CN108379446A - 具有辅助治疗男性少弱精子症的辅酶q10制剂及其制备方法 - Google Patents

具有辅助治疗男性少弱精子症的辅酶q10制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有辅助治疗男性少弱精子症的辅酶Q10制剂及其制备方法和应用，其中，所述辅酶Q10制剂的原料主要包括辅酶Q10、糖、油脂、抗氧化剂、乳化剂，选用天然抗氧化剂作为原料制备辅酶Q10制剂，减少了化学添加剂对人体的不利影响，提高辅酶Q10的生物利用度；且在辅酶Q10制剂中添加具有补肾益精及补气活血作用的活性中药组分，与辅酶Q10协同增效，有效提升了治疗男性少弱精子症的功效。本发明提供的辅酶Q10制剂，组分配伍均衡，原料简单易得，成品质量稳定，生物利用度高。

Description

具有辅助治疗男性少弱精子症的辅酶Q10制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药品、保健品技术领域，具体涉及一种具有辅助治疗男性少弱精子症的辅酶Q10制剂及其制备方法。
背景技术
辅酶Q是一种存在于自然界的脂溶性醌类化合物，其结构与维生素K、维生素E及质体醌相似，是动植物细胞中线粒体的重要成分之一，作为细胞呼吸链上的一种递氢体，使细胞自身产生天然抗氧化剂、细胞代谢激活剂。各种生物均含有一种特有的辅酶Q，人体中存在的是辅酶Q10。
辅酶Q10(CoQ10)，又称“泛醌”，室温下为黄色或橙黄色结晶粉末，对光、热敏感，易溶于乙醇和油相溶剂中，它存在于人体内的每个细胞中，在促进精力供给的功能上是不可或缺的必需物质。辅酶Q10借着刺激线粒体的制造来帮助产生能量，生成三磷酸腺苷(ATP)来使身体产生动力，增加心肌的新陈代谢，提高心脏跳动的效率。此外，作为一种代谢活剂，辅酶Q10能激活人体细胞，具有提高免疫力、增强抗氧化、减少疾病、延缓衰老、抗疲劳、提高人体精力和活力的功能，对于降血脂、减肥等也都具有较强的保健功效，目前已经广泛应用于保健品、化妆品、食品、饮料等行业。
目前，在辅酶Q10的服用人群中，有一定比例的人是为了补肾益精，但是由于辅酶Q10仅能清除生殖系统中的活性氧，而不能增强生殖系统的生精功能，所以疗效并不显著；此外，辅酶Q10现有产品多使用多种药物成分和化学添加剂进行生产，多种化学添加剂相互作用影响人体的吸收，导致消费人群口服与吸收的量不成正比，辅酶Q10产品在人体中的吸收率和利用率均较低。
因此，提供一种添加剂少、、原料简单易得、成本低廉、生物利用度高且具有补肾益精功效的辅酶Q10制剂及其制备方法，是目前亟需解决的问题。
发明内容
为了克服上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现：在辅酶Q10的制备过程中，选用天然抗氧化剂作为原料制备辅酶Q10制剂，能够减少化学添加剂对人体的不利影响，提高辅酶Q10的生物利用度，且在辅酶Q10制剂中添加具有补肾益精及补气活血作用的活性中药组分，与辅酶Q10协同增效，能够有效提升治疗男性少弱精子症的功效，从而完成了本发明。
具体来说，本发明的第一个目的在于提供一种辅酶Q10制剂，其由包括以下重量配比组分的原料制成：
本发明的第二个目的在于提供一种上述辅酶Q10制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，任选地，制备活性中药组分；
步骤2，按照重量比例分别称取各原料组分，先将除油脂以外的原料组分混合，再将混合组分加入油脂中，得到混合料液；
步骤3，将步骤2所得混合料液制备得到辅酶Q10制剂。
本发明的第三个目的在于提供一种上述辅酶Q10制剂在辅助治疗男性少弱精子症方面的应用。
本发明所具有的有益效果包括：
(1)本发明提供的辅酶Q10制剂，原料组分中大部分为纯天然产品，化学添加剂少，生物活性高，产品质量稳定，适用于满足现代人对于健康饮食的要求；
(2)本发明提供的辅酶Q10制剂，原料广泛易得，选用葡萄籽提取物作为抗氧化剂，利用了其高抗氧化和清除自由基的能力，不仅降低了产品成本，也同时获得了良好的抗氧化效果；
(3)本发明提供的辅酶Q10制剂，添加了活性中药组分，充分发挥了辅酶Q10与活性中药组分的协同增效作用，大大提高了辅酶Q10的生物利用度，也增加了活性中药组分的功效；
(4)本发明提供的辅酶Q10制剂，能够提高人体精力和活力，对于辅助治疗男性少弱精子症具有显著的功效，前景良好；
