por debajo de las mismas, rumbo al hueso (placa bacteriana subgingival). En esta última fase, ocurre la destrucción del hueso y la separación de las piezas dentales.

Los microrganismos patógenos más comunes en este proceso son Sireptococcus mutans y Fusobacterium nucleatum, asociados con otras bacterias, tales como Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus fecalis, levaduras tales como por ejemplo Candida albicans, así como actinomices oportunistas como Trichophyton rubrum, Tríchophyton mentagrophytes, entre otros.

La patogénesis de las cepas con mayor virulencia se relaciona con su capacidad para adherirse a la biopelícula que se forma constantemente en la superficie de los dientes y de las mucosas de la cavidad oral. Los microorganismos encuentran en esta capa las condiciones ideales para alimentarse y metabolizar la sacarosa en ácidos orgánicos y en polisacáridos. En este enriquecido medio proliferan bacterias Gram positivas y Gram negativas, lo que se traduce en una colonización múltiple de microorganismos.

Todo este proceso patológico debe ser entendido como una ruptura del equilibrio micro biótico de la cavidad oral debida a la incontenida proliferación de colonias de microorganismos con una alta capacidad de adherencia a los tejidos.

En los animales la halitosis es el primer síntoma del desequilibrio de la microbiota de la cavidad oral, resultado de la acelerada reproducción de distintas cepas microbianas, lo que genera gases sulfurados que los microorganismos producen como resultado de su metabolismo, lo que se incorporan al aliento, y en consecuencia adquiere un olor desagradable (halitosis).

En los estadios subsecuentes, los animales sufren gingivitis primaria, formación de bolsas periodontales (mayores a 3 mm en perros o de 5 mm en gatos) en las que se acumula el material infeccioso y, finalmente, padecen la pérdida de piezas dentales.

Es importante considerar la existencia de varios factores predisponentes a la enfermedad periodontal en las especies menores, tales como por ejemplo la edad del animal, la forma de la cabeza y el patrón oclusivo, el tamaño de la especie, la dieta, la constante respiración a boca abierta y los hábitos masticatorios.

Algunos padecimientos como la uremia, el hipotiroidismo, la leucemia felina, la inmunodeficiencia felina, el pénfigo vulgar y el lupus eritematoso, se acompañan de halitosis y gingivitis, lo que pone de manifiesto la íntima relación que existe entre el estado inmune del animal y el equilibrio de su micro biota oral.

En los seres humanos, la limpieza de la dentadura con cepillo después de las comidas sigue siendo el principio paradigmático de la profilaxis de la enfermedad periodontal, porque permite la eliminación de los residuos de comida de dientes y encías mediante la acción mecánica del cepillado. El uso de pastas dentales, enjuagues con compuestos químicos antisépticos y otros abrasivos, coadyuva a evitar la formación de la placa dental, siempre y cuando su frecuencia de uso no provoque efectos tóxicos y/o abrasión, así como lesiones de encías y mucosas.

En las especies menores (perros y gatos domésticos, por ejemplo) este procedimiento de profilaxis bucal es difícilmente aplicable porque requiere que el cepillado de los dientes y la limpieza de las encías se realicen bajo anestesia general del animal, ya que para ello se usan limpiadores ultrasónicos y rotativos o bien instrumentos manuales (raspadores y curetas). Por lo anterior, la limpieza debe ser realizada por el médico veterinario ya que demanda el adecuado manejo de la anestesia general y, según la gravedad del caso, la administración de antibióticos al animal durante largos períodos de tiempo, lo que suele provocar intoxicaciones y diversos efectos indeseables. En consecuencia el tratamiento resulta caro y peligroso pero es, sobre todo, ineficaz para prevenir el proceso de evolución de enfermedad periodontal.

En la búsqueda de mecanismos que impidan o retarden el desarrollo de las colonias de microbios en la cavidad oral de los animales se han investigado: 1. El efecto bactericida. La destrucción de los microorganismos por acción de compuestos químicos específicos que alteran la permeabilidad de sus membranas, 2. El efecto bacteriostático. La interferencia de ciertos compuestos, principalmente enzimas, con el metabolismo de los microorganismos, 3. El efecto tampón. La alteración de pH del medio para mejorar la resistencia de los tejidos y retardar la reproducción microbiana, y 4. El efecto anti-adherente. La prevención de la adhesión de los microorganismos en la biopelícula.

En el ámbito odontológico, el importante crecimiento mundial de la fitoterapia dentro de programas preventivos y curativos ha estimulado la investigación científica con el fin de avalar la actividad antimicrobiana de distintos extractos de plantas para ayudar en el control de la placa dental, en la disminución de la incidencia de caries y de la enfermedad periodontal.

Para el abordaje de estos problemas de salud, se han propuesto dos hipótesis contrapuestas, sobre la patogenia de la caries y la enfermedad periodontal, que inciden directamente sobre las soluciones farmacológicas y de tratamiento que pueden proponerse.

La primera hipótesis asume la presencia universal de microorganismos potencialmente patógenos en la placa bacteriana dental y presupone que todas las acumulaciones de ésta son patógenas, dando origen a la hipótesis de placa inespecífica. En base a esta teoría se creó un modelo de manejo quirúrgico de tratamiento dental en el cual el diagnóstico no era de importancia ya que consideraba que todos los dientes estaban afectados por placa con bacterias odonto-patógenas y, por lo tanto, todos los individuos eran proclives al desarrollo de la enfermedad. El problema de esta hipótesis radica en que conlleva la obligación de eliminar completamente la placa en todos los pacientes. Este objetivo es poco realista y difícil de lograr incluso en los individuos mejor dispuestos. Su principal debilidad, sin embargo, reside en el hecho de que minimiza la evidencia de que en la cavidad bucal se establecen siempre distintos ecosistemas microbianos, motivo por el cual, hacia el decenio de los noventa del siglo pasado dicha hipótesis fue ampliamente cuestionada.

