CN101683338A - 毛钩藤碱在制备治疗心肌损伤药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属制药领域，涉及毛钩藤碱在制备心肌损伤药物中的用途，尤其是在制备治疗缺血缺氧心肌损伤药物中的用途。本发明通过体外心肌细胞培养实验，结果证明毛钩藤碱可以提高细胞存活率，促进NO生成；可降低缺氧缺糖损伤心肌细胞的LDH的漏出率；可提高SOD活性；可以抑制脂质过氧化以及具有抑制心肌细胞凋亡的作用，所述的毛钩藤碱可作为治疗药物应用于治疗心肌损伤尤其是缺血缺氧心肌损伤心脏病。

Description

毛钩藤碱在制备治疗心肌损伤药物中的用途
技术领域
本发明属制药领域，涉及中药钩藤生物碱提取物毛钩藤碱在制备靶器官保护药物中的用途，尤其是在制备治疗心肌损伤性心脏病药物中的用途。
背景技术
缺血缺氧心肌损伤，是近几十年来在发达国家和发展中国家导致死亡的首要原因。降低此类疾病的发病率和死亡率非常重要。心脏的内源性抗氧化系统包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)和其它抗氧化剂。体内活性氧(Reactive oxygen species，ROS)产生增加，超过了内源性抗氧化系统的清除能力，导致氧化应激，可加速人体的衰老、增加肿瘤的发生率，也可引起心血管系统的损伤，加重心肌破坏的程度。动脉粥样硬化、糖尿病、中风等疾病过程中，氧化应激的机制也不容忽视。
钩藤是茜草科植物钩藤、大叶钩藤、毛钩藤、华钩藤或无柄果钩藤的干燥带钩茎枝。已知钩藤性甘、凉。归肝、心包经。具有清热、平肝，息风定惊的功效。现有技术公开了钩藤具有持久、明确的降压作用。
毛钩藤碱(Hirsutine)属吲哚类生物碱，是钩藤中的天然有机化合物，是中药钩藤生物碱提取物中的主要有效成分。文献报道Hirsutine具有抗甲型流感病毒，抑制利什曼原虫，抗心律失常等活性。但至今未见有关Hirsutine对缺血缺氧损伤心肌细胞以及心肌损伤的作用的报道。
发明内容
本发明的目的是提供中药钩藤生物碱提取物毛钩藤碱在制药中的新用途，具体涉及毛钩藤碱在制备治疗心肌损伤性心脏病药物中的用途，尤其是毛钩藤碱在制备治疗缺血缺氧心肌损伤心脏病药物中的用途。
本发明按常规方法通过下述步骤制备钩藤醇提取物毛钩藤碱，
1)取正品中药钩藤，粉碎后加浓度大于70％的乙醇，加热提取数次，过滤，合并滤液；
2)滤液减压浓缩成稠浸膏，加0.1-10％盐酸溶解、洗涤，取滤液；
3)碱性条件下，滤液加氯仿数次萃取后合并氯仿液；
4)将氯仿液减压浓缩后得钩藤醇提取物；
5)经高压液相色谱仪分离，获或得式(I)结构的钩藤醇提取物毛钩藤碱。
本发明所述的毛钩藤碱分子式：C22H28O3N2，M＝368，结构如下述：
Figure A20091015121400041
本发明对上述毛钩藤碱进行了缺氧心肌细胞实验，检测了经毛钩藤碱处理的缺氧心肌细胞的上清液，实验结果显示：其中NO的浓度明显提高，表明毛钩藤碱能促进体内NO的生成。
本发明通过体外心肌细胞培养实验，结果表明，毛钩藤碱能提高细胞存活率，促进NO生成；能可降低缺氧损伤心肌细胞LDH的漏出率；能可提高SOD的活性；可以抑制脂质过氧化以及具有抑制心肌细胞凋亡的作用，实验结果表明：所述的毛钩藤碱可作为药物用于治疗心肌损伤尤其是缺氧缺糖心肌损伤心脏病。
附图说明
图.1是毛钩藤碱对缺氧缺糖6h损伤心肌细胞的存活率的影响，
其中，Control：正常对照组；Vehicle：模型组；a：模型组与正常对照组相比，p＜0.05；*：毛钩藤碱各浓度处理组与模型组相比，p＜0.05。
图2是毛钩藤碱对缺氧缺糖6h损伤心肌细胞的NO释放量的影响，
其中，Control：正常对照组；Vehicle：模型组，a：模型组与正常对照组相比，p＜0.05；*：毛钩藤碱各浓度处理组与模型组相比，p＜0.05。
图3是毛钩藤碱对缺氧缺糖6h损伤心肌细胞LDH漏出率的影响，
其中，Control：正常对照组；Vehicle：模型组；a：模型组与正常对照组相比，p＜0.05；*：毛钩藤碱各浓度处理组与模型组相比，p＜0.05。
