CN111825670A - 四氢咔啉衍生物及其制备方法和在制备抗高血压的药物中的用途 - Google Patents

四氢咔啉衍生物及其制备方法和在制备抗高血压的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及吲哚生物碱四氢咔啉及其N‑2位上手性莰烷酰基取代的衍生物，具体涉及四氢咔啉衍生物及其制备方法和在制备舒张血管抗高血压的药物中应用。本发明以色胺作为起始原料，分别经皮克特－施彭格勒缩合反应,手性莰烷酰化、氢化铝锂还原等反应，制得四氢咔啉N‑2位手性莰烷酰化的衍生物；经药理活性测试，结果表明制得的四氢咔啉N‑2位手性莰烷酰化的衍生物其在离体的大鼠脑动脉血管舒张实验中具有很好舒张血管的活性，其舒张活性显著优于阳性对照药物利血平，可用于制备舒张血管抗高血压的药物。本发明的制备方法操作简便，条件温和,收率高。

Description

四氢咔啉衍生物及其制备方法和在制备抗高血压的药物中的 用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及吲哚生物碱四氢咔啉及其N-2位上手性莰烷酰基取代的衍生物，具体涉及四氢咔啉衍生物及其制备方法和在制备舒张血管抗高血压的药物中应用。
背景技术
现有技术公开了β-四氢咔啉及其衍生物为广泛存在于自然界的吲哚类生物碱，其主要存在于动物与人的体液当中，由于其在植物中含量低，限制乐其通过分离提取获得。有相关研究表明β-四氢咔啉为许多天然产物的基本母体结构,具有抗肿瘤,改善心血管生理功能等药理作用。
现有技术公开了β-四氢咔啉衍生物可通过β-咔啉类化合物的芳香环的还原、锂试剂或格氏试剂合成法、Goldberg合成法等方法进行合成，但实践证实，所述的合成路线及制备方法存在有条件苛刻，反应产率较低，纯化困难等缺点。
基于现有技术的现状及存在的缺陷，本申请的发明人拟提供新的四氢咔啉衍生物及其制备方法，尤其涉及吲哚生物碱β-四氢咔啉及其N-2位上手性莰烷酰基取代的衍生物及其制备方法，所制得的四氢咔啉衍生物可用于制备舒张血管抗高血压的药物。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的现状及存在的缺陷，提供新的四氢咔啉衍生物及其制备方法，尤其涉及吲哚生物碱β-四氢咔啉及其N-2位上手性莰烷酰基取代的衍生物及其制备方法。
本发明提供了具有式(I)结构的β-四氢咔啉衍生物,
Figure BDA0002035610000000011
Figure BDA0002035610000000021
其中，*位点碳的构型为外消旋,或S构型,或R构型。
本发明的目的二是提供具有式(I)结构的β-四氢咔啉衍生物的制备方法。
本发明以色胺作为起始原料，分别经皮克特－施彭格勒缩合反应,手性莰烷酰化、氢化铝锂还原等反应，获得式(Ⅰ)目标化合物。
本发明以色胺作为起始原料，分别经皮克特－施彭格勒缩合反应,手性莰烷酰化、氢化铝锂还原等反应，制得四氢咔啉N-2位手性莰烷酰化的衍生物，本发明的制备方法操作简便，条件温和,收率高。
本发明提供了具体合成方法,如以下合成路线所示：
Figure BDA0002035610000000022
其中:包括步骤，
步骤Ⅰ：原料色胺与3,3-二乙氧基丙酸甲酯在室温和三氟乙酸的催化条件下经皮克特－施彭格勒缩合，再经柱层析纯化得到1-乙氧羰甲基-1,2,3,4-四氢咔啉(2)，
步骤Ⅱ：1-乙氧羰甲基-1,2,3,4-四氢咔啉(2)与(-)莰烷酰氯经三乙胺及二甲基吡啶的催化发生酰化反应，再经柱层析纯化得到1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(3)，
步骤Ⅲ：在冰浴条件下以氢化铝锂为还原剂对1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(3)中的酯基进行还原，经石油醚/乙酸乙酯为流动相的柱层析分离纯化可得到1-(2-羟基)乙基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(式I化合物)，再经石油醚/丙酮为流动相的柱层析分离纯化可分别得到(R)-1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(*位R构型的式I化合物)和(S)-1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(*位S构型的式I化合物)。
本制备方法操作简便，反应温和，条件易于控制且后处理易操作，总收率为75％。，
本发明进一步提供了所制得的四氢咔啉衍生物的药物用途，本发明经药理活性测试，结果表明，制得的四氢咔啉N-2位手性莰烷酰化的衍生物其在离体的大鼠脑动脉血管舒张实验中具有很好舒张血管的活性，其舒张活性显著优于阳性对照药物利血平(吲哚生物碱类抗高血压药)，结果显示，相同浓度的式I化合物和阳性对照药物利血平相对比，舒张幅度均大于50％，尤其在1X10-4M浓度时，舒张幅度与对照药物相比大于76％；进一步测试证实，式I化合物的血管舒张作用与增强大脑微血管内皮细胞分泌NO相关；所制得的四氢咔啉衍生物可用于制备舒张血管抗高血压的药物。
附图说明
图1:式(I)结构化合物的1HNMR；
图2:式(I)结构化合物的血管收缩舒张作用，
其中，*p<0.05and**p<0.01化合物式I和对照组比较；
图3:式(I)结构化合物分别作用与脑微血管内皮细胞不同时间后NO通路相关蛋白的变化。
具体实施方式
实施例1 1-乙氧羰甲基-1,2,3,4-四氢咔啉的合成(2)