La segunda hipótesis se basa en la observación de que la placa bacteriana dental no siempre se acompaña de alteraciones del esmalte dental y asume que la placa es patógena únicamente cuando existen otros cambios en el ecosistema, dado que sólo un número limitado de microorganismos, principalmente bacterias, son capaces de provocar caries dental y enfermedad periodontal y que los restantes microorganismos presentes en la placa están en equilibrio con el hospedero. Esta es la hipótesis de placa específica. El tratamiento basado en esta segunda hipótesis va dirigido a eliminar los microorganismos patógenos específicos, no la totalidad de la placa, para lo cual el previo diagnóstico clínico-microbiológico resulta esencial. El objetivo del tratamiento consiste en suprimir la placa cariogénica y sustituirla por placa libre de microorganismos patógenos, lo cual podría lograrse si se pudieran aplicar medidas antibacterianas "suaves" pero con la suficiente intensidad para conseguir cierta esterilidad en la superficie del diente durante cortos periodos de tiempo. Así, en la placa formada debían predominar cepas inocuas de Streptococcus sanguis y Streptococcus mitis, por ejemplo, y proporciones muy reducidas de Streptococcus mutans.

La aplicación del tratamiento derivado de esta hipótesis condujo, años mas tarde, a la ampliación de los factores considerados, surgiendo lo que se conoce como la "Triada de Keyes", es decir, la determinación de tres factores combinados que inciden en la producción de la caries dental. Para que se desarrolle este proceso patológico, se afirma, no sólo deben estar presentes, sino que también deben interactuar los siguientes factores en condiciones óptimas: a) un hospedero con tejidos "susceptibles", b) que mantenga una dieta rica en sacarosa, y c) sea colonizado por una micro biota con gran potencial cariogénico. Según los investigadores de este campo, a partir de dichas condiciones locales "alteradas" pueden desarrollarse placas dentales dominadas por bacterias patógenas que, después de algún tiempo, provocan la caries, independientemente de la higiene dental practicada. Esta propuesta reconoce la existencia de otros "factores secundarios" tales como la modificación química de la saliva y la excesiva exposición al flúor, que disminuirían la resistencia de los dientes y aumentarían el potencial cariogénico de la micro biota. En otras palabras, hasta hace poco tiempo se empezó a pensar en la posibilidad de modular la actividad de la micro biota modificando el ecosistema en el que se encuentra, alejándose de la idea previa de exterminar cuanta bacteria existiera en la cavidad bucal y cuya "asepsia" resultaba imposible de lograr.

En los últimos años se ha avanzado en el conocimiento de la bioquímica molecular que determina la formación de la placa dental. Ahora se sabe que siempre se produce, aunque la dentadura haya sido prolijamente cepillada, y que su formación comienza a los pocos minutos de haberse lavado la boca, cuando se deposita sobre los dientes una capa acelular mucinosa libre de bacterias, llamada cutícula dentaria o película dental adquirida (PDA) o biopelícula. Inmediatamente después de su aparición, diversas formas bacterianas se agregan a ella adhiriéndose mediante uniones iónicas, electrolíticas o de tipo ligando-lectina y la colonizan produciendo dextrán, un polisacárido extracelular de alto peso molecular, viscoso y muy adherente, que se produce exclusivamente a partir de la transformación que algunas bacterias realizan a la sacarosa de los alimentos.

Se sabe que, en especial Streptococcus mutans y Fusobacterium nucleatum son capaces de adherirse a las superficies bucales, mucosa y dientes, porque producen dextrán. A su vez, estas bacterias adherentes disponen de receptores especiales para esa matriz pegajosa de dextrán, lo que les permite cohesionarse fuertemente entre sí. Una vez que se fijan estos microorganismos pioneros, proliferan y se extienden lateralmente formando una cubierta sobre la superficie dental, similar a un tapete, permitiendo que se aglutinen otros microbios. El crecimiento bacteriano posterior es, por lo tanto, de colonias mezcladas de diferentes microorganismos. La cubierta mixta resultante permite que se sumen otros microorganismos más débiles, tales como bacterias filamentosas y espirales, levaduras y hongos, que de otro modo no podrían fijarse por sí solos. Por lo consiguiente, la formación de una placa madura conlleva una serie de intercambios moleculares entre la micro biota acumulada que, inicialmente, dependerá de la fase preparativa de las condiciones locales modificadas por las bacterias con capacidad adhesiva. En promedio, toma entre 4 y 5 días la formación de una placa bacteriana dental madura.

La búsqueda de extractos vegetales que modifiquen o impidan la adherencia de los principales patógenos antes mencionados, resulta ser el punto de partida para el diseño de fitomedicamentos preventivos de la periodontitis. En años recientes ha surgido un nuevo grupo de medicamentos de origen natural, desarrollado a partir de plantas medicinales, que se denominan fitomedicamentos, medicamentos herbolarios o fitofarmacéuticos, cuya mayor cualidad radica en su inocuidad y baja toxicidad, en general, en comparación con los productos químico-farmacéuticos desarrollados con compuestos químicos puros. Se obtienen de plantas medicinales bajo condiciones de cultivo especialmente controladas en el uso de fertilizantes, insecticidas y nutrientes, a fin de producir extractos complejos con calidad farmacéutica.

Existen numerosos extractos de plantas medicinales que poseen actividad antimicrobiana tanto de tipo bactericida, como antiviral y anti-fúngica. En la investigación odontológica, los primeros estudios en esta dirección describieron el efecto que tenía un extracto de plantas nigerianas masticables sobre la placa bacteriana. Se observó que algunos de esos extractos tenían influencia en la adherencia de Streptococcus mutans y Fusobacterium nucleatum a la superficie del diente, disminuyendo de manera significativa la presencia de estas bacterias en la placa bacteriana dental. Mas adelante, se publicaron estudios acerca de la acción antimicrobiana de otros extractos (té negro y té verde) sobre Staphylococcus y Streptococcus junto con algunas otras bacterias de conocida presencia en la cavidad bucal, que sugirieron que dichas plantas contenían compuestos que podían ser efectivos para reducir la patología periodontal y la halitosis. Recientemente se han publicado numerosos trabajos que fundamentan la existencia, en los extractos vegetales de plantas medicinales, de varios grupos químicos comunes (fenoles, flavonoides, antocianinas, etc.) con capacidad antimicrobiana de muy diversa potencia y especificidad antibiótica, que cuentan con la importante ventaja de carecer de efectos tóxicos y cuya presencia en extractos complejos no había sido antes correctamente valorada.

