CN104945405A - 毛钩藤碱类似物及其合成方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域,具体涉及毛钩藤碱类似物及其制备方法与药物应用。本发明提供了通式(I)的毛钩藤碱类似物,经初步的药理活性测试,其在离体血管环和体外细胞实验上具有较好的血管舒张活性,其中,大鼠胸主动脉血管环实验结果表明:毛钩藤碱类似物具有较好的血管舒张活性;MTT实验结果表明所合成的毛钩藤碱类似物无细胞毒性。本发明制得的毛钩藤碱类似物进一步可用于制备防治人类心血管类疾病如高血压、脑卒中和心肌梗死的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及毛钩藤碱类似物及其制备方法与药物应用。
背景技术
现有技术公开了高血压(Essential Hypertension)是一种非常常见的慢性心血管疾病,心力衰竭,脑卒中、心肌梗死以及慢性肾脏病是其主要并发症。抗高血压药物的探索一直是新药研究开发的热点之一。
钩藤(Ucaria)是传统的降血压中药,经研究其主要降压成分为其所含有的生物碱如钩藤碱(Rhnycophylline),异钩藤碱(Isorhnycophylline)等;毛钩藤碱(Hirsutine)也是钩藤总碱中存在的生物碱。为了了解生物碱单体的降压作用与机制,近年来先后有研究对各生物碱进行了分离纯化和结构修饰,并进行药理实验研究其生物活性。
本申请的发明人拟进一步针对毛钩藤碱的结构进行结构改造修饰,提供系列血管舒张活性优于天然产物毛钩藤碱的毛钩藤碱类似物。
发明内容
本发明的目的在于提供系列血管舒张活性优于天然产物毛钩藤碱的毛钩藤碱类似物,更具体的提供具有抗高血压及血管舒张活性的毛钩藤碱类似物。
本发明的目的还在于提供所述的毛钩藤碱类似物的合成方法。
本发明提供了通式(I)结构的毛钩藤碱类似物,
其中,R1为对甲苯磺酰基,叔丁氧羰基,氢,优选为氢或是叔丁氧基。
R2为氢、羟基、烷氧基、烷硫基、卤素或苄基;优选为氢或羟基。
R3为氢,羟基,烷基,苄基,烷硫基,烷氧基,卤素;优选为甲基。
R4为氢,羟基,烷氧基或甲基;优选为氢。
C1*、C2*、C3*分别为R或S构型。
本发明的毛钩藤碱类似物按下述合成路线合成,
通过下述方法步骤制备,其包括:
1)以色胺为起始原料,三氟乙酸为缚酸剂的条件下,和二乙氧基丙酸乙酯经Pictet-Spengler缩合反应得到化合物1,其中温度为0~40℃,溶剂为二氯甲烷;
2)化合物1在三乙胺和催化剂二甲基氨基吡啶(DMAP)条件下和Cbz-Cl反应得到化合物2,其中反应温度为0~40℃溶剂为二氯甲烷
3)在反应温度为0~40℃条件下,DMAP的二氯甲烷溶液加到中间体2二氯甲烷溶液中去和(Boc)2O反应得到化合物3;
4)化合物3在选择还原剂二异丙基氢化铝DIBAlH的选择性还原下生成醛即中间体4,反应溶剂为干燥的TFH,反应温度为-60~-80℃;
5)化合物4在无水无氧的惰性气体反应器中,加入溶有化合物1-羰甲基-N2-苄氧羰基-N12-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉即化合物4的溶液,向反应液中加入烯醇醚、乙二胺二乙酸(EDDA)、Meldrum酸,60℃超声条件下发生串联的Knoevenagel-杂-DielS-Alde反应,反应6~12小时,待上述反应完全后,柱层析分离出化合物5或化合物5a,所得化合物5或化合物5a溶于溶剂,无水无氧条件下加入碳酸钾和钯碳在氢气氛条件下反应过夜,反应结束后,硅藻土过滤去钯碳及其他沉淀,滤液旋干后柱层析得到化合物6或化合物6a,其中溶剂为甲苯,温度为30~60℃;
其中的烯醇醚为2.3-二氢呋喃,或为异丙氧基-1-丁烯基醚、乙氧基-1-丁烯基醚;当烯醇醚为2.3-二氢呋喃,则目标产物为具有羟基的化合物7;若烯醇醚为异丙氧基-1-丁烯基醚或乙氧基-1-丁烯基醚,则目标产物为化合物8;
6)化合物6或化合物6a溶于溶剂,然后加入酸,室温搅拌30min,TLC监测,原料反应完全后减压旋蒸,旋去溶剂后,硅胶柱层析得到毛钩藤碱类化合物7;溶剂为二氯甲烷或是甲醇;
7)化合物7先采用硅胶薄层析:硅胶目数:200~300目,二氯甲烷/甲醇(20:1),初步分离得到的化合物采用手性高效液相柱层析法,采用CHIRALPAK IC手性柱,甲基叔丁基醚/二氯甲烷/甲醇/二乙胺=50/48/2/0.1(v/v)得到不同构型的光学纯化合物7a、化合物7b、化合物7c和化合物7d。
