CN106755252B - 一锅法制备亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物的方法 - Google Patents

一锅法制备亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一锅法制备亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物的方法，属于食品、化妆品、医药和化工等技术领域。本发明将植物甾醇/甾烷醇与二元酸或二元酸酐在离子液体的作用下反应一段时间，生成高纯度的中间产物植物甾醇/甾烷醇二元酸单酯；中间产物不经分离，直接向反应体系中添加亲水修饰剂，继续反应一段时间，即可制备高纯度亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物。经萃取分离后，即可得到纯度为95％以上的亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物。本发明将两步酯化反应合并在一锅内进行，工艺操作简单，减少了溶剂的使用和分离，工艺流程短，降低了能耗。所得亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物产品纯度高，收率高，成本低，利于工业化生产。

Description

一锅法制备亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一锅法制备亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物的方法，属于食品、化妆品、医药和化工等技术领域。
背景技术
植物甾醇是一类以环戊烷全氢菲为主体骨架的甾体化合物，广泛存在于各类植物组织中。植物甾醇主要包括β-谷甾醇、豆甾醇、菜籽甾醇、菜油甾醇四种，目前工业上主要从植物油精炼过程产生的脱臭馏出物中植物甾醇。植物甾醇中的碳碳双键被氢化饱和后即为植物甾烷醇，主要包括谷甾烷醇和菜籽甾烷醇两种。
自从上个世纪五十年代以来，科研人员先后对植物甾醇/甾烷醇的生理活性及应用展开了广泛研究。研究证实，植物甾醇/甾烷醇具有降胆固醇、消炎、抗癌、提高免疫力等众多功效。植物甾醇/甾烷醇的母体结构是三个六元环和一个五元环组成的甾核，并连接一个由九到十个碳原子组成的疏水侧链。植物甾醇/甾烷醇常以游离的结晶形式存在，其独特的化学结构和晶体形式决定了它具有溶解性差(表现为脂溶性低、水不溶)、生物利用率低等特点，极大地限制了它的实际应用。
因植物甾醇的脂溶性较低，近十几年以来国内外绕改善植物甾醇/甾烷醇脂溶性(或油溶性)的研究较多，主要有以下一些专利：
CN 1982326公开了一种多不饱和脂肪酸植物甾醇酯的制备方法。该法使用常见的对甲苯磺酸，浓硫酸、碳酸氢钠，二乙胺、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠等作为催化剂合成了多不饱和脂肪酸植物甾醇酯。CN 101235067公开了一种植物甾醇酯的制备方法。该法使用一些金属氧化物如氧化钙，氧化镁等作为催化剂在无溶剂体系合成植物甾醇酯。CN 1458918公开了一种制备脂肪族酯的方法。该法所用的醇为甾醇，甾烷醇，4-甲基甾醇以及它们的氢化同系物，选用镧系元素氧化物以及这些氧化物的混合物作为固体催化剂合成脂肪酸甾醇酯。
US 6413571公开了一种共轭亚油酸甾醇酯的制备方法。该法以共轭亚油酸甲酯和甾醇或甾烷醇为原料，以甲醇钠为催化剂；或以共轭亚油酸和甾醇或甾烷醇为原料，以硫酸或氯化锡为催化剂，在真空加热条件下制备甾醇酯。US 6855837公开了一种植物甾烷醇酯的制备方法。该法将植物甾醇在氢化催化剂的作用下合成植物甾烷醇，然后过滤除去催化剂，再将脂肪酸酯和酯交换所用催化剂加入反应混合物并加热，制备植物甾烷醇脂肪酸酯。US 5892068公开了一种无溶剂体系里植物甾(烷)醇脂肪酸酯的制备方法。该法首先将脂肪酸熔融，熔化后的脂肪酸既是反应物又充当溶剂，与植物甾(烷)醇在加热的条件下直接酯化制备植物甾(烷)醇脂肪酸酯。US 2005027179公开了一种不饱和脂肪酸植物甾醇酯的制备方法。该法以植物甾醇和富含ω-3不饱和脂肪酸的物质如鱼油为原料，在碱性催化剂的作用下，真空加热制备不饱和脂肪酸植物甾醇酯。