En este sentido, entre los documentos que se refieren al tratamiento de enfermedades bucales se encuentra la solicitud de patente WO2007133721 que divulga una composición que comprende ingredientes naturales entre los que utilizan extracto de pomegranato, extracto de té verde, de romero, quercetina, extracto de amia y concentrado de kakadu. La patente US6265011 se refiere a composiciones para tratar y prevenir enfermedades orales en animales y humanos que consiste de 8 a 12 partes en peso de harina de trigo entero, salvado de avena alrededor de 4 a 6 partes, cerca de 2 a 3 partes de leche en polvo sin grasa, y aproximadamente de 2 a 3 partes de harina de arroz integral. La composición además incluye agua, extracto de vainilla, perejil, polvo de alfalfa, aceite vegetal, extracto de menta, estragón, hoja de menta en polvo y té verde. El aceite vegetal incluye un antioxidante, de preferencia aceite de girasol.

El documento de patente EP0951838 divulga un alimento para gato para prevenir el mal aliento que contiene de 0.03 a 0.1% en peso de extracto de té verde en el cual dicho extracto contiene de 40 a 50% en peso de tanino.

El documento ES2052406 describe un producto de higiene para la desodorización bucal de animales domésticos que comprende un soporte proteínico asimilable impregnado de una sustancia desodorante asociada a un inhibidor de enzimas proteolíticas y a un producto antimicrobiano natural.

La solicitud US2005/0106274 describe una composición que comprende Salvadora pérsica utilizada en el revestimiento de productos como cepillo dental para uso oral de animales domésticos.

El documento US3936527 describe un método para tratar el mal olor bucal en perros o gatos administrando diariamente al animal una cantidad de 50 a 500 mg de metionina en forma de tableta, que además contienen proteínas concentradas, entre las que se encuentran mezcla de soya y harina de pescado.

Por último, el documento CN 102327594 describe una composición para el tratamiento de periodontitis y halitosis en perros, la cual consiste de 10 partes de cascara seca de naranja, 5 a 30 partes de gingers, 5 a 30 partes de clavo de olor, 5 a 30 partes de menta y de 5 a 30 partes de raíz de Aucklandia, la cual se aplica en forma de ungüento, atomizador, pintura o mezcla.

Sin embargo, las soluciones anteriores tienen el gran inconveniente de solo tratar principalmente el mal olor en animales domésticos afectados por halitosis, neutralizando únicamente los malos olores que causa su condición bucal de salud sin tener alguna incidencia importante en el tratamiento de enfermedades causantes de dicho mal aliento, tales como por ejemplo periodontitis y/o gingivitis, por lo que es necesario contar con soluciones efectivas para el tratamiento de enfermedades bucales en animales, por ejemplo en pequeñas especies comprendiendo animales domésticos tales como por ejemplo perros y/o gatos, evitando con ello tratamiento invasivos, de muy baja eficiencia y de muy alto riesgo para la salud, tales como el tratamiento quirúrgico.

Breve descripción de la invención.

La presente invención proporciona composiciones equibióticas formuladas con base en dos extractos obtenidos de plantas (Psidii pumilum var. guadalupense (D.C.) y Houpoea offícinalis (Rehder & E.H. Wilson)) cuyo contenido de principios activos está debidamente estandarizado en una mezcla sinérgica que posee una actividad anti-microbiana incrementada sobre la gama de microorganismos que provocan la halitosis, la gingivitis y la enfermedad periodontal en animales. Se utilizaron cepas de los microorganismos más comunes presentes en la formación de la placa dental y responsables de la gingivitis y la periodontitis en animales domésticos, tales como Streptococcus mutans, Fusobacterium nucleatum, Escheríchia coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus tecalis, Candida albicans, Tríchophyton rubrum, y Trichophyton mentagrophytes, para evaluar la actividad antimicrobiana de las composiciones de la invención que comprenden dos extractos concentrados, por una parte una mezcla estandarizada en su concentración de glicosilbenzocromonas obtenida de Psidii pumilum var. guadalupense (D.C.) (extracto A) y una mezcla estandarizada en su concentración de dialquilfenoles obtenidos de Houpoea offícinalis (Rehder & E.H. Wilson) (extracto B) mediante el método de difusión en placa de agar. Los extractos fueron disueltos en DMSO (dimetilsulfóxido), centrifugados y filtrados (0.22 pm) para lograr su esterilidad y obtener una homogeneidad mayor al mezclarlos con el medio de cultivo. Así mismo, las composiciones de la invención fueron probadas clínicamente en animales domésticos (perros) afectados con periodontitis, obteniéndose excelentes resultados en el tratamiento de dicha enfermedad.

Breve descripción de las figuras.

Figura 1. Se muestran las diferentes etapas del proceso de la infección periodontal en perros. Se observa (a) inicio de la formación de placa, (b) gingivitis, (c) retracción de la encía y (c) periodontitis con pérdida de fijación dental. Figura 2. Se muestra el efecto de la composición de la presente invención sobre 8 casos de halitosis en perros. El tiempo 1 corresponde a 8 días de tratamiento. Figura 3. Se muestra el efecto de la composición de la presente invención sobre 8 casos de gingivitis en perros. El tiempo 1 corresponde a 8 días de tratamiento.

Descripción detallada de la invención.