本发明优选制得的吲哚类似物其结构式分别为:
其命名分别为:15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(化合物7);15-甲氧羰甲基-20-乙基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(化合物8);(3R,15R,20R)-15-甲氧羰基甲基-20-羟乙基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(化合物7-a);(3S,15S,20S)-15-甲氧羰基甲基-20-羟乙基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(化合物7-b);(3R,15R,20S)-15-甲氧羰基甲基-20-羟乙基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(化合物7-c);(3S,15S,20R)-15-甲氧羰基甲基-20-羟乙基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(化合物7-d)。
本发明制得的毛钩藤碱类似物,经初步的药理活性测试显示,其在离体血管环和体外细胞实验上具有较好的血管舒张活性;大鼠胸主动脉血管环实验结果表明:所述的毛钩藤碱类似物具有较好的血管舒张活性(如图1所示);MTT实验结果表明所合成的毛钩藤碱类似物无细胞毒性(如图2所示);实验结果表明,所合成的毛钩藤碱类似物可用于制备防治心血管疾病的药物,尤其是用于制备防治人类高血压、脑卒中和心肌梗死的药物。
附图说明
图.1毛钩藤碱类似物对PE刺激收缩的离体大鼠胸主动脉环张力影响的比较,其中,纵坐标为主动脉环收缩率,横坐标为浓度对数值,结果以均数±标准误表示(n=6-10)。
图.2化合物7的细胞毒性结果,数据表示为空白对照组DMSO的百分比,结果以均数±标准误表示(n=3-6).***P<0.001。
图3为化合物7的核磁谱图。
图4为光学纯化合物的高效液相图谱。
图5为化合物7a和化合物7b的高分辨率质谱图。
具体实施方式
下面将结合实例进一步具体阐释本发明,但实际并不限制本发明的保护范围。
实施例1:合成1-乙氧羰甲基-1,2,3,4-四氢咔啉(1-ethoxycarbonyl-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-carboline)(化合物1)
在500ml圆底烧瓶中将色胺(8.0g,50mmol)溶解于二氯甲烷(200ml),然后加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯(19ml,0.1mol)后,在搅拌条件下缓慢滴加三氟乙酸(12ml,0.15mol),室温搅拌12小时,TLC板检测,原料反应完全后以饱和Na2CO3溶液调节pH=8.0,二氯甲烷萃取反应液三次,合并有机相并用无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂得到棕色油状物,DCM/MeOH=100:1硅胶柱层析得到化合物1(10.9g,yield=85%),C15H18N2O2,MS(m/z):259[M+1];1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:8.64(s,1H),7.49(d,J=7.68Hz,1H),7.34(d,J=7.93Hz,1H),7.18-7.08(m,2H),4.48(t,J=6.61Hz,1H),4.23(dd,J1=14.23Hz,J2=7.09Hz,2H),3.27-3.07(m,2H),2.83(d,J=6.45Hz,2H),2.75(t,J=4.94Hz,2H),1.98(s,1H,),1.30(t,J=9.07Hz,3H);13CNMR(CDCl3)δ:135.386,134.876,127.008,121.634,119.187,118.036,110.893,108.865,61.052,48.672,41.865,40.721,22.479,14.116.