(5)本发明提供的辅酶Q10制剂的制备方法，步骤简单，条件易控，制得的制剂稳定性高，不易受温度和光照影响。
附图说明
图1示出了实验例3中所述的辅酶Q10的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面通过优选实施方式和实施例对本发明进一步详细说明。通过这些说明，本发明的特点和优点将变得更为清楚明确。
本发明的第一方面，提供了一种辅酶Q10制剂，该制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：
优选地，所述辅酶Q10制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：
更优选地，所述辅酶Q10制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：
根据本发明一种优选的实施方式，所述糖选自单糖、二糖或多糖中的一种。
在进一步优选的实施方式中，所述糖选自二糖和/或多糖，优选为蔗糖、乳糖或糊精中的一种。
在更进一步优选的实施方式中，所述糖为乳糖。
根据本发明一种优选的实施方式，所述油脂为人体吸收率较高的油，优选选自椰子油、米糠油、大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、芝麻油或亚麻籽油中的一种或多种。
在本发明中，由于辅酶Q10不溶于水，需要将其溶于油脂中进行调和，以促进辅酶Q10的溶解分散。
在进一步优选的实施方式中，所述油脂选自椰子油、米糠油、大豆油、玉米油或亚麻籽油中的一种或多种。
在更进一步优选的实施方式中，所述油脂选自椰子油、米糠油或亚麻籽油中的一种或多种。
本发明人经过研究发现，天然功能性油脂椰子油在机体内可快速消化，不易在组织中作为脂肪沉积，且具有抗病毒和抗菌、促进新陈代谢等多种功效；米糠油具有很高的营养价值，有八成不饱和脂肪酸(单元不饱和脂肪酸占47％，多元不饱和脂肪酸占33％)，且有丰富的维他命E及其抗氧化物，米糠油食后吸收率达90％以上，其中的脂肪酸、维生素E、甾醇、谷维素等有利于人体的吸收，具有清除血液中的胆固醇、降低血脂、促进人体生长发育等有益作用。
此外，亚麻籽油是一种高不饱和度的天然油脂，含有人体必需脂肪酸α-亚麻酸(含量为53％)、多糖、维生素E及类黄酮，具有抗肿瘤、抗血栓、降血脂、营养脑细胞、调节植物神经等作用。
在本发明中，所述辅酶Q10制剂中选用椰子油、米糠油或亚麻籽油对辅酶Q10进行调和，能够显著提升辅酶Q10在人体内的吸收率。
优选地，所述油脂由椰子油、米糠油和亚麻籽油组成，三者的重量比为2：(0.5～1.5)：(0.6～1.2)，优选为2：(0.8～1.2)：(0.9～1.1)，更优选为2:1:1。
根据本发明一种优选的实施方式，所述抗氧化剂为天然抗氧化剂，选自茶叶提取物、果蔬类植物提取物或中草药提取物中的一种或多种。
其中，所述茶叶提取物、果蔬类植物提取物和中草药提取物均为水提物。
本发明人经过研究发现，在辅酶Q10制剂中添加维生素E或D-柠檬烯等化学溶剂来稳定辅酶Q10，往往会抑制辅酶Q10在体内的吸收，且化学添加剂具有一定的潜在毒性，长期使用对人体不利。本发明中优选选用天然的抗氧化剂，能够显著提高制剂的安全性和稳定性。
在进一步优选的实施方式中，所述抗氧化剂选自绿茶提取物、葡萄籽提取物、茄子提取物、绿豆皮提取物、荔枝提取物、白屈菜提取物、甘草提取物、丁香提取物或姜黄提取物中的一种或多种。
其中，上述绿茶提取物、葡萄籽提取物、茄子提取物、绿豆皮提取物、荔枝提取物、白屈菜提取物、甘草提取物、丁香提取物及姜黄提取物均为市售可得的物质水提物。
在更进一步优选的实施方式中，所述抗氧化剂选自葡萄籽提取物、茄子提取物、绿豆皮提取物或姜黄提取物中的一种或多种。
根据本发明一种优选的实施方式，所述抗氧化剂选自葡萄籽提取物和/或姜黄提取物。
在进一步优选的实施方式中，所述抗氧化剂为葡萄籽提取物和姜黄提取物，所述葡萄籽提取物和姜黄提取物的重量比为(1～4)：1，优选为(1.5～3)：1，更优选为2.5:1。
其中，葡萄籽提取物中含有大量的前花青素PC，其抗氧化、清除自由基的能力是维生素E的约50倍，是维生素C的20倍。
而姜黄为姜科植物姜黄的干燥根茎，已分离出的姜黄的活性成分有40多种，主要为挥发油和姜黄素类，其中，姜黄素能清除氧自由基而发挥抗氧化活性，对稳定细胞膜、提高超氧化物歧化酶活性等也有一定作用。