La presente invención proporciona composiciones equibióticas formuladas con base en dos extractos obtenidos de plantas (Psidii pumilum var. guadalupense (D.C.) y Houpoea offícinalis (Rehder & E.H. WUson)) cuyo contenido de principios activos está debidamente estandarizado en una mezcla sinérgica que posee una actividad anti-microbiana incrementada sobre la gama de microorganismos que provocan la halitosis, la gingivitis y la enfermedad periodontal en animales, por ejemplo en pequeñas especies, comprendiendo animales domésticos, tales como por ejemplo perros y gatos domésticos. Las composiciones de la presente invención comprenden dos extractos de plantas, uno de ellos obtenido de Folium Psidii pumilum var. guadalupense (D.C.) (extracto A) estandarizado en su contenido de glicosilbenzocromonas y el otro obtenido de Cortex Houpoea offícinalis (Rehder & E.H. Wilson) (extracto B) estandarizado en su contenido de dialquilfenoles, los cuales forman una mezcla que posee una actividad sinérgica anti-microbiana sobre la gama de microorganismos que provocan la halitosis, la gingivitis y la enfermedad periodontal en animales, donde los extractos mencionados pueden estar presentes como extractos fluidos y/o secos.

Preferentemente, el extracto A es obtenido de hojas (Folium) de Psidii pumilum var. guadalupense (D.C), mientras que el extracto B (Cortex) es obtenido de la corteza de Houpoea offícinalis (Rehder & E.H. Wilson), aunque otras partes de las plantas mencionadas pueden utilizarse con la finalidad de obtener los principios activos mencionados para cada una (glicosilbenzocromonas para el extracto A y dialquilfenoles para el extracto B), así como la cantidad adecuada de tales principios activos para estandarizar los extractos mencionados.

Conforme a la presente invención, se proporcionan extractos estandarizados de Psidii pumilum var. guadalupense (D.C.) y Houpoea offícinalis (Rehder & E.H. Wilson), por lo que en dichos extractos existen cantidades determinadas y estandarizadas de los principios activos responsables del efecto terapéutico propio del extracto. Esta característica propia de los extractos estandarizados de la invención permite su utilización para la obtención frecuente y controlada de composiciones farmacéuticas que lo contengan, como por ejemplo las descritas en este documento, permitiendo controlar con ello la cantidad de principios activos que se encuentren en dichas composiciones. En consecuencia, es posible obtener composiciones farmacéuticas con dosis predeterminadas y conocidas que puedan ser administrados por diferentes vías al sujeto en necesidad de tratamiento en volúmenes adecuados. Así mismo, con la administración de dichas composiciones, se cuenta con la certeza de que el sujeto recibe cantidades controladas y constantes de los principios activos que contienen las composiciones para diferentes regímenes de tratamiento. Aunado a lo anterior, dichos extractos permiten al médico tratante diseñar tratamientos controlados a los sujetos que sufren por ejemplo enfermedad periodontal, gingivitis y/o halitosis, ya que es posible la administración de dosis controladas del medicamento y dar seguimiento adecuado al tratamiento.

Así mismo, los extractos estandarizados de la invención permiten combinarse con facilidad con múltiples compuestos útiles para la fabricación de diversas formas farmacéuticas convencionales, ya sea en polvo o líquido dependiendo de las necesidades de administración y régimen terapéutico. Los extractos conservan sus propiedades farmacológicas, independientemente del proceso al que sea sometido para la obtención de formas farmacéuticas convenientes, lo que permite una gran versatilidad en su manejo. Los extractos estandarizados descritos aquí, contienen cantidades preestablecidas de sus principios activos estandarizadas como glicosilbenzocromonas para el caso de los extractos de Psidii pumilum var. guadalupense (D.C.) y como dialquilfenoles para el caso de los extractos de Houpoea offícinalis (Rehder & E.H. Wilson), utilizando para ello la determinación cuantitativa de dichos principios activos mediante métodos de identificación de moléculas conocidos en el arte, tales como por ejemplo cromatografía de líquidos de alta eficiencia (HPLC).

Composiciones farmacéuticas utilizando los extractos de la invención o combinaciones de los mismos, como agentes terapéuticos, se pueden preparar de acuerdo con cualquiera de los métodos y procedimientos convencionales conocidos en el arte. En la preparación de dichas composiciones, el ingrediente activo se mezcla o se diluye con un portador, o se incluye preferiblemente dentro de un portador, que puede estar en diversas formas, tales como por ejemplo cápsula, bolsa o de otro envase. Cuando el portador sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, un excipiente o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de tableta, pildora, polvo, bolsa, elixir, suspensión, emulsión, gel, solución, jarabe, aerosol, cápsula suave y dura de gelatina, solución inyectable estéril, polvo empaquetado estéril y similares.

En este sentido, los ejemplos farmacéuticos de portadores, de excipientes y de diluyentes convenientes son por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, alginatos, gelatina, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa, metil celulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, agua, benzoatos hidroximetílicos, benzoatos hidroxipropílicos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral, así como otros más conocidos en el arte para el mismo propósito. Las composiciones pueden incluir, además, rellenadores, agentes anti-aglutinantes, agentes saborizantes, agentes lubricantes, agentes humectantes, emulsificantes, preservativos y similares. Así mismo, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular para proporcionar liberación rápida, sostenida o retrasada de los ingredientes activos después de su administración a un mamífero empleando cualquiera de los procedimientos y/o métodos bien conocidos en el arte.