数据表征表明化合物合成正确。
实施例2:1-乙氧羰甲基-N2-苄氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉(1–ethoxycarbonyl–methyl-2-benzyloxy carbonyl-1,2,3,4-tetrahydro carboline)(化合物2)
在500ml圆底烧瓶中,将化合物1(2.65g,10.3mmol)溶解于二氯甲烷(200ml),依次加入三乙胺(4.31ml,30.8mmol),4-二甲氨基吡啶(0.238g,1.93mmol)后,在搅拌条件下缓慢滴加氯甲酰苄酯(2.91ml,20.7mmol),室温搅拌2小时后,反应完全后水洗猝灭反应,萃取合并有机相并以无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂得到深黄色油状物,PE/EtOAc=15:1硅胶逐层析得到化合物2(3.30g,yield=80%),C23H24N2O4。MS(m/z):392[M+1];1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:8.28(s,1H),7.60(d,J=7.44Hz,2H),7.55(d,J=3.13Hz,4H),7.25(t,J=8.22Hz,1H),7.15(t,J=7.04Hz,1H),7.08(s,1H),5.94-5.88(m,1H),5.14(s,2H),1.28(s,3H),4.31-4.07(m,2H),3.53(dd,J1=12.91Hz,J2=6.54Hz,2H),3.42(dd,J1=9.39Hz,J2=7.04Hz,1H),3.29(dd,J1=9.39Hz,J2=1.18Hz,1H),2.98(t,J=6.65Hz,2H);13CNMR(CDCl3)δ:169.447,156.312,136.720,136.545,136.065,128.533,128.487,128.327,128.144,128.068,124.234,122.656,122.305,122.229,113.317,110.291,66.693,63.903,41.156,40.584,31.588,14.688,14.398.
数据表征表明化合物合成正确。
实施例3:1-乙氧羰甲基-N2-苄氧羰基-N12-叔丁氧羰基1,2,3,4-四氢咔啉(1-ethoxycarbonyl-methyl-2-benzyloxycarbonyl-12-tertbutoxy-carbonyl1,2,3,4–tetrahydro-carboline)(化合物3)
在500ml圆底烧瓶中,将化合物2(4.03g,10.28mmol)溶解于二氯甲烷(200ml),在搅拌的条件下依次加入二碳酸二叔丁酯(3.37g,15.42mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.195g,2.00mmol),室温搅拌2小时,反应完全后蒸干溶剂得到黄色油状物,PE/EtOAc=15:1硅胶柱层析分离得到化合物3(4.57g,yield=90%),C28H32N2O6,MS(m/z):493[M+1];1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:7.43-7.29(m,9H),6.32(dd,J1=38.84Hz,J2=9.34Hz,1H),5.16(d,J=14.96Hz,2H),4.07(m,2H),3.32(t,J=8.51Hz,1H),3.06(d,J=14.28Hz,1H),2.95-2.82(m,2H),2.79-2.69(m,2H),1.60(s,9H),1.18(t,J=6.94Hz,3H);13CNMR(CDCl3)δ:170.118,155.374,149,687,136.560,136.202,133.824,128.533,128.434,128.350,128.159,127.961,127.748,122.907,122.777,118.051,115.787,115.299,77.313,67.715,60.595,49.770,39.029,36.719,28.143,21.175,14.040.