通过这些化学催化、酶催化等方法将植物甾醇/甾烷醇与脂肪酸、脂肪酸酯反应制得的植物甾醇/甾烷醇脂肪酸酯，可以不同程度地改善植物甾醇/甾烷醇的脂溶性(或油溶性)，极大地拓宽了植物甾醇/甾烷醇的实际应用范围。
因植物甾醇/甾烷醇具有水不溶等特点，故植物甾醇/甾烷醇在含水体系中的应用几乎为一片空白。近几年来，陆续有人利用包埋、微乳化等方法改善植物甾醇/甾烷醇溶解性、水分散性的研究，主要有以下一些专利：
CN 101991160A公开了一种包含植物甾醇的水性饮料及其制备方法。该法利用水包油乳化技术将植物甾醇直接添加到水性饮料中，得到具有较稳定的包含植物甾醇的水性饮料。CN 1599560公开了一种含有植物甾醇的水包油型乳液的制备方法。该发明涉及一种水包油型乳液，该乳液中包含占油相1.5-50％的酯型植物甾醇和0.01-1.0％的游离型植物甾醇。CN 101103813A公开了一种植物甾醇-环糊精包合物的制备方法。该法以β-环糊精、β-环糊精的修饰物、β-羟丙基环糊精与β-环糊精任意比例的混合物为增溶剂制备植物甾醇-环糊精包合物。
尽管利用包埋、微乳化等方法可以在一定程度上改善植物甾醇/甾烷醇类化合物的溶解性或水分散性，但通过这些方法制备的植物甾醇/甾烷醇类产品，具有稳定性较差，产品的货架期短等缺点。通过分子修饰方法将植物甾醇/甾烷醇与一些具有良好水溶性的成分通过化学反应合成相应的植物甾醇/甾烷醇衍生物，既可以改善植物甾醇/甾烷醇在水中的溶解性，又可以克服应用于相关产品时出现的稳定性差、货架期短等缺点。
植物甾醇/甾烷醇的分子结构中含有一个游离羟基，而具有良好水溶性的化合物大多为富含羟基，这些化合物与植物甾醇/甾烷醇可以通过糖苷化、醚化等反应合成相应衍生物。但植物甾醇/甾烷醇由于所含羟基受到立体结构、空间位阻等因素影响，通过糖苷化、醚化等反应合成相应衍生物的难度很大；而酯化反应受空间位阻的影响相对较小，较糖苷化、醚化等更容易发生反应。二元酸或二元酸酐含两个羧基，可以在植物甾醇/甾烷醇与多羟基水溶性化合物之间起到一个桥连作用，即可以通过两步酯化反应即可合成亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物。
CN 102978272 B公开了一种通过化学-酶两步催化反应合成植物甾烷醇衍生物的方法。该方法分两步，第一步以十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸铜或吡啶为催化剂合成中间产物植物甾烷醇二元酸单酯；经过柱层析分离得植物甾烷醇二元酸单酯纯品；第二步以植物甾烷醇二元酸单酯纯品和亲水修饰剂为原料，以固定化脂肪酶、游离脂肪酶为生物催化剂，在非水相体系反应84h，亲水性植物甾烷醇衍生物最高转化率为68％。该方法中，第一步中间产物合成所需时间长(12～14h)，得到中间产物粗产品后需经旋蒸去除溶剂，并经过柱层析才能得到植物甾烷醇二元酸单酯纯品；第二步亲水性植物甾烷醇衍生物的合成所需时间更长(72～84h)，目标产物产率低(65～68％)。
CN 103965278 B公开了一种水溶性植物甾醇有机二元酸糖酯的制备方法。该方法分两步进行，第一步使用4-二甲氨基吡啶催化植物甾醇与有机二元酸或酸酐，110℃下反应6小时，生成中间产物植物甾醇有机二元酸单酯；第二步以分离纯化后的植物甾醇有机二元酸单酯为底物，利用4-二甲氨基吡啶、N，N’-二环己基碳酰亚胺和对甲基苯磺酸为复合催化剂，在二甲基亚砜中反应10小时，最高产率为89.2％。该方法中，第一步中间产物合成所需时间较长，而且需要经过硅胶柱层析分离后才能用于第二步反应；第二步反应所需时间较长，涉及催化剂较多，不利于后续分离纯化。
总体而言，目前通过分子修饰途径合成亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物的方法较少。仅有的几种方法大多涉及到中间产物分离、溶剂去除等繁琐环节，具有反应时间长、产物转化率低等缺点。因此，开发一种简单、高效的植物甾醇/甾烷醇衍生物的合成方法，有助于拓宽其在含水体系中的应用，具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种一锅法制备亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物的方法。本发明方法以离子液体为催化剂，先合成中间产物植物甾醇/甾烷醇二元酸单酯；该中间产物不经过分离，直接和亲水修饰剂一锅法反应制备亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物。该方法工艺操作简单，减少了溶剂的使用和分离，工艺流程短，能耗低。所得亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物产品纯度高，收率高，成本低，利于工业化生产。