Las composiciones farmacéuticas sinérgicas de la presente invención contienen una cantidad de 0.4 a 1.91 mg de glicosilbenzocromonas provenientes del extracto A, así como una cantidad de 300 a 463 mg de dialquilfenoles provenientes del extracto B. En cuanto a las diversas presentaciones farmacéuticas que pueden ser obtenidas utilizando los extractos estandarizados descritos aquí, la concentración de los principios activos puede variar dentro de los rangos mencionados dependiendo de la presentación farmacéutica de que se trate.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas por tópica, administrándolas directamente en las encías en sujetos que padezcan por ejemplo enfermedad periodontal, gingivitis y/o halitosis, a una dosis que contenga al menos 0.4 mg de glicosilbenzocromonas provenientes del extracto A en combinación con una cantidad de al menos 300 mg de dialquilfenoles provenientes del extracto B. Dichas dosis pueden administrarse una sola vez o diariamente en dosis divididas hasta la completa desaparición de los síntomas clínicos. La cantidad exacta de las composiciones que se administrará al sujeto en tratamiento puede variar según su edad, sexo, peso corporal, severidad de la enfermedad y la formulación que vaya a ser administrada.

Una modalidad de la presente invención es proporcionar un producto equibiótico en presentación semisólida, como por ejemplo gel, que es formulado con base en dos extractos de plantas cuyo contenido de principios activos está debidamente estandarizado en una mezcla sinérgica que posee una actividad anti-microbiana sobre la gama de microorganismos que provocan la halitosis, la gingivitis y la enfermedad periodontal en animales.

Una segunda modalidad de la presente invención es proporcionar un producto higiénico de uso veterinario para especies menores, comprendiendo por ejemplo perros y gatos domésticos, con la finalidad de eliminar el mal aliento, la formación de la placa dental, así como combatir y prevenir la gingivitis y la enfermedad periodontal, enfermedades que resultan de difícil tratamiento en los animales.

En la presente invención las composiciones descritas aquí, pueden estar en diversas formas farmacéuticas, sin embargo se prefiere su presentación como gel, ya que a diferencia de otros productos fabricados con el propósito de eliminar la halitosis y disminuir la inflamación de las encías, tales como por ejemplo soluciones y pomadas antibióticas, enjuagues antisépticos, pastas dentales abrasivas, etc., la presentación en gel de las composiciones de la presente invención es de fácil aplicación y su agradable sabor hace que los perros y gatos lo distribuyan con su propia lengua en la cavidad oral. Adicionalmente, la formulación geliforme incrementa la permanencia de los activos de la formulación en el sitio de acción (cavidad oral). Para efectos de la invención, su aplicación en esta forma farmacéutica de gel después de cada comida, garantiza su efecto por más de 12 horas.

Dentro del grupo de los fitomedicamentos, nuestro grupo de investigación ha descubierto los Equibióticos, productos derivados de la mezcla de extractos vegetales particulares, con los cuales se obtiene, a la par de una actividad antimicrobiana con efecto sinérgico, una de preservación y fortalecimiento del equilibrio de las condiciones fisiológicas propias del ecosistema donde se aplican.

Los Equibióticos actúan, simultáneamente, en dos modalidades, tales como auferobiótica y alerebiótica. En la modalidad auferobiótica se desarrolla la acción antimicrobiana y/o antibiótica, mientras que en la modalidad alerebiótica se desarrolla la restauración del equilibrio de la micro biota. Los equibióticos tienen la particularidad de que su acción influye en y fortalece la capacidad de regulación inmunológica del propio hospedero.

Gracias a esta doble acción, los equibióticos reducen notablemente los efectos tóxicos para el hospedero, en vista de que su mecanismo de acción permite, fundamentalmente, recuperar el equilibrio biológico característico de los tejidos y/o sistemas en donde actúan, por ejemplo piel, mucosas, tracto digestivo, vías respiratorias, etc.

Los principios activos de los equibióticos propulsan modalidades bactericidas y propiedades farmacológicas que interfieren con el pH del medio, inhiben la adherencia de las bacterias, desinflaman y restauran los tejidos y mucosas, entre otras facultades, lo que los distingue y se constituyen en una alternativa superior a los antibióticos tradicionales y a los fitomedicamentos simples. Adicionalmente, al ser extractos complejos de plantas medicinales se facilita o mejora significativamente la absorción, difusión, transporte y biodisponibilidad, en general, de los compuestos activos presentes en su medio original. Una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar una composición a base de equibióticos eficaz y segura en un tratamiento de aplicación tópica para reducir claramente los síntomas de halitosis y gingivitis en animales.

Las composiciones de la invención en su presentación como gel comprenden un producto equibiótico formulado con base en dos extractos de plantas (extracto A y extracto B) cuyo contenido de principios activos está debidamente estandarizado en una mezcla sinérgica que posee una actividad anti-microbiana sobre la gama de microorganismos que provocan la halitosis, la gingivitis y la enfermedad periodontal.

En los estudios y las pruebas realizadas por nuestro grupo de investigación con las composiciones de la presente invención, se demostró fehacientemente por ejemplo, la inhibición del crecimiento in vitro de las principales bacterias, levaduras y hongos responsables de la periodontitis en animales, lo que confirma su eficiencia en el tratamiento de enfermedad periodontal y en el tratamiento de halitosis en animales. Así mismo se realizaron pruebas clínicas a un grupo de perros domésticos comprobando su rápido efecto para eliminar la halitosis y disminuir la inflamación de las encías, de acuerdo al tratamiento seguido, por lo que se propone como un producto preventivo de la periodontitis en especies menores. Además de resultar un equibiótico eficaz y seguro en un tratamiento de 8 días de aplicación tópica para reducir claramente los síntomas de halitosis y gingivitis en los perros.

Para efectos de la invención, las composiciones descritas aquí pueden administrarse vía tópica en la cavidad bucal del animal al menos 1 vez al día, preferentemente después de la ingestión de alimentos. Para casos en los que la enfermedad periodontal sea grave, las composiciones de la invención pueden administrarse 2 o 3 veces al día hasta observar reducción de la enfermedad, y conforme a la experiencia del médico veterinario tratante por ejemplo, donde posteriormente puede disminuirse el régimen de administración a una menor dosis, por ejemplo 1 vez al día hasta completar el tratamiento.