数据表征表明化合物合成正确。
实施例4:1-羰甲基-N2-苄氧羰基-N12-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉(1-carbonylmethyl-2-benzyloxycarbonyl-12-tertbutoxycarbonyl-1,2,3,4–tetrahydro-carboline)(化合物4)
在250ml三颈瓶中,将化合物3(2.96g,6.02mmol)溶于干燥四氢呋喃(50ml)中,-68℃氮气保护下,缓慢滴加二异丁基氢化铝(16.8ml,24.1mmol),保持低温搅拌反应4小时,完成后1M的盐酸溶液调节pH=7.0后迅速将体系升至室温,蒸干反应液有机相,二氯甲烷萃取残留液体三次,合并有机相以无水硫酸钠干燥,抽滤得到淡黄色油状物。硅胶柱层析(PE/EtOAc=10:1)得到化合物4(2.43g,yield=90%)。C26H28N2O5,MS(m/z):503[M+23];1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:9.95(s,1H),7.56(m,2H),7.29(m,5H,,6.58(d,J=9.78Hz,1H2),6.43(d,J=9.39Hz,1H),5.57-5.51(m,1H),5.21(m,2H),3.29-3.22(m,2H),3.03-2.99(m,2H),2.78-2.71(m,2H),1.64(s,9H);13CNMR(CDCl3)δ:201.198,155.603,149.764,136.576,136.301,136.034,129.051,128.968,128.480,128.152,128.015,123.075,122.945,118.196,116.122,115.551,76.718,67.608,49.983,47.818,36.307,29.690,20.565.数据表征表明化合物合成正确。
实施例5:1-(四氢呋喃并(2,3-b)吡喃-4’-羰基-1’-甲基)-N2-苄氧羰基-N12-叔丁基氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉(1-(tetrahydrofuran(2,3-b)pyran-4-carbonyl-1'-methyl)-2-benzyloxy carbonyl-12-tertbutoxy carbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-carboline)(化合物5)
在250ml封管中,将化合物4(2.23g,4.97mmol)溶于甲苯(60ml)中,依次加入乙二胺二乙酸(EDDA,0.175g,0.99mmol),2,3-二氢呋喃(0.4ml,4.79mmol),Meldrum酸(0.72g,4.97mmol),密封在60℃下超声8小时,完成后蒸干溶剂得到淡黄色油状物,硅胶柱层析(PE/EtOAc=3:1)得到化合物5(1.81g,yield=65%),C32H36N2O7,MS(m/z):561[M+1];1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:7.33-7.24(m,9H),6.17-6.14(m,1H),5.21(s,2H),5.05(d,J=4.69Hz,1H),3.94(t,J=8.61Hz,2H),3.27-3.23(m,2H),2.82(t,J=5.87Hz,2H),2.53-2.51(m,1H),2.44-2.41(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.93-1.88(m,1H),1.84-1.77(m,2H),1.73(s,9H);13CNMR(CDCl3)δ:170.545,156.068,150.320,136.537,136.194,135.684,128.853,128.777,128.617,128.556,128.320,128.228,124.462,122.976,118.204,115.863,114.926,106.357,77.473,68.797,67.677,50.372,49.793,39.928,36.833,34.333,28.897,28.288,28.196,21.288.
数据表征表明化合物合成正确。
实施例6:15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(15-methoxycarbonylmethyl-20-hydroxyethyl-1-tertbutoxycarbonyl-indole(2,3-c)octahydro-quinolizine)(化合物6)
在500ml氢化管中将化合物5(6.57g,10.2mmol)溶于干燥甲醇(100ml)中,依次加入碳酸钾(0.724g,5.24mmol),钯碳(2.06g),在氢氛下剧烈震荡反应12小时,结束后反应液在有硅藻土的布氏漏斗上抽滤除去钯碳,蒸干溶剂得到淡黄色油状物硅胶柱层析(DCM/MeOH=30:1)得到化合物6(3.60g,yield=80%),C25H34N2O5,MS(m/z):443[M+1];1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:7.44(d,J=7.05Hz,1H),7.30-7.26(m,3H,),5.12(s,2H),4.81(d,J=20.74Hz,1H),3.95-3.82(m,2H),3.32(s,3H),2.83-2.80(m,1H),2.75-2.68(m,4H),2.16-2.12(m,2H),2.09-2.04(m,2H),1.94-1.92(m,1H),1.71(s,9H),1.62-1.59(m,1H),1.25-1.18(m,2H);
13CNMR(CDCl3)δ:173.602,150.549,135.485,133.580,127.839,122.694,121.642,118.150,115.208,114.057,77.320,59.215,55.952,55.533,54.489,51.607,33.044,32.389,31.924,29.698,28.150,20.451,18.492.