本发明中，优选选择葡萄籽提取物和姜黄提取物作为抗氧化剂，在减少化学添加剂的同时显著提升了抗氧化的能力，且大大减少了抗氧化剂的成本。
更优选地，所述葡萄籽提取物中的前花青素含量为95％，所述姜黄提取物中姜黄素的含量为8～30％。
本发明人经过研究发现，在辅酶Q10中加入乳化剂进行乳化，有利于辅酶Q10的吸收。
根据本发明一种优选的实施方式，所述乳化剂选自磷脂、聚山梨醇酯或蜂蜡中的一种。
优选地，所述乳化剂选自磷脂或蜂蜡。
在进一步优选的实施方式中，所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酸或蜂蜡中的一种。
在更进一步优选的实施方式中，所述乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或蜂蜡中的一种。
本发明人经过研究发现，在所述辅酶Q10制剂中加入乳化剂，能够形成稳定的乳浊液，且能够使制剂中的辅酶Q10在进入人体后便于吸收，提高了生物利用度。
根据本发明一种优选的实施方式，所述活性中药组分由菟丝子、山茱萸、巴戟天、肉苁蓉、麦冬、何首乌、人参、鹿茸、枸杞子或黄芪中的一种或多种制得。
本发明人经过研究发现，辅酶Q10产品的消费人群中有部分比例的人利用辅酶Q10的提高人体精力和活力的功能来辅助治疗少弱精子症，但是临床疗效不明显。
因此，本发明人经过研究，优选在所述辅酶Q10中添加具有滋补肝肾、补气行血功能的活性中药组分，能够有效改善血液循环及营养神经，促进损伤组织的修复，活性中药组分与辅酶Q10联合应用，能够在发挥中药药效的同时增强辅酶Q10的功效。
在进一步优选的实施方式中，所述活性中药组分由菟丝子、山茱萸、巴戟天、肉苁蓉、麦冬、何首乌或黄芪中的一种或多种制得。
在更进一步优选的实施方式中，所述活性中药组分由菟丝子、山茱萸、巴戟天、麦冬或黄芪中的一种或多种制得。
其中，所述菟丝子具有补肾益精填髓的作用；山茱萸、巴戟天能够滋补肝肾；麦冬的提取物麦冬皂苷具有对抗氧自由基、抑制氧化应激反应，提高SOD活性等作用；黄芪能够补气升阳、益位固表。
在本发明中，将上述活性中药组分添加至辅酶Q10制剂中，能够利用活性中药组分促进生殖系统血液循环，有效促进睾丸营养物质分泌，为精子获能及运动提供充足营养物质；同时，利用辅酶Q10及制剂中的其他组分保证精子具备完整的膜结构，以维持内外离子浓度平衡及避免免疫活性细胞的攻击、吞噬精子特异性抗原。在本发明中，所述辅酶Q10与油脂的重量比为8：(80～150)，优选为8：:(90～130)，更优选为8：(100～120)，本发明经过研究发现，基于8重量份的辅酶Q10，当油脂的加入量少于80重量份时，使得辅酶Q10的溶解不完全，当油脂的加入量多于150重量份时，辅酶Q10的溶解度不再增加，过多加入会造成资源浪费。
基于8重量份的辅酶Q10，所述抗氧化剂的加入量为5～20重量份，优选为7～15重量份，更优选为9～12重量份。本发明人经过研究发现，当抗氧化剂的加入量少于5重量份时，制剂中的辅酶Q10成分容易被氧化，进而出现重结晶现象；当抗氧化剂的加入量多于20重量份时，会影响辅酶Q10的吸收率和生物利用率。
此外，基于8重量份的辅酶Q10，所述活性中药组分的加入量为5～10重量份，优选为6～8重量份，当中药组分的加入量少于5重量份时，所述辅酶Q10制剂增强睾丸生精和促进附睾营养物质分泌的功能不明显，当中药组分的加入量多于10重量份时，辅酶Q10去除活性氧的功能减弱。
本发明提供的辅酶Q10制剂，组分中化学添加剂少，原料廉价易得，配伍简单，吸收率和生物利用度高。
本发明的第二方面，提供了一种上述辅酶Q10制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，任选地，制备活性中药组分；
步骤2，按照重量比例分别称取各原料组分，先将除油脂以外的原料组分混合，再将混合组分加入油脂中，得到混合料液；
步骤3，将步骤2所得混合料液制备得到辅酶Q10制剂。
在本发明中，所述辅酶Q10制剂为软胶囊剂。
其中，由于本发明中所述的辅酶Q10制剂为液状油性物，且易被氧化，将其制成软胶囊的剂型，可以使液状油性物直接封入胶囊，无需使用吸附、包结之类的添加剂，而且软胶囊完全密封，其厚度可防止氧进入，延长了产品存储期。
具体地，进一步描述本发明所述的辅酶Q10的制备方法：
步骤1，任选地，制备活性中药组分。
根据本发明一种优选的实施方式，所述活性中药组分由包括以下重量配比的原料组分制得：