本发明技术方案包括以下步骤：
a)中间产物植物甾醇/甾烷醇二元酸单酯的制备：分别称取一定量的植物甾醇/甾烷醇、二元酸/二元酸酐、离子液体于反应容器中，加入反应溶剂，固定好回流装置，开启搅拌并调整至所需温度，开始反应；
b)亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物的制备及精制：反应一段时间后，直接在反应体系中加入亲水修饰剂，补充一定量离子液体，继续反应一段时间即生成亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物，经萃取即得亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物纯品。
在本发明的一种实施方式中，步骤a)：将一定量的植物甾醇/甾烷醇、二元有机酸或酸酐、离子液体分别加入配有搅拌、油浴控温的回流反应装置，加入反应溶剂，控制反应温度，定期取样实时监测反应进程，反应一段时间后停止加热反应。
在本发明的一种实施方式中，步骤a)所述的植物甾醇为β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、菜籽甾醇、麦角甾醇、蒲公英甾醇中的一种或一种以上以任意比例的混合物；步骤a)所述的植物甾烷醇为谷甾烷醇、菜籽甾烷醇中的一种或两种。
在本发明的一种实施方式中，步骤a)所述的二元酸或二元酸酐为苹果酸、酒石酸、丁烯二酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸及其对应酸酐中的一种。
在本发明的一种实施方式中，步骤a)所述的反应溶剂为甲苯、石油醚、异辛烷、正辛烷、正庚烷、叔戊醇、叔丁醇或环己酮。
在本发明的一种实施方式中，步骤a)所述的离子液体为1-丙基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丙基磺酸-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐、1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-丙基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐或1-丁基磺酸-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐，离子液体用量为植物甾醇/甾烷醇用量的2％～8％(w/w)，植物甾醇/甾烷醇与二元酸或二元酸酐的摩尔比为1:1～1:5，反应温度为80℃～130℃，反应时间为0.5h～3h。
在本发明的一种实施方式中，步骤b)：步骤a)停止加热后，迅速向反应体系中加入亲水修饰剂，补充一定量离子液体，调整好温度，继续反应一段时间即得亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物粗品，经萃取即得亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物纯品。
在本发明的一种实施方式中，步骤b)所述的亲水修饰剂为葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、山梨糖、木糖、乳糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、半乳糖醇、赤藓糖醇、茶多酚、聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇。
在本发明的一种实施方式中，步骤b)所述亲水修饰剂的摩尔量为植物甾醇/甾烷醇摩尔量的1～3倍，离子液体补充量为植物甾醇/甾烷醇用量的0％～6％(w/w)，反应温度为80℃～130℃，加入亲水修饰剂后反应时间为1h～6h。