数据表征表明化合物合成正确。
实施例7:15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(15-methoxycarbonylmethyl-20-hydroxyethyl-indole(2,3-c)octahydro-quinolizine)(化合物7)
在50ml的圆底烧瓶中,将化合物6(0.88g,2.0mmol)溶于二氯甲烷(21ml)中,然后加入三氟乙酸(21ml),室温搅拌30mins,TLC监测,原料反应完全后减压旋蒸,旋去溶剂后,硅胶柱层析(DCM/MeOH=30:1)得到黄色消旋体化合物7(0.49g,yield=72%),C20H26N2O3,MS(m/z):343[M+1];1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:8.02(s,1H),7.46(d,J=7.44Hz,1H),7.35(d,J=7.82Hz,1H),7.16~7.07(m,2H),3.79(s,1H),3.73(s,3H),3.65(t,J=4.31H,2H),3.15(m,1H),2.99(m,1H),2.84(m,2H),2.65(m,3H),2.45(m,1H),2.08(m,2H),1.74(m,3H),1.67(s,1H),1.27(m,1H);13CNMR(CDCl3)δ:173.44,136.13,133.01,127.28,121.66,119.58,118.16,59.77,54.69,52.46,51.79,37.59,36.13,32.20,32.03,19.81.
数据表征表明化合物合成正确。
实施例8:化合物7的光学异构体的拆分
得到的化合物7采用硅胶薄层析:硅胶目数:200~300目,二氯甲烷/甲醇(20:1),初步分离得到的2组异构化合物(Rf=0.21,化合物7-1;Rf=0.24,化合物7-2)。取化合物7-1部分,采用手性高效液相柱层析法(如表1所示):采用CHIRALPAK IC手性柱,甲基叔丁基醚/二氯甲烷/甲醇/二乙胺=50/48/2/0.1(v/v),保留时间t1=3.885min和t2=6.111min分别得到化合物7a([α]D 20=-29.6,c=1in MeOH)和化合物7b([α]D 20=20.8,c=1in MeOH)(两化合物的分析结果如下表2,高效液相图谱如图3所示;高分辨质谱如图4所示),并且进一步测试了化合物7a和化合物7b的光学纯度用ee值表示(如表3所示)。。
表.1毛钩藤碱类似物7手性拆分条件
Column | CHIRALPAK IC |
Column size | 0.O46D cH mI.D.×15cmL |
Injection | 50ul |
Mobile phase | MTBE/DCM/MeOH/DEA=50/48/2/0.1(v/v) |
Flow rate | 1.0ml/min |
Wave length | UV254nm |
Temperature | 35℃ |
Daicel No. | 化合物7-1 |
表.2化合物7-1部分在分离条件的保留时间已经峰面积
Peak No. | Time | Area | Area% | T Plate | Tailing | Resolution |
1 | 3.103 | 812879 | 5.4221 | 843.865 | 0.938 | -- |
2 | 3.608 | 313696 | 2.0924 | 730.015 | -- | 1.051 |
7a | 3.885 | 6882692 | 45.9091 | 2468.680 | 1.254 | 0.654 |
7b | 6.111 | 6982718 | 46.5763 | 2395.130 | 1.261 | 5.481 |
表.3化合物7a和化合物7b的ee值测试结果
Customer No. | ee% |
化合物7-2 | -- |
化合物7a | >98% |
化合物7b | >98% |
实施例9药理活性测试
主动脉环的制备:SD大鼠木锤击晕后颈部脱臼,打开胸腔,迅速取出胸主动脉上段,置于预先通气的4℃Krebs-Henseleit(K-H)溶液中。小心剥除胸主动脉周围的结蹄组织,然后将血管剪成3~5mm长的主动脉环,迅速悬挂至10ml的离体灌流装置中。主动脉环稳定于95%O2+5%CO2气体饱和的37℃ K-H溶液中稳定。稳定过程中先以0g张力起步,在20~30mins内逐步调节主动脉环张力至2g,并在此张力下稳定约60min。在稳定过程中,每15min更换1次K-H溶液。以10-6M的去甲肾上腺素刺激2-3次,待血管收缩稳定后,开始正式实验53。血管平衡后,加入10-6M的PE,收缩达到坪值后,累积加入1×10-11M、1×10-10M、1×10-9M、l×10-8M、l×10-7M、l×10-6M、l×10-5M、l×10-4M的化合物。观察并记录胸主动脉环张力的变化。