Los extractos que se utilizan para obtener las composiciones equibióticas de la presente invención, se obtienen por ejemplo mediante percolación hidroalcohólica y posterior concentración hasta obtener extractos fluidos para el caso del extracto A y extracto seco para el caso del extracto B, sin embargo otros solventes conocidos en el arte para obtener los principios activos contenidos en los extractos A y B pueden utilizarse. Durante el proceso de obtención y purificación de los extractos, por ejemplo, se controlan variables críticas, tales como por ejemplo temperatura y tiempo de extracción, proporción de disolventes de extracción, contenido inicial y final de principios activos en el material vegetal y en el extracto final, respectivamente.

Para efectos de la invención, el extracto A debe contener al menos 0.5% (p/v) de glicosilbenzocromonas, mientras que para el extracto B el contenido de dialquilfenoles debe ser de al menos el 80% p/p.

El control de calidad de cada extracto por separado, así como de la mezcla de los mismos en el granel y en el producto terminado (PT/gel), se realiza generalmente mediante metodologías analíticas conocidas en el arte, por ejemplo mediante HPLC (high performance liquid chromatography), con el empleo de gradientes de fases móviles que se componen de mezclas acuosas acidificadas adicionadas de un modificador orgánico, aunque otras metodologías conocidas en el arte que permitan la caracterización de sus principios activos también pueden utilizarse.

Las composiciones de la invención que comprenden mezclas de los extractos A y B en un intervalo p/p de 10:90 a 40:60 respectivamente, mostraron una actividad sinérgica significativa en su efecto antimicrobiano, lo que permitió potencializar su efecto al momento de aplicarse en modelos animales, por ejemplo en perros domésticos diagnosticados previamente con enfermedad periodontal, gingivitis y/o halitosis, donde después de su aplicación en forma de gel, se observaron efectos notorios de mejora en las condiciones dental y bucal de los animales tratados, eliminándose la halitosis y reduciéndose de forma significativa la enfermedad periodontal en el tiempo que duró la evaluación clínica.

Aunque para efectos de la presente invención las mezclas de los extractos A y B que muestran un efecto sinérgico en su actividad antimicrobiana pueden utilizarse de manera efectiva para el tratamiento de enfermedad periodontal en animales, se prefieren utilizar las mezclas de los extractos A y B en un intervalo p/p de 10:90 a 30:70 respectivamente, y más preferentemente en una proporción 30:70 p/p de extracto A y B respectivamente. Así mismo, a las proporciones indicadas en las mezclas mencionadas, la concentración de glicosilbenzocromonas en el extracto A se encuentra en un intervalo de 0.4 a 1.91 mg, mientras que la concentración de dialquilfenoles en el extracto B se encuentra en un intervalo de 300 a 463 mg.

Como podrá observarse posteriormente en los ejemplos, la actividad equibiótica de las composiciones de la presente invención es evidente cuando se utilizan en el tratamiento de enfermedad periodontal en animales, ya que mientras muestran una actividad antimicrobiana efectiva a muy baja concentración de principios activos debido a su actividad sinérgica, al mismo tiempo restauran el equilibrio de la microbiota bucal en los animales influyendo y fortaleciendo su capacidad de regulación inmunológica, por lo que el animal se recupera de manera eficiente y en poco tiempo. Así mismo, las composiciones descritas aquí son seguras y no tóxicas para los animales tratados, con lo que los animales tratados mejoran sustancialmente en su condición de salud.

A continuación se presentan los siguientes ejemplos con la única finalidad de ilustrar la presente invención y sin que implique limitaciones a su alcance.

Ejemplo 1. Obtención y estandarización de los extractos A y B de la invención.

Extractos de Folia Psidii pumilum var. guadalupense (D.C.) (extracto A) y de Cortex Houpoea officinalis (Rehder & E.H. Wilson) (extracto B), se obtuvieron mediante percolación hidroalcohólica y posterior concentración a partir de hojas (extracto A) y corteza (extracto B) hasta obtener extractos fluidos (extracto A) y extractos secos (extracto B). Durante el proceso de obtención y purificación de los extractos se controlaron variables críticas, tales como temperatura y tiempo de extracción, proporción de disolventes de extracción, contenido inicial y final de principios activos en el material vegetal y en el extracto final, respectivamente.

La obtención de los extractos se realizó hasta obtener un extracto A con un contenido de al menos 0.5% (p/v) de glicosilbenzocromonas y un extracto B con un contenido de al menos 80% (p/p) de dialquilfenoles.

El control de calidad de cada extracto por separado, así como de la mezcla de los mismos en el granel y en el producto terminado (PT/gel), se realizó mediante metodologías analíticas por el método de HPLC (high performance liquid chromatography), con el empleo de gradientes de fases móviles que se componen de mezclas acuosas acidificadas adicionadas de un modificador orgánico.

A través del análisis de las muestras mediante un detector de arreglo de diodos (DAD), se realizó un barrido de longitudes de ondas en el rango de 190 a 400 nm con lo cual se determinó la pureza espectral de las muestras analizadas. Para los activos (marcadores químicos) del extracto A se obtuvieron dos máximos a longitudes de ondas entre 250 a 270 nm y de 350 a 380 nm. Se seleccionó la longitud de onda de 370 nm para realizar los análisis cuali-cuantitativos de los activos de la formulación de la invención. En el caso del extracto B se realizó la cuantificación a 288 nm.

Ejemplo 2. Mezclas de los extractos A y B y evaluación de su efecto antimicrobiano.

Se realizaron mezclas de los extractos A y B en proporciones p/p de 1 :1 , 1 :2, 1:3, 2:1 , 3:1 , 2:2, 2:3, ...n, etc. respectivamente (tabla 1), para detectar su capacidad antibiótica sinérgica.