在500ml圆底烧瓶中将色胺(8.0g，50mmol)溶解于二氯甲烷(200ml)，然后加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯(39ml，0.2mol)后，在搅拌条件下缓慢滴加三氟乙酸(12ml，0.15mol)，室温搅拌24小时，TLC板检测，原料反应完全后以饱和Na2CO3溶液调节pH＝8.0，二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得到棕色油状物，二氯甲烷/甲醇＝60:1硅胶柱层析得到产物1-乙氧羰甲基-1,2,3,4-四氢咔啉2(10.9g，yield＝85％)。
实施例2 1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉的合成(3)
将1-乙氧羰甲基-1,2,3,4-四氢咔啉2(290mg，1.12mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(0.471ml，3.37mmol)、二甲基吡啶(28mg，0.225mmol)后慢慢滴加(-)莰烷酰氯(363mg，1.67mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。室温搅拌4小时，反应完全水洗一次，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥过滤，减压旋去有机溶剂得到的粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉3(418mg，yield＝85％)。
实施例3 1-(2-羟基)乙基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(I)
在冰浴条件下，将1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉3(109mg，0.25mmol)的干燥四氢呋喃溶液(5ml)快速滴加到四氢铝锂(9.5mg，0.25mmol)的四氢呋喃溶液中，0℃搅拌30mins后，反应完全处理。冰浴条件下，先缓慢加水(200μl)后，再加30％NaOH水溶液(200μl)，然后再加入水(600μl)后有沉淀析出，布氏漏斗滤去固体，取滤液旋干后二氯甲烷溶解，水再洗一次，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥过滤，减压旋去有机溶剂得到的粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(式I化合物)。式I化合物为一对非对映异构体，再经硅胶柱层析(石油醚/丙酮＝10:1-4:1)分离得(R)-1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(1位R构型的式I化合物)29mg，得(S)-1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(1位S构型的式I化合物)31mg。
实施例4
选取体重240～280g雄性大鼠用CO2处死，断头后立即将全部脑组织连同脑动脉一并取出，浸泡于4℃的PSS营养液中(浓度mmol/L：NaCl 114,KCl 4.7,KH2PO40.8,MgCl21.2,CaCl22.5,NaHCO325,D-glucose 11,pH＝7.4)。去除软脑膜，分离出基底动脉(Basilaurartery，BA)，剪取2mm左右的动脉环，将两根直径为40μm的钨丝穿入环腔，固定血管环在Multi Myograph System(DMT 620M)浴槽内换能器的触角上，持续通以95％O2+5％CO2混合气体。浴槽温度保持37℃恒定，每15分钟用预热的KPSS液更换一次浴槽内液体以保证血管的最佳活性。血管张力变化通过Myograph的张力换能系统记录在计算机上。用1X10-5M苯肾上腺素(Phenylephrine,PhE)收缩血管幅度达初始张力的60％以上，观察式I结构化合物(1X10-9～1X10-4M)及阳性对照药物利血平(吲哚生物碱类抗高血压药)对PhE预收缩血管舒张作用的影响，并记录张力变化幅度。可见式I结构化合物和阳性对照药物利血平相对比，舒张幅度均大于50％，尤其在1X10-4M浓度时，舒张幅度与对照药物相比大于76％。
实施例5
每次选取10只2-3周龄SD大鼠，雌雄均可，体重40～60g。大鼠颈椎脱臼处死后浸泡于75％乙醇中消毒3～5min后断头置于玻璃培养皿中，打开颅腔后取出全脑置于盛有冷D-Hanks'液(购自Amresco公司)的玻璃培养皿中解剖去除小脑、间脑(包括海马)。随后将大脑半球在干滤纸上缓慢滚动以吸除软脑膜及脑膜大血管后置于新的含冷D-Hanks'液玻璃培养皿中，用细解剖镊去除大脑白质、残余大血管和软脑膜，保留大脑皮质。用D-Hanks'液漂洗3次后，加入1ml DMEM培养液，用虹膜剪将其剪碎成1mm3大小，加入0.1％Ⅱ型胶原酶(含30U/ml DNase I，1ml/大脑)混匀后37℃水浴消化1.5h。1，000g离心10min，靠近底部的红细胞层之上的白黄色的层面即为纯化的微血管段，吸出后用DMEM漂洗两次，去上清液。加入DMEM完全培养液悬浮后接种于涂布基质的35mm一次性塑料培养皿，置于37℃、5％CO2培养箱内静置培养，12～24h后换液，并加入1ng/ml bFGF，随后隔天换液。以100μM化合物式I作用于原代培养的大鼠脑微血管内皮细胞，分别测试作用于0、15、30、60和120分钟时NO通路相关蛋白通路的表达，显示于30分钟时eNOS和磷酸化的eNOS，及下游VASP和磷酸化的VASP表达量最高，表明式I的化合物血管舒张作用与脑微血管内皮细胞释放NO相关。