在进一步优选的实施方式中，所述活性中药组分由包括以下重量配比的原料组分制得：
在更进一步优选的实施方式中，所述活性中药组分由包括以下重量配比的原料组分制得：
根据本发明一种优选的实施方式，所述活性中药组分的制备方法包括以下步骤：
步骤1-1，按重量配比称取各原料组分，混合后粉碎，加水反复煎煮2～3次。
步骤1-2，合并各次的煎出液，进行浓缩，得到稠浸膏。
其中，使所述稠浸膏的含水量为15～20％。
步骤1-3，将上述浸膏进行冷冻干燥，得到干浸膏，然后粉碎，过筛，得到活性中药组分的混合干粉。
其中，所述冷冻干燥在冻干机(ALPHA1-4，德国CHRIST公司)中进行，在上述含水量为15～20％的稠浸膏中加入10％的甘露醇作为保护剂，在冻干机中-50℃中预冻10h，然后在-40℃下低温真空升华干燥14h，最后于30℃下真空解析干燥10h，制备得到冻干样品。
其中，经冷冻干燥得到的干浸膏的含水量不超过5％，将得到的干浸膏粉碎过筛，所述过筛为过80～100目筛。
本发明人经过研究发现，根据混悬液的沉降公式可知，在将干浸膏与油混合时，干浸膏的粒度越细，沉降速度越小，所得混悬液越稳定。
步骤2，按照重量比例分别称取各原料组分，先将除油脂以外的组分混合，再将混合组分加入油脂中，得到混合料液。
根据本发明一种优选的实施方式，在称取各个组分之前，先制备辅酶Q10。
在进一步优选的实施方式中，所述辅酶Q10采用微生物发酵法制得，以红极毛杆菌作为发酵菌种。
具体地，将红极毛杆菌以6％的接种量接种于发酵培养基(葡萄糖20g，KH2PO40.6g，NaHPO41.2g，(NH4)2SO49g，MgSO40.5g，水1000ml，pH7.0)，在25℃下，于200r/min的摇床上培养36h后取发酵菌体，收集发酵液，15000r/min离心15min，取菌体用蒸馏水充分洗涤，离心得到发酵菌体。
其中，采用微生物发酵法培养出来的酶易控、得酶率较高、容易纯化、生物利用率较高。
在更进一步优选的实施方式中，对所述制得的发酵菌体进行提纯，得到辅酶Q10，所述提纯方法为二氧化碳超临界萃取技术。
其中，所述发酵物的超临界萃取条件为：萃取温度为30℃，萃取压力为22MPa，萃取时间为1.5h，CO2流量为4.0L/h，分离温度为50℃。
由上述提纯方法提纯得到的辅酶Q10纯度高达99.9％，活性高、易吸收，且能快速清除细胞垃圾。
根据本发明一种优选的实施方式，将除油脂以外的各组分混合后，对混合组分进行粉碎，过筛后再加入到油脂中。
在进一步优选的实施方式中，所述粉碎为超微粉碎，和/或
所述过筛为过40～180目筛。
本发明人经过研究发现，将固态组分粉碎成均一的小粒度细粉，有利于均匀分散在液态组分中，使得辅酶Q10制剂更加稳定。
在更进一步优选的实施方式中，将所述粉碎后的混合组分加入到油脂中，搅拌均匀。
其中，若油脂包括多种组分，需要先将多种组分高速搅拌均匀，再与上述粉碎后的混合组分混合，所述搅拌速度为1000～2000rpm。
步骤3，将步骤2所得混合料液制备得到辅酶Q10制剂。
根据本发明一种优选的实施方式，对步骤2所得混合料液进行研磨和脱气，以去除混合料液中的气泡。
在进一步优选的实施方式中，所述研磨在胶体磨中进行，所述研磨次数为2～4次。
在更进一步优选的实施方式中，所述脱气处理为对物料进行抽真空脱气，控制真空度≤-0.08Mpa。
根据本发明一种优选的实施方式，所述辅酶Q10制剂为软胶囊剂，所述软胶囊的囊材包括明胶、甘油和纯化水，所述明胶、甘油和纯化水的重量比为(3.4～4.0)：(1.5～2.3)：(4.0～8.5)。
其中，明胶为一种纯天然的蛋白质，由动物的皮或骨中提炼而成，富含营养物质。
在进一步优选的实施方式中，所述辅酶Q10软胶囊的囊材经加热、溶解及脱气后，制得胶皮溶液。
其中，所述胶皮溶液的制备步骤为：首先将甘油和纯化水投入溶胶罐内，搅拌加热至55℃，然后投入明胶继续搅拌加热至60～80℃使其溶解，搅拌20～30min至明胶全部熔化，抽真空脱尽气泡后，制得胶皮溶液，过80～100目筛，放入保温容器内备用。
根据本发明一种优选的实施方式，将处理后的混合料液与制得的胶皮溶液按照重量比(3.5～5.5)：1进行混合，然后压丸定型。
在进一步优选的实施方式中，所述定型温度为23～27℃，湿度为25～35％，通过静态干燥实现定型，干燥时间为20～28小时。
在更进一步优选的实施方式中，对压丸定型的软胶囊进行洗丸、拣丸和包装，制得辅酶Q10软胶囊成品。