在本发明的一种实施方式中，步骤b)所述萃取的步骤为：反应完毕，停止加热，旋转蒸发除去反应溶剂得亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物粗品。以乙酸乙酯和饱和食盐水为溶剂，萃取数次，收集乙酸乙酯层，旋转蒸发除去溶剂即得亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物。
本发明的有益效果：
本发明以离子液体为催化剂，利用两步酯化反应所需条件类似，不分离中间产物植物甾醇/甾烷醇二元酸单酯，直接和亲水修饰剂一锅法制备亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物。该方法将两步酯化反应合并在一锅内进行，工艺操作简单，减少了溶剂的使用和分离，避免了中间产物的分离纯化，工艺流程缩短，降低了能耗。以离子液体为催化剂的该一锅法制备的亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物产品纯度高，HPLC纯度可达97.3-99.1％，收率可达90％以上，两步总时间不足10h，成本低，利于工业化生产，对提高我国亲水植物甾醇/甾烷醇衍生物的工业生产水平有重要意义。
附图说明
图1是实施例1的1H核磁共振波谱图。
图2是实施例1中间产物的高效液相色谱图。
图3是实施例1最终产物的高效液相色谱图。
具体实施方式
采用高效液相色谱(HPLC)-蒸发光散射检测器(ELSD)测定植物甾醇/甾烷醇二元酸单酯和亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物的纯度和产率。HPLC-ELSD分析系统包括Agilent1100高效液相色谱仪、ZAM 4000蒸发光散射检测器和N 2000数据处理软件。色谱柱为Waters symmetry C18反相柱(4.6×150mm，5μm)，柱温35℃，流动相：甲醇/甲酸(1000/1)，流速：1mL/min，等度洗脱，进样量10μL；ELSD参数：温度60℃，载气为高纯氮气，压力为0.3MPa。
中间产物和最终产物的转化率计算均按归一化法，具体公式如下：
中间产物的转化率(％)＝中间产物峰面积/(中间产物峰面积+植物甾醇/甾烷醇峰面积)×100
最终产物的转化率(％)＝亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物峰面积/(亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物峰面积+中间产物峰面积)×100
采用傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、质谱(MS)和核磁共振波谱(NMR)鉴定植物甾醇/甾烷醇二元酸单酯和亲水性植物甾醇/甾烷醇衍生物的化学结构。FT-IR分析采用Nicolet is50傅里叶变换红外光谱仪，选用ATR法，扫描次数：32次，分辨率4cm-1。质谱分析采用Waters Maldi Synapt Q-Tof质谱仪，直接进样。质谱仪参数为：离子源为电喷雾(ESI)离子源；离子源温度为100℃；毛细管电压为3kV；锥孔电压为30V；脱溶剂气温度为400℃，流量为500L/H，质量范围为200～2000m/z。NMR分析采用AvanceⅡ400MHz核磁共振波谱仪，将纯化的产物溶于氘代氯仿，以四甲基硅烷为内标，1H谱NMR频率为400MHz。
实施例1植物甾醇聚乙二醇丁二酸二酯
1、植物甾醇丁二酸单酯的制备
制备方法：分别将12.4g植物甾醇、3.0g丁二酸酐，0.25g离子液体1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐，依次加入配有搅拌、油浴控温的回流反应装置，加入100mL石油醚，开启搅拌调整温度至100～110℃，反应1～1.5h。经HPLC检测植物甾醇丁二酸单酯的转化率可达98.7％。向反应液中加入10mL蒸馏水，萃取，收集有机相层并旋转蒸发除去溶剂即可得到14.9g植物甾醇丁二酸单酯。