Claims (4)

1.式(Ⅰ)结构的四氢咔啉衍生物，
Figure FDA0002035609990000011
其中，*位点碳的构型为外消旋,或S构型,或R构型。
2.权利要求1的四氢咔啉衍生物的制备方法，特征在于，其包括：色胺作为起始原料，分别经皮克特－施彭格勒缩合，手性莰烷酰化、氢化铝锂还原反应，获得式(Ⅰ)目标化合物四氢咔啉衍生物。
3.按权利要求2的四氢咔啉衍生物的制备方法，特征在于，按下述路线，
Figure FDA0002035609990000012
包括步骤，
步骤Ⅰ：原料色胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯在室温和三氟乙酸的催化条件下经皮克特－施彭格勒缩合，再经柱层析纯化得到1-乙氧羰甲基-1,2,3,4-四氢咔啉(2)，
步骤Ⅱ：1-乙氧羰甲基-1,2,3,4-四氢咔啉(2)与(-)莰烷酰氯经三乙胺及二甲基吡啶的催化发生酰化反应，再经柱层析纯化得到1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(3)，
步骤Ⅲ：在冰浴条件下以氢化铝锂为还原剂对1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(3)中的酯基进行还原，经石油醚/乙酸乙酯为流动相的柱层析分离纯化得到1-(2-羟基)乙基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(式I化合物)；再经石油醚/丙酮为流动相的柱层析分离纯化分别得到(R)-1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(*位R构型的式I化合物)和(S)-1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(*位S构型的式I化合物)。
4.式(Ⅰ)结构的四氢咔啉衍生物在制备舒张血管抗高血压的药物中的用途。
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