图4是毛钩藤碱对缺氧缺糖6h损伤心肌细胞总SOD活力的影响，
其中，Control：正常对照组；Vehicle：模型组；a：模型组与正常对照组相比，p＜0.05；*：毛钩藤碱各浓度处理组与模型组相比，p＜0.05。
图5是毛钩藤碱对缺氧缺糖6h损伤心肌细胞MDA的影响，
其中，Control：正常对照组；Vehicle：模型组；a：模型组与正常对照组相比，p＜0.05；*：毛钩藤碱各浓度处理组与模型组相比，p＜0.05。
图6是毛钩藤碱对缺氧缺糖6h损伤心肌细胞Bcl-2、Bax蛋白表达的影响，
其中，1：正常对照组(Control)；2：模型组(Vehicle)；3毛钩藤碱10-5mol/l；4：毛钩藤碱10-6mol/l；5：毛钩藤碱10-7mol/l。
具体实施方式
实施例1毛钩藤碱提高细胞存活率，促进NO生成实验
原代培养3日龄SD乳鼠，无菌条件下取心脏于PBS中清洗，剪碎，移入含有0.08％胰酶的三角烧瓶中37℃消化10分钟，持续磁力搅拌下共消化8次。每次消化后收集上清液，血清中止消化，2000转离心5分钟，收集细胞沉淀调细胞密度为10-6，培养在含10％小牛血清的DMEM中，第三天用于实验。分为正常对照组(不给于药物干预，不缺氧缺糖)、模型组(不给于药物干预，缺氧缺糖6h)、毛钩藤碱药物组(分别给予药物10-5mol/L、10-6mol/L、10-7mol/L缺氧缺糖6h)。MTT法检测细胞存活率，结果显示(图1)显示，模型组存活率明显低于正常对照组，毛钩藤碱各浓度均能明显提高细胞存活率，单因素方差分析p＜0.05。
取细胞上清液100μl，按NO试剂盒测定方法检测NO。结果显示(图2)，模型组较正常对照组相比NO浓度明显下降，单因素方差分析p＜0.05，而毛钩藤碱各浓度均能明显提高上清液中H2S浓度p＜0.05。
实施例2.毛钩藤碱降低缺氧缺糖损伤心肌细胞的LDH的漏出实验
每组(n＝6)每个样本取106个细胞，充分裂解，丙酮酸法检测细胞内LDH的含量，正常对照组细胞内LDH为100％，各浓度用药组与模型组细胞内LDH与正常对照组的差值为LDH漏出率，在反应体系中产生1μmol丙酮酸为1单位，计算每单位/mg蛋白。结果显示(图3)，各浓度用药组的LDH漏出率较模型组均明显降低。
实施例3.毛钩藤碱提高SOD活性实验
羟胺法检测SOD，每毫克组织蛋白在1ml反应液中SOD抑制率达50％时所对应的SOD量为一个SOD活力单位(U)。结果显示(图4)，毛钩藤碱各浓度用药组均能够明显提高总SOD的活力，较模型组显著升高(p＜0.05)。
实施例4.毛钩藤碱抑制脂质过氧化实验
氧自由基攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化作用，并因此产生脂质过氧化物丙二醛(MDA)。MDA可与硫代巴比妥酸(TBA)缩合，形成红色产物，在532nm处有最大吸收峰。结果显示(图5)，模型组MDA含量与正常对照组相比显著增高，p＜0.05。毛钩藤碱各浓度处理组较模型组均明显降低，证实毛钩藤碱可抑制活性氧诱导的脂质过氧化。
实施例5.毛钩藤碱可提高Bcl-2和降低Bax蛋白水平的表达
模型组Bcl-2蛋白表达水平显著降低、Bax蛋白水平显著增加(p＜0.05与正常对照组相比)，毛钩藤碱各浓度处理组较模型组均明显增加Bcl-2蛋白表达水平和降低Bax蛋白水平的表达。毛钩藤碱在蛋白水平降低了凋亡相关因子Bax，提高抗凋亡因和子Bcl-2(图6)。

Claims (3)

1、式(I)的毛钩藤碱在制备治疗心肌损伤性心脏病药物中的用途，
2、按权利要求1所述的用途，其特征是所述毛钩藤碱通过提高细胞存活率，促进NO生成、降低缺氧缺糖损伤心肌细胞的LDH的漏出率、提高SOD活性、抑制脂质过氧化和/或抑制心肌细胞凋亡的作用治疗心肌损伤性心脏病。
3、按权利要求1所述的用途，其特征是所述心肌损伤性心脏病是缺血缺氧心肌损伤心脏病。
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