结构鉴定：植物甾醇丁二酸单酯FT-IR：2370-3700cm-1之间的宽峰为羧基-COOH中羟基-OH的伸缩振动吸收(νO-H)，3030cm-1为-C＝C-H-的非对称伸缩振动吸收(ν-C＝C-H-)，2956cm-1为-CH3的非对称伸缩振动吸收(ν-CH3)，2933cm-1为-CH2-的非对称伸缩振动吸收(ν-CH2-)，2867cm-1为-CH2-的对称伸缩振动吸收(ν-CH2-)，1729和1712cm-1强的吸收峰分别为酯键-COO-和羧基-COOH中羰基C＝O的伸缩振动吸收(νC＝O)，1384cm-1为-CH3的弯曲振动吸收(δ-CH3)，1176和1000cm-1为C-O的伸缩振动吸收(γC-O)。
MS：植物甾醇主要包括四种，分别为β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇和菜籽甾醇，四者的相对分子质量分别为414、412、400和398。植物甾醇丁二酸单酯包括谷甾醇丁二酸单酯、豆甾醇丁二酸单酯、菜油甾醇丁二酸单酯和菜籽甾醇丁二酸单酯，四者的相对分子质量分别为514、512、500和498。植物甾醇丁二酸单酯在ES+电离下，存在β-谷甾醇丁二酸单酯、豆甾醇丁二酸单酯和菜油甾醇丁二酸单酯的[M+Na]+分子离子峰，它们分别为537(即514+23)、535(即512+23)和523(即500+23)。NMR：植物甾醇丁二酸单酯的NMR谱图如附图1(a)所示。
根据FT-IR、MS和NMR结果证实中间产物为植物甾醇丁二酸单酯。
2、植物甾醇聚乙二醇丁二酸二酯的制备
制备方法：
(1)分别将12.4g植物甾醇、3.0g丁二酸酐，0.25g离子液体1-丙基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐，依次加入配有搅拌、油浴控温的回流反应装置，加入100mL异辛烷，开启搅拌调整温度至120℃～130℃，反应0.5h～1h。停止加热，取样100μL用于HPLC分析。经检测中间产物植物甾醇丁二酸单酯的转化率可达95.2％。图2为植物甾醇丁二酸单酯的高效液相色谱图。
(2)取样后加入30.0g亲水修饰剂聚乙二醇(Mw 1000)，并补充0.75g离子液体1-丙基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐，调整温度至120℃～130℃，继续反应1h～1.5h。停止加热，取样100μL用于HPLC分析。经检测最终产物植物甾醇聚乙二醇丁二酸二酯的转化率可达96.1％。图3为植物甾醇聚乙二醇丁二酸二酯的高效液相色谱图。
(3)停止加热后，旋转蒸发除去异辛烷即得43.8g亲水性植物甾醇衍生物粗品。将粗品溶于200mL乙酸乙酯，超声溶解后，分三次加入600mL饱和食盐水萃取3次，收集乙酸乙酯层，旋转蒸发除去乙酸乙酯即得39.8g植物甾醇聚乙二醇丁二酸二酯纯品。当选用平均相对分子量为1000的聚乙二醇做亲水修饰剂，所得植物甾醇聚乙二醇丁二酸二酯在30℃水中的溶解度为25.7g/100mL。
结构鉴定：
植物甾醇聚乙二醇丁二酸二酯FT-IR：3439cm-1之间的宽峰为羟基-OH的伸缩振动吸收(νO-H)，2931cm-1为-CH2-的非对称伸缩振动吸收(ν-CH2-)，2868cm-1为-CH2-的对称伸缩振动吸收(ν-CH2-)，1731cm-1强的吸收峰分别为酯键-COO-中羰基C＝O的伸缩振动吸收(νC＝O)，1456cm-1为-CH2-的弯曲振动吸收(δ-CH2-)，1093cm-1为C-O的伸缩振动吸收(γC-O)。
MS：聚乙二醇是一类化合物的混合物，随着聚合度n值不同，其分子量也不同。聚乙二醇相对分子量的计算公式为M＝44n+18。植物甾醇丁二酸单酯中以β-谷甾醇丁二酸单酯含量最多，相对分子量为514，则亲水性植物甾醇化合物(β-谷甾醇聚乙二醇丁二酸二酯)相对分子量的计算公式为M＝44n+514。植物甾醇聚乙二醇丁二酸二酯在ES+电离下，存在β-谷甾醇聚乙二醇丁二酸二酯的分子离子峰，它们分别为1373(n＝19)，1417(n＝20)，1461(n＝21)。NMR：植物甾醇聚乙二醇丁二酸二酯的NMR谱图如附图1(b)所示。
根据FT-IR、MS和NMR结果证实产物为植物甾醇聚乙二醇丁二酸二酯。HPLC纯度为99.1％，计算得到收率为92.2％。
对照实施例
分别将12.4g植物甾醇、3.0g丁二酸酐，0.25g离子液体1-丙基磺酸-3-甲基咪唑三氟乙酸盐，依次加入配有搅拌、油浴控温的回流反应装置，加入100mL异辛烷，开启搅拌调整温度至120℃～130℃，反应0.5h～1h。停止加热，取样100μL用于HPLC分析。经检测中间产物植物甾醇丁二酸单酯的转化率可达29.2％。