本发明制得的毛钩藤碱类似物,经初步的药理活性测试,其在离体血管环和体外细胞实验上具有较好的血管舒张活性,其中,大鼠胸主动脉血管环实验结果表明:毛钩藤碱类似物具有较好的血管舒张活性(如图1所示);MTT实验结果表明所合成的毛钩藤碱类似物无细胞毒性(如图2所示)。本发明制得的毛钩藤碱类似物进一步可用于制备防治人类心血管类疾病如高血压、脑卒中和心肌梗死的药物。
Claims (10)
1.通式(I)的毛钩藤碱类似物:
其中,R1为对甲苯磺酰基,叔丁氧羰基,氢;
R2为氢、羟基、烷氧基、烷硫基、卤素或苄基;
R3为氢,羟基,烷基,苄基,烷硫基,烷氧基,卤素;
R4为氢,羟基,烷氧基或甲基。
2.如权利要求1所述的毛钩藤碱类似物,其特征在于,所述R1为氢或叔丁氧羰基。
3.如权利要求1所述的毛钩藤碱类似物,其特征在于,所述R2为氢或羟基。
4.如权利要求1所述的毛钩藤碱类似物,其特征在于,所述R3为1-5个碳的烷基,苄基。
5.如权利要求1所述的毛钩藤碱类似物,其特征在于,所述R5为氢。
6.如权利要求1所述的毛钩藤碱类似物,其特征在于,所述C1*、C2*、C3*分别为R和S构型。
7.如权利要求1所述的毛钩藤碱类似物,其特征在于,所述的毛钩藤碱类似物结构式分别为:
分别命名为:15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(化合物7);15-甲氧羰甲基-20-乙基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(化合物8);(3R,15R,20R)-15-甲氧羰基甲基-20-羟乙基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(化合物7-a);(3S,15S,20S)-15-甲氧羰基甲基-20-羟乙基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(化合物7-b);(3R,15R,20S)-15-甲氧羰基甲基-20-羟乙基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(化合物7-c);(3S,15S,20R)-15-甲氧羰基甲基-20-羟乙基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(化合物7-d)。
8.如权利要求1或7所述的毛钩藤碱类似物化合物的合成方法,其特征在于,按下述合成路线合成,
通过下述步骤制备,其包括:
1)以色胺为起始原料,在二氯甲烷作溶剂,三氟乙酸为缚酸剂的条件下,和二乙氧基丙酸乙酯经Pictet-Spengler缩合反应得到化合物1,其中温度为0~40℃;
2)化合物1分别和Cbz-Cl和(Boc)2O反应得到化合物;
3)化合物3在DIBAlH的选择性还原生成醛即中间体4,反应溶剂为干燥的TFH,反应温度为-60~-80℃;
4)在无水无氧的惰性气体反应器中,加入溶有化合物1-羰甲基-N2-苄氧羰基-N12-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉(结构如式4所示)的溶液,向反应液中加入烯醇醚、乙二胺二乙酸(EDDA)、Meldrum酸,60℃超声条件下,反应6~12小时。待上述反应完全后,柱层析分离出化合物5后旋去溶剂后,所得化合物5溶于溶剂,无水无氧条件下加入碳酸钾和钯碳在氢气氛条件下反应过夜;
5)反应结束后,硅藻土过滤去钯碳及其他沉淀,滤液旋干后柱层析得到化合物15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(结构如式6所示);
6)步骤4)中的烯醇醚为2,3-二氢呋喃或是异丙基-1-丁烯基醚;
7)步骤4)得到的初产物(结构如式6所示)溶于溶剂,然后加入酸,室温搅拌30min,TLC监测,原料反应完全后减压旋蒸,旋去溶剂后,硅胶柱层析得到毛钩藤碱类化合物7;
8)步骤7)得到的毛钩藤碱类似物7利用硅胶薄层析和手性高效液相色谱法分离得到4个光学纯的化合物。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,其中,对具有手性结构的毛钩藤碱类似物采用硅胶柱层析和手性高效液相色谱柱法拆分,其包括:先采用硅胶薄层析:硅胶目数:200~300目,二氯甲烷/甲醇(20:1),初步分离得到的化合物采用手性高效液相柱层析法:采用CHIRALPAK IC手性柱,甲基叔丁基醚/二氯甲烷/甲醇/二乙胺=50/48/2/0.1(v/v)。
10.权利要求1所述的毛钩藤碱类化合物在制备防治心血管疾病的药物中的应用,所述心血管疾病选自人类高血压、脑卒中和心肌梗死。
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