其中，采用浓度为90％以上的酒精对软胶囊表面的油渍进行清洗，然后挑选正型软胶囊封装。
本发明所提供的辅酶Q10制剂的制备方法，操作简单，条件易于控制，对设备的要求较低，适于大规模生产。
本发明的第三方面，提供了所述辅酶Q10制剂在辅助治疗男性少弱精子症方面的应用。
本发明人发现，在男性少弱精子症的治疗过程中，常常选择口服辅酶Q10产品，意图利用辅酶Q10提高人体精力和活力的功能来提高精子活力，但是辅酶Q10的生物利用度不高，临床疗效不显著。
本发明人经过研究发现，少弱精子症多是气血生化不足所致，将具有补气行血功能的活性中药组分添加至辅酶Q10制剂中，能够有效改善人体血液循环及营养神经，且能够促进辅酶Q10在提高精子活力方面的功效。
本发明将菟丝子、山茱萸、巴戟天、麦冬及黄芪中的有效成分添加至辅酶Q10中组合使用，能够有效促进睾丸营养物质分泌，为精子获能及运动提供充足营养物质；同时，可以发挥辅酶Q10保证精子具备完整膜结构的功能，提高辅酶Q10的生物利用度，可用于辅酶治疗男性少弱精子症，临床应用前景良好。
实施例
以下通过具体实例进一步描述本发明，不过这些实例仅仅是范例性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制。
实施例中除辅酶Q10以外的原辅料均为市场购得，均为食品级规格，其中，
葡萄籽提取物购自陕西博林生物技术有限公司，前花青素的含量为95％；
姜黄提取物购自西安瑞林生物科技有限公司，姜黄素含量为20％；
大豆卵磷脂购自四川华源盛泰生物科技有限公司。
动物试验中的SD大鼠购自凯学生物科技(上海)有限公司。
实施例1
(一)本实施例中辅酶Q10制剂的原料包括以下重量配比的组分：
(二)制备方法
(1)称取3kg菟丝子、3kg山茱萸、4kg巴戟天、2kg麦冬和5kg黄芪，混合后粉碎，加入80升水浸泡30分钟后进行煎煮，过滤，药液备用；药渣再加水60升进行煎煮，过滤，药液备用；重复上述操作1次；将3次煎煮的药液合并在一起，然后再煎煮，使得药液浓缩至含水量为20％，得到稠浸膏；将稠浸膏中加入10％的甘露醇作为保护剂，在冻干机(ALPHA1-4，德国CHRIST公司)中-50℃中预冻10h，然后在-40℃下低温真空升华干燥14h，最后于30℃下真空解析干燥10h，制备得到干浸膏(含水量4％)，粉碎后过100目筛，得到活性中药组分的干粉。
(2)以红极毛杆菌作为发酵菌种，按6％的接种量接种于发酵培养基(葡萄糖20g，KH2PO40.6g，NaHPO41.2g，(NH4)2SO49g，MgSO40.5g，水1000ml，pH7.0)，在25℃下，于200r/min的摇床上培养36h后取发酵菌体，收集发酵液，15000r/min离心15min，取菌体用蒸馏水充分洗涤，离心得到发酵菌体；
将发酵菌体进行二氧化碳超临界萃取提纯，条件为：萃取温度为30℃，萃取压力为22MPa，萃取时间为1.5h，CO2流量为4.0L/h，分离温度为50℃，提纯得到的辅酶Q10的纯度为99.9％；
按照步骤(一)中的重量，将辅酶Q10、乳糖、葡萄籽提取物、姜黄提取物、大豆卵磷脂和活性中药组分的干粉混合，然后进行超微粉碎，并过100目筛；
将椰子油、米糠油和亚麻籽油混合，以1000rpm高速搅拌，混合均匀后加入上述过筛后的混合组分，搅拌均匀。
(3)将上述得到的混合料液置于胶体磨中研磨3次，再置于真空锅中，控制真空度-0.08Mpa，脱去混合料液中的气体；
按照重量比为3.5:2.0:5.0分别称取175g明胶、100g甘油和250g纯化水，先将甘油和纯化水投入溶胶罐内，搅拌加热至55℃，然后投入明胶继续搅拌加热至70℃使其溶解，搅拌20～30min至明胶全部熔化，抽真空脱尽气泡后，制得胶皮溶液，过80目筛后放入保温桶内备用；
将处理后的混合料液与胶皮溶液按照重量比4.5:1进行混合，然后送入压丸机中压制出软胶囊，将温度设置为25℃，湿度为35％，静态干燥26小时后，将胶囊出丸；再利用浓度为92％的酒精洗去胶囊表面的油渍，挑选正型软胶囊封装，得到成品。
本实施例中制得的辅酶Q10软胶囊的规格为500mg/粒，其中，辅酶Q10的含量为20mg/粒，活性中药组分的含量为20mg/粒。
实施例2
本实施例所用方法与实施例1相似，区别仅在于所述油脂包括叶子油和米糠油，所述椰子油和米糠油的加入量分别为200g和100g。
实施例3
本实施例所用方法与实施例1相似，区别仅在于所述抗氧化剂仅包括姜黄提取物，加入的量为30g。