取样后加入30.0g亲水修饰剂聚乙二醇(Mw 1000)，并补充0.75g离子液体1-丙基磺酸-3-甲基咪唑三氟乙酸盐，调整温度至120℃～130℃，继续反应1h～1.5h。停止加热，取样100μL用于HPLC分析。经检测最终产物植物甾醇聚乙二醇丁二酸二酯的转化率可达13.8％。
实施例2植物甾烷醇茶多酚己二酸二酯
分别将12.5g植物甾烷醇、21.9g己二酸，1.0g离子液体1-丙基磺酸-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐，依次加入配有搅拌、油浴控温的回流反应装置，加入200mL叔丁醇，开启搅拌调整温度至80℃～85℃，反应2.5h～3h。停止加热，取样100μL用于HPLC分析。经检测中间产物植物甾烷醇己二酸单酯的转化率可达95.3％。
取样后加入41.2g亲水修饰剂茶多酚，补充0g离子液体1-丙基磺酸-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐，调整温度至80℃～85℃，继续反应5h～6h。停止加热，取样100μL用于HPLC分析。经检测最终产物植物甾烷醇茶多酚己二酸二酯的转化率可达92.9％。
停止加热后，旋转蒸发除去叔丁醇即得70.8g亲水性植物甾烷醇衍生物粗品。将粗品溶于200mL乙酸乙酯，超声溶解后，分三次加入500mL饱和食盐水萃取5次，收集乙酸乙酯层，旋转蒸发除去乙酸乙酯即得25.1g植物甾烷醇茶多酚己二酸二酯纯品，HPLC纯度为98.1％，收率为91.5％。所得植物甾醇茶多酚己二酸二酯在30℃水中的溶解度为4.9g/100mL。
实施例3植物甾醇麦芽糖醇辛二酸二酯
分别将12.4g植物甾醇、7.8g辛二酸，0.36g离子液体1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，依次加入配有搅拌、油浴控温的回流反应装置，加入100mL叔戊醇，开启搅拌调整温度至100℃～105℃，反应1h～1.5h。停止加热，取样100μL用于HPLC分析。经检测中间产物植物甾醇辛二酸单酯的转化率可达97.1％。
取样后加入20.6g亲水修饰剂麦芽糖醇，并补充0.24g离子液体1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，调整温度至100℃～105℃，继续反应2h～3h。停止加热，取样100μL用于HPLC分析。经检测最终产物植物甾醇麦芽糖醇辛二酸二酯的转化率可达98.2％。
停止加热后，旋转蒸发除去叔戊醇即得37.9g亲水性植物甾醇衍生物粗品。将粗品溶于100mL乙酸乙酯，超声溶解后，分三次加入300mL饱和食盐水萃取3次，收集乙酸乙酯层，旋转蒸发除去乙酸乙酯即得24.5g植物甾醇麦芽糖醇辛二酸二酯纯品，HPLC纯度为98.9％，收率为92.8％。所得植物甾醇麦芽糖醇辛二酸二酯在30℃水中的溶解度为3.6g/100mL。
实施例4植物甾烷醇单甲氧基聚乙二醇庚二酸二酯
分别将12.5g植物甾烷醇、5.1g戊二酸酐，0.5g离子液体1-丙基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，依次加入配有搅拌、油浴控温的回流反应装置，加入200mL石油醚，开启搅拌调整温度至100℃～110℃，反应2h～2.5h。停止加热，取样100μL用于HPLC分析。经检测中间产物植物甾烷醇丁二酸单酯的转化率可达97.4％。
取样后加入60g亲水修饰剂单甲氧基聚乙二醇(Mw 1000)，补充0.5g离子液体1-丙基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，调整温度至100℃～110℃，继续反应3.5h～4h。停止加热，取样100μL用于HPLC分析。经检测最终产物植物甾烷醇单甲氧基聚乙二醇戊二酸二酯的转化率可达96.1％。
停止加热后，旋转蒸发除去叔丁醇即得70.9g亲水性植物甾烷醇衍生物粗品。将粗品溶于200mL乙酸乙酯，超声溶解后，分三次加入600mL饱和食盐水萃取6次，收集乙酸乙酯层，旋转蒸发除去乙酸乙酯即得39.1g植物甾烷醇单甲氧基聚乙二醇庚二酸二酯纯品，HPLC纯度为97.3％，收率为90.8％。当选用平均相对分子量为1000的单甲氧基聚乙二醇做亲水修饰剂，所得植物甾烷醇单甲氧基聚乙二醇庚二酸二酯在30℃水中的溶解度为21.3g/100mL。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (8)