Para evaluar la efectividad de las composiciones de la presente invención, se utilizaron cepas de los microorganismos más comunes presentes en la formación de la placa dental y responsables de la gingivitis y la periodontitis, tales como Streptococcus mutans, Fusobacterium nucleatum, Escheríchia coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus tecalis, Candida albicans, Trichophyton rubrum y Tríchophyton mentagrophytes. Se evaluó la actividad antimicrobiana de un extracto fluido estandarizado en su cantidad de glicosilbenzocromonas de Folia Psidii pumilum var. guadalupense (D.C.) (extracto A) y de un extracto fluido estandarizado en su cantidad de dialquilfenoles de Cortex Houpoea officinalis (Rehder & E.H. Wilson) (extracto B), mediante el método de difusión en placa de agar. Los extractos fueron disueltos en DMSO, centrifugados y filtrados (0.22 pm) para lograr su esterilidad y obtener una homogeneidad mayor al mezclarlos con el medio de cultivo. De cada uno de los extractos se probaron, inicialmente, concentraciones desde 3.0 a 0.2 mg/mL consideradas en el rango de utilidad antimicrobiana para productos naturales en pruebas in vitro. Se determinó la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) en cada caso, definida ésta como la concentración más baja capaz de inhibir en 100% el desarrollo de las colonias. La lectura se realizó a las 48 y 72 hrs. de incubación realizándose los ensayos por triplicado.

Los dos extractos (A) y (B) mostraron capacidad antimicrobiana in vitro, impidiendo el crecimiento de todas las cepas utilizadas desde las primeras 48 horas de incubación con valores de CIM que oscilaron entre 0.03 y 2.0 mg/mL dependiendo de la sensibilidad de cada cepa, siendo Tríchophyton la mas sensible y Fusobacterium la mas resistente.

Algunas de las mezclas bajo ensayo demostraron poseer un fuerte efecto sinérgico produciendo inhibición total del crecimiento de los microorganismos con hasta 1 ,000 veces menos la cantidad que la concentración requerida de cada uno de los extractos por separado, por ejemplo obteniéndose valores CIM para la mezcla A+B (30:70) equivalentes a los descritos para los antibióticos puros utilizados como controles (tabla 1).

Las composiciones formadas por la mezcla de los extractos A y B en una proporción p/p de 10:90 a 40:60 correspondientemente mostraron un efecto sinérgico de actividad antimicrobiana en el ensayo descrito, en comparación con los extractos probados por sí solos. Así mismo, las concentración de los principios activos en la mezcla sinérgica A+B (30:70) fue de 1.43 mg para el extracto A (glicosilbenzocromonas) y de 360 mg para el extracto B (dialquilfenoles), por cada kilogramo de producto final.

Ejemplo 3. Composición de la invención en forma de gel.

Con la combinación seleccionada de extractos (A+B, 30:70) se procedió a formular el producto de uso tópico de la presente invención cuya acción antimicrobiana in vitro fue valorada mediante el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 2.

Tabla 1. Efecto de los extractos (A) y (B) así como de la mezcla sinérgica A+B (30:70) con sus respectivos valores para obtener el 100% de inhibición del crecimiento (CIM) in vitro de los principales microorganismos responsables de la enfermedad periodontal La formulación tópica fue elaborada dispersando los extractos estandarizados A y B en una mezcla de glicerina/propilenglicol, hidratar previamente por otro lado carbómero e integrar la mezcla de los extractos con el carbómero para finalmente adicionar el resto de los excipientes para generar la formulación. En la tabla 2, se presentan los resultados obtenidos con dicha formulación.

En estos experimentos los extractos fluidos elaborados a partir de una mezcla de dialquilfenoles y glicosilbenzocromonas poseen intensa actividad antimicrobiana in vitro sobre los principales microorganismos responsables de la enfermedad periodontal. Como puede observarse en las tablas 1 y 2, la combinación A+B (30:70) posee propiedades sinérgicas que incrementan su potencia antibiótica en forma extraordinaria; así mismo, la presentación en gel de dicha mezcla (A+B, 30:70) conserva sus propiedades antimicrobianas y su efecto sinérgico.

Ejemplo 4. Tratamiento de la enfermedad periodontal en perros con las composiciones de la invención.

En este experimento se seleccionaron 8 perros domésticos de diferentes razas y edades, todos con antecedentes de halitosis, dentro de la clientela de una clínica veterinaria en la Ciudad de México. Se obtuvo la autorización, por escrito, de los dueños de los animales en donde aceptaban participar en el estudio.

Tabla 2. Efecto del producto de la composición de la presente invención comparado con la mezcla sinérgica A+B (30:70) y los extractos A y B. Valores expresados en milímetros de halo de inhibición de los cultivos en placa NP. No probada.

Se diseñó el protocolo de investigación y se formuló un cuestionario en colaboración con los médicos veterinarios tratantes, en el que se establecieron los signos y síntomas a registrar, utilizando una escala de evaluación de la halitosis, de la inflamación gingival y otros parámetros típicos de la enfermedad periodontal. Se determinó que la duración del tratamiento sería de 8 días, utilizando la composición de la invención en forma de gel descrita en el ejemplo 3, 1 a 2 veces al día dependiendo de la posibilidad de los dueños de los perros de aplicarles el gel en las encías de 10 a 15 min. posteriores después de la comida.

En el tiempo 0, se calificó el grado de halitosis, gingivitis (con o sin sangrado), de la conformación aparente de la placa dental, y se tomaron fotografías de las encías. En esa misma consulta se entregó el gel descrito en el ejemplo 3 y se dieron instrucciones sobre su aplicación y el llenado del cuestionario para el tiempo 1 , al final del tratamiento. La segunda consulta tuvo lugar a los 9-10 días de tratamiento para evaluar el estado de cada animal y se fotografió nuevamente la encía.

Todo el grupo de animales fue claramente diagnosticado con halitosis con un tiempo de evolución del padecimiento de cerca de 5 años promedio. El grado de halitosis se calificó por cada dueño en una escala de 0 a 5, obteniéndose un rango de 3 a 5. El promedio obtenido para el grupo fue de 4.5 al inicio del estudio (tiempo 0). Respecto a la gingivitis los valores iniciales oscilaron entre 1 y 4 en la escala de 0 a 5, con 2.62 como valor promedio.