对比例
对比例1
本对比例所用方法与实施例1相似，区别仅在于原料中不含有活性中药组分，辅酶Q10加入的量为48g。
对比例2
本对比例中所用制剂为按照实施例1(二)步骤(1)中所述方法和重量配比制得的活性中药组分。
对比例3
本对比例所用制剂为市售以维生素E为抗氧化剂的辅酶Q10软胶囊。
对比例4
本对比例所用制剂为纯度为99.9％的市售辅酶Q10。
实验例
实验例1稳定性检测
取实施例1制得的辅酶Q10软胶囊制剂(采用市场常见的60粒/瓶的药用塑料包装瓶)，置于光照强度为4000Lx条件照射0、5、10和15天，采用高效液相色谱法考察光照对辅酶Q10标示含量(％)的影响，结果如表1所示：
表1光照对辅酶Q10软胶囊稳定性的影响
光照时间 0天 5天 10天 15天
辅酶Q10标示含量(％) 99.8 100.2 100.1 99.7
由表1可知，光照对辅酶Q10软胶囊的影响不大，说明本发明所制得的辅酶Q10软胶囊大大提高了辅酶Q10的光稳定性。
取实施例1制得的辅酶Q10软胶囊制剂(采用市场常见的60粒/瓶的药用塑料包装瓶)，分别置于25℃、45℃和60℃的恒温箱中放置0天、5天、10天和15天，采用高效液相色谱法考察温度对辅酶Q10标示含量(％)的影响，结果如表2～4所示：
表225℃环境对辅酶Q10软胶囊稳定性的影响
时间 0天 5天 10天 15天
辅酶Q10标示含量(％) 100.1 99.9 100.2 99.8
表345℃环境对辅酶Q10软胶囊稳定性的影响
时间 0天 5天 10天 15天
辅酶Q10标示含量(％) 99.9 100.2 99.7 99.8
表460℃环境对辅酶Q10软胶囊稳定性的影响
时间 0天 5天 10天 15天
辅酶Q10标示含量(％) 99.8 99.9 99.2 98.9
由表2～4可知，辅酶Q10软胶囊在高温环境下的稳定性较好，不易受温度影响。
实验例2线粒体辅酶Q10结合含量、ATP合成酶活性及自由基损伤产物的检测
采用动物试验来检测心肌线粒体结合辅酶Q10的含量、ATP酶活性和自由基损伤产物。
(1)样品：
本实验例所用制剂为本发明实施例1、对比例3和对比例4中的制剂。
(2)动物来源：
选取健康SD大鼠，在清洁级动物室中自由摄食饮水，室温控制在20℃～25℃，相对湿度40％～60％，适应性培养一周后，随机分为4组，每组7只。
(3)选择剂量进行喂食：
以辅酶Q10含量计算，确定大鼠的喂食剂量为：40mg/kg，分别将实施例1、对比例3和对比例4中的制剂经口每日一次灌胃于大鼠，正常喂食对照组灌胃生理盐水，连续喂食5天。
分别取4组中大鼠的心肌组织制备匀浆分离线粒体，测定相关指标，结果如表5所示
表5
由表5可知，补充外源辅酶Q10能够显著提高大鼠线粒体中辅酶Q10的结合含量和ATP合成酶活性，从而有利于线粒体制造ATP，但是同时也会使线粒体受到氧自由基的损伤。本发明实施例1中制得的辅酶Q10制剂，相对于对比例3中的市售维生素E辅酶Q10胶囊和对比例4中的辅酶Q10制剂，能够明显提高线粒体结合辅酶Q10含量和ATP合成酶活性，且能够大大减轻补充辅酶Q10引起的自由基损伤，能够有力地清除体内的氧自由基。
实验例3血药浓度的检测
(1)样品：
本实验例所用制剂为本发明实施例1～3和对比例3中的制剂。
(2)动物来源：
选取健康SD大鼠，体重(250±25)g，在清洁级动物室中自由摄食饮水，室温控制在20℃～25℃，相对湿度40％～60％，适应性培养一周后，随机分为4组，每组5只。
(3)选择剂量进行喂食：将上述大鼠禁食12h后，分别取实施例1～3和对比例3中的制剂进行灌胃，按照辅酶Q10的含量计算，确定喂食剂量为40mg/kg，分别于给药后5min、15min、30min、60min、120min、240min、360min、480min后分别取血，处理后于-20℃条件下避光冷冻保存。
对上述血浆样本处理后，以HPLC-MS法测定血药浓度，得出实施例1～3和对比例3的平均血药浓度-时间的关系曲线，结果如图1所示。
由图1可知，本发明实施例1中的制备的辅酶Q10软胶囊的血峰浓度(Cmax)大于实施例2和实施例3制备的软胶囊，更明显高于对比例3中的血峰浓度。
本发明实施例1中制备的辅酶Q10软胶囊的血药浓度-时间曲线下面积最高，血峰浓度最大，说明药物吸收总量最大，药效最强，生物利用度明显提高。
实验例4精子活力提升的检测
(1)样品：
本发明实施例1和对比例1、2中的制剂。