1.一种一锅法制备亲水性植物甾醇或植物甾烷醇衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)中间产物植物甾醇二元酸单酯或植物甾烷醇二元酸单酯的制备：分别称取一定量的植物甾醇或植物甾烷醇、二元酸或二元酸酐、离子液体于反应容器中，加入反应溶剂，固定好回流装置，开启搅拌，在所需温度下开始反应；
b)亲水性植物甾醇或植物甾烷醇衍生物的制备及精制：反应一段时间后，直接在反应体系中加入亲水修饰剂，并补充一定量离子液体，继续反应一段时间即生成亲水性植物甾醇或植物甾烷醇衍生物；
步骤a)所述的离子液体为1-丙基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丙基磺酸-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐、1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-丙基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐或1-丁基磺酸-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐；
步骤a)所述的反应溶剂为甲苯、石油醚、异辛烷、正辛烷、正庚烷、叔戊醇、叔丁醇或环己酮。
2.根据权利要求1所述的一种一锅法制备亲水性植物甾醇或植物甾烷醇衍生物的方法，其特征在于，经萃取得到亲水性植物甾醇或植物甾烷醇衍生物纯品。
3.根据权利要求1所述的一种一锅法制备亲水性植物甾醇或植物甾烷醇衍生物的方法，其特征在于，步骤a)所述的植物甾醇为β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、菜籽甾醇、麦角甾醇、蒲公英甾醇中的一种或一种以上以任意比例的混合物；步骤a)所述的植物甾烷醇为谷甾烷醇、菜籽甾烷醇中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的一种一锅法制备亲水性植物甾醇或植物甾烷醇衍生物的方法，其特征在于，步骤a)所述的二元酸或二元酸酐为苹果酸、酒石酸、丁烯二酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸及其对应酸酐中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种一锅法制备亲水性植物甾醇或植物甾烷醇衍生物的方法，其特征在于，离子液体用量为植物甾醇或植物甾烷醇用量的2％～8％，植物甾醇或植物甾烷醇与二元酸或二元酸酐的摩尔比为1:1～1:5，反应温度为80℃～130℃，反应时间为0.5h～3h。
6.根据权利要求1所述的一种一锅法制备亲水性植物甾醇或植物甾烷醇衍生物的方法，其特征在于，步骤b)所述的亲水修饰剂为葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、山梨糖、木糖、乳糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、半乳糖醇、赤藓糖醇、茶多酚、聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇。
7.根据权利要求1或6所述的一种一锅法制备亲水性植物甾醇或植物甾烷醇衍生物的方法，其特征在于，步骤b)所述亲水修饰剂的摩尔量为植物甾醇或植物甾烷醇摩尔量的1～3倍，离子液体补充量为植物甾醇或植物甾烷醇用量的0％～6％，反应温度为80℃～130℃，加入亲水修饰剂后反应时间为1h～6h。
8.根据权利要求2所述的一种一锅法制备亲水性植物甾醇或植物甾烷醇衍生物的方法，其特征在于，所述萃取的步骤为：反应完毕，停止加热，旋转蒸发除去反应溶剂得亲水性植物甾醇或植物甾烷醇衍生物粗品；以乙酸乙酯和饱和食盐水为溶剂，萃取数次，收集乙酸乙酯层，旋转蒸发除去溶剂即得亲水性植物甾醇或植物甾烷醇衍生物。
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