Una vez terminado el tratamiento (tiempo 1), los resultados reportados mostraron una clara disminución de la halitosis en todos los casos (media = 1.5 en la escala de 0 a 5), es decir, casi 70% de mejoría en el grupo. En 50% de los casos la halitosis desapareció completamente reportándose grado 0. La gingivitis disminuyó a un valor promedio de 0.62 al final del tratamiento, es decir, se redujo 76%. En cinco de los ocho casos se reportó la total desaparición de la inflamación. No se observaron cambios en el aspecto de la placa dental. Ningún animal fue excluido del estudio y ninguno presentó alteraciones o efectos colaterales atribuibles a la composición de la invención bajo ensayo.

La opinión de los dueños de los perros y de los médicos veterinarios tratantes, coincidió en que la composición de la invención bajo ensayo es eficaz para reducir y eliminar la halitosis desde los primeros días y que la gingivitis disminuyó de manera significativa. La seguridad y no toxicidad del producto fue una opinión unánime (tabla 3 y figuras 2 y 3).

Como puede observarse de lo anterior, la composición de la presente invención resultó un equibiótico eficaz y seguro en un tratamiento de 8 días de aplicación tópica para reducir claramente los síntomas de halitosis y gingivitis en los perros.

Tabla 3. Efecto de la composición de la presente invención en forma de gel sobre la halitosis en perros (n=8)

Claims (31)

Reivindicaciones.

1. Un extracto estandarizado de Psidii pumilum var. guadalupense (D.C.), caracterizado porque contiene una concentración de glicosilbenzocromonas de al menos 0.5% en peso respecto del volumen total del extracto.

2. Un extracto estandarizado de Houpoea officinalis (Rehder & E.H. Wilson), caracterizado porque contiene una concentración de dialquilfenoles de al menos 80% en peso respecto del peso total del extracto.

3. Una composición antimicrobiana de efecto sinérgico, caracterizada porque comprende los extractos estandarizados de las reivindicaciones 1 y 2.

4. La composición de la reivindicación 3, caracterizada porque el extracto estandarizado de Psidii pumilum var. guadalupense (D.C.), se encuentra en una proporción en peso con respecto del peso total de la mezcla de extractos del 10 al 40% y el extracto estandarizado de Houpoea officinalis (Rehder & E.H. Wilson), se encuentra en una proporción en peso con respecto del peso total de la mezcla de extractos del 60 al 90%.

5. Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedad periodontal, gingivitis y/o halitosis en mamíferos, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del extracto de la reivindicación 1 y 2 en un vehículo farmaceúticamente aceptable.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, caracterizada porque el extracto estandarizado de Psidii pumilum var. guadalupense (D.C.), se encuentra en una proporción en peso con respecto del peso total de la mezcla de extractos del 10 al 40% y el extracto estandarizado de Houpoea officinalis (Rehder & E.H. Wilson), se encuentra en una proporción en peso con respecto del peso total de la mezcla de extractos del 60 al 90%.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, caracterizada porque se encuentra en una presentación farmacéutica seleccionada del grupo que comprende gel, loción o crema.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, caracterizada porque se encuentra en forma de gel.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, caracterizada porque los mamíferos se seleccionan del grupo que comprende cánidos y felinos.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, caracterizada porque los mamíferos son cánidos.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, caracterizada porque los cánidos son perros.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, caracterizada porque los mamíferos son felinos.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, caracterizada porque los felinos son gatos.

14. Un método para el tratamiento de enfermedad periodontal, gingivitis y/o halitosis en mamíferos donde se administra a un sujeto que padece dicha enfermedad, la composición de la reivindicación 5.

15. Un método para el tratamiento de enfermedad periodontal, gingivitis y/o halitosis en mamíferos donde se administra a un sujeto que padece dicha enfermedad, la composición de la reivindicación 6.

16. Un método para el tratamiento de enfermedad periodontal, gingivitis y/o halitosis en mamíferos donde se administra a un sujeto que padece dicha enfermedad, la composición de la reivindicación 8.

17. El método de la reivindicación 14 a 16 donde los mamíferos se seleccionan del grupo que comprende cánidos y felinos.

18. El método de la reivindicación de la reivindicación 17, donde los mamíferos son cánidos.

19. El método de la reivindicación de la reivindicación 18, donde los cánidos son perros.

20. El método de la reivindicación de la reivindicación 17, donde los mamíferos son felinos.

21. El método de la reivindicación de la reivindicación 20, donde los felinos son gatos.

22. El uso del extracto de la reivindicación 1 y 2, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad periodontal, gingivitis y/o halitosis en mamíferos.

23. El uso de una mezcla del extracto de la reivindicación 1 y 2, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad periodontal, gingivitis y/o halitosis en mamíferos.

24. El uso de la reivindicación 13, donde el extracto estandarizado dé Psidii pumilum var. guadalupense (D.C.), se encuentra en una proporción en peso con respecto del peso total de la mezcla de extractos del 10 al 40% y el extracto estandarizado de Houpoea officinalis (Rehder & E.H. Wilson), se encuentra en una proporción en peso con respecto del peso total de la mezcla de extractos del 60 al 90%.

25. El uso de la composición de la reivindicación 3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad periodontal, gingivitis y/o halitosis en mamíferos.

26. El uso de la composición de la reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad periodontal, gingivitis y/o halitosis en mamíferos.

27. El uso de la reivindicación de la reivindicación 22 a 26, donde los mamíferos se seleccionan del grupo que comprende cánidos y felinos.

28. El uso de la reivindicación de la reivindicación 27, donde los mamíferos son cánidos.

29. El uso de la reivindicación de la reivindicación 28, donde los cánidos son perros.

30. El uso de la reivindicación de la reivindicación 27, donde los mamíferos son felinos.

31. El uso de la reivindicación de la reivindicación 30, donde los felinos son gatos.