(2)动物分组及少弱精子症模型制备：
选取健康9周龄健康雄性SD大鼠，在清洁级动物室中自由摄食饮水，室温控制在20℃～25℃，相对湿度40％～60％，适应性培养一周后，采用10mg/(kg·d)剂量的雷公藤多苷对雄性SD大鼠进行连续灌胃，灌胃时间为4周。
将上述具有少弱精子症模型大鼠进行适应性饲养一周后，随机分为4组，每组为5只。
(3)选择剂量喂食：
按照辅酶Q10含量计算，确定喂食剂量为40mg/(kg·d)，按此剂量分别将实施例1、对比例1和2中的制剂(对比例2中的活性中药组分的喂食量同于实施例1中辅酶Q10的喂食量)经口每日一次灌胃于大鼠，对照组每天给予生理盐水灌胃(4ml/d)，连续给药30d。
于末次灌胃24h后，采用1％戊巴比妥钠(0.04g/kg)富强注射麻醉、固定，行腹部备皮，75％乙醇溶液消毒皮肤。剪开阴囊皮肤及皮下组织，摘取左侧附睾组织，备测精液参数；打开腹腔，腹主动脉取血8～10ml置于EP管内，室温防止5min后，以3000r/min离心15min取血清，置于-20℃冰箱内保存待测。
大鼠精液参数的检测：取左侧附睾放入盛有5ml已预热至37℃的PBS液无菌玻皿中，剪碎，摇匀，将含有精子的培养皿置于37℃、CO2培养箱中，充分扩散5min，用无菌镊子将精子块分开并将附睾去除，用200目尼龙网过滤，取100μl精子滤液，加入1ml Medium 199(M199)精子培养液中充分摇匀，37℃恒温水浴2min，取10μl加到预热的精子计数板上，置于37℃光学显微镜下选取6个视野，经精子动态检测系统检测精子浓度、精子活动率，结果如表6所示：
表6不同制剂对大鼠精液参数的影响
由表6可知，实施例1、对比例1和2制剂的施用均显著提升了大鼠的精子浓度和精子活动率，但是实施例1对大鼠精液中精子浓度和精子活动率的提升程度又显著高于对比例1和对比例2，说明本发明实施例1制备的辅酶Q软胶囊在治疗少弱精子症的过程中具有显著作用，显著高于不添加活性中药组分的对比例2制剂和仅包括活性中药组分的对比例3制剂。
大鼠生殖激素水平的检测：将大鼠血清标本置于室温下融化待检，严格按照大鼠血清FSH、LH、fT和SHBG放免试剂盒说明书要求进行生殖激素水平检测，结果如表7所示：
表7不同制剂对大鼠生殖激素水平的影响
其中，FSH为促卵泡成熟激素，LH为黄体生成激素，fT为游离睾酮，SHBG为性激素结合球蛋白。
由表7可知，实施例1、对比例1和2处理的大鼠的FSH、LH的含量较对照组，均呈降低趋势，尤其是经实施例1制剂处理过的大鼠，其血清中FSH和LH水平下降幅度最大。
生物体外周血中FSH的水平可以反映睾丸内支持细胞的成熟状态及其功能，FSH值高于正常，提示睾丸支持细胞功能异常，血清LH和精子浓度的关系与FSH类似，精子浓度与FSH和LH呈负相关关系。本发明中，对少弱精子症的大鼠试用制剂后，FSH和LH的水平均低于对照组，说明施药后睾丸生精损伤减轻，其中，实施例1中制备的辅酶Q10软胶囊的保护作用最明显。
由表7还可以看出，实施例1、对比例1和2处理的大鼠的fT和SHBG含量水平呈提高趋势，以实施例1中的提高程度最大。
fT(游离睾酮)在周围组织转变为双氢睾酮，引起男性的大多数雄激素效应，是一种比睾酮更能精确地反映临床状况的指标；SHBG发挥雄激素载体蛋白的转运功能、维持局部生殖激素浓度，还参与生精功能的调节。fT和SHBG水平的提高，能够保障精子发生过程，起到生殖保护的作用。本发明实施例1中的辅酶Q软胶囊制剂对fT和SHBG水平的提升最明显，说明对治疗少弱精子症的效果最明显。
实验例5辅酶Q10制剂在治疗男性少弱精子症方面的有效性检测
以150例在泌尿生殖男科门诊就诊的患者为研究对象(征得患者的同意)，平均年龄28岁；精液检查按照WHO《人类精液及精子-宫颈粘液相互作用实验室检验手册》的标准：精液量≥2.0ml，精子浓度＜20×106/ml，a级精子百分率＜25％且a+b级精子百分率＜50％；FSH、LH和fT水平在正常值范围；有规律性生活1年以上，未采取任何避孕措施女方未受孕；抗精子抗体阴性；排除各种内分泌、免疫性原因导致不育的，排除生殖系统炎症影响精液质量的，排除生殖器官器质性病变影响生育功能的，排除静脉曲张患者。
将上述患者随机分为3组记为组1～组3，每组50人，各组患者的平均年龄、不育史等无显著统计学差异。
将实施例1、对比例2和对比例4中的制剂分别给予组1～组3的患者服用，实施例1和对比例4的给药量为10mg/次，2次/天(按辅酶Q10含量计)，对比例2的给药量为10mg/次，2次/天，连续服用3个月为1个疗程，服药期间禁止服用其他影响观察药物。治疗前、后分别进行计算机辅助分析(CASA)精液样本。
1个疗程结束后，统计3组患者的精液质量，结果如表8所示：
表8治疗前后精液分析结果
由表8可知，组1即服用本发明实施例1中制得的辅酶Q10制剂的患者精液中的各个参数较治疗前由明显变化，组2和组3中的患者精液参数提升不明显。
综上所述，本发明提供的辅酶Q10制剂，能够有效清除体内的氧自由基，显著提高生物利用度，且能够有效保护生殖系统，提高精子浓度和精子活动率。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种辅酶Q10制剂，其特征在于，该制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，该制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：
优选地，该制剂由包括以下重量配比组分的原料制成：
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述糖选自单糖、二糖或多糖中的一种，和/或
所述油脂为人体吸收率较高的油，优选选自椰子油、米糠油、大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、芝麻油或亚麻籽油中的一种或多种；
优选地，所述油脂由椰子油、米糠油和亚麻籽油组成，三者的重量比为2：(0.5～1.5)：(0.6～1.2)，优选为2：(0.8～1.2)：(0.9～1.1)。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述抗氧化剂为天然抗氧化剂，选自茶叶提取物、果蔬类植物提取物或中草药提取物中的一种或多种，
优选地，所述抗氧化剂选自葡萄籽提取物、茄子提取物、绿豆皮提取物、姜黄提取物或风烟草提取物中的一种或多种；和/或
所述乳化剂选自磷脂、聚山梨醇酯或蜂蜡中的一种，
优选地，所述乳化剂选自磷脂或蜂蜡。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述活性中药组分由菟丝子、山茱萸、巴戟天、肉苁蓉、麦冬、何首乌、人参、鹿茸、枸杞子或黄芪中的一种或多种制得，
优选地，所述活性中药组分由菟丝子、山茱萸、巴戟天、肉苁蓉、麦冬、何首乌或黄芪中的一种或多种制得，
更优选地，所述活性中药组分由菟丝子、山茱萸、巴戟天、麦冬或黄芪中的一种或多种制得。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述活性中药组分由包括以下重量配比的原料组分制得：
7.一种权利要求1至6之一所述的辅酶Q10制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1，任选地，制备活性中药组分；
步骤2，按照重量比例分别称取各原料组分，先将除油脂以外的原料组分混合，再将混合组分加入油脂中，得到混合料液；
步骤3，将步骤2所得混合料液制备得到辅酶Q10制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述辅酶Q10制剂为软胶囊剂。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2中，在将除油脂以外的原料组分混合之后，对混合组分进行粉碎、过筛后，再将混合组分加入到油脂中，所述过筛为过40～180目筛。
10.权利要求1至5之一所述的辅酶Q10制剂在辅助治疗男性少弱精子症方面的应用。
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Address before: 201507 No. 958 Langong Road, Jinshan Industrial Zone, Shanghai

Applicant before: Shanghai Jincheng Pharmaceutical Co., Ltd.

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GR01 Patent grant
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