CN108379446B - 具有辅助治疗男性少弱精子症的辅酶q10制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有辅助治疗男性少弱精子症的辅酶Q10制剂及其制备方法和应用,其中,所述辅酶Q10制剂的原料主要包括辅酶Q10、糖、油脂、抗氧化剂、乳化剂,选用天然抗氧化剂作为原料制备辅酶Q10制剂,减少了化学添加剂对人体的不利影响,提高辅酶Q10的生物利用度;且在辅酶Q10制剂中添加具有补肾益精及补气活血作用的活性中药组分,与辅酶Q10协同增效,有效提升了治疗男性少弱精子症的功效。本发明提供的辅酶Q10制剂,组分配伍均衡,原料简单易得,成品质量稳定,生物利用度高。
Description
技术领域
本发明属于药品、保健品技术领域,具体涉及一种具有辅助治疗男性少弱精子症的辅酶Q10制剂及其制备方法。
背景技术
辅酶Q是一种存在于自然界的脂溶性醌类化合物,其结构与维生素K、维生素E及质体醌相似,是动植物细胞中线粒体的重要成分之一,作为细胞呼吸链上的一种递氢体,使细胞自身产生天然抗氧化剂、细胞代谢激活剂。各种生物均含有一种特有的辅酶Q,人体中存在的是辅酶Q10。
辅酶Q10(CoQ10),又称“泛醌”,室温下为黄色或橙黄色结晶粉末,对光、热敏感,易溶于乙醇和油相溶剂中,它存在于人体内的每个细胞中,在促进精力供给的功能上是不可或缺的必需物质。辅酶Q10借着刺激线粒体的制造来帮助产生能量,生成三磷酸腺苷(ATP)来使身体产生动力,增加心肌的新陈代谢,提高心脏跳动的效率。此外,作为一种代谢活剂,辅酶Q10能激活人体细胞,具有提高免疫力、增强抗氧化、减少疾病、延缓衰老、抗疲劳、提高人体精力和活力的功能,对于降血脂、减肥等也都具有较强的保健功效,目前已经广泛应用于保健品、化妆品、食品、饮料等行业。
目前,在辅酶Q10的服用人群中,有一定比例的人是为了补肾益精,但是由于辅酶Q10仅能清除生殖系统中的活性氧,而不能增强生殖系统的生精功能,所以疗效并不显著;此外,辅酶Q10现有产品多使用多种药物成分和化学添加剂进行生产,多种化学添加剂相互作用影响人体的吸收,导致消费人群口服与吸收的量不成正比,辅酶Q10产品在人体中的吸收率和利用率均较低。
因此,提供一种添加剂少、、原料简单易得、成本低廉、生物利用度高且具有补肾益精功效的辅酶Q10制剂及其制备方法,是目前亟需解决的问题。
发明内容
为了克服上述问题,本发明人进行了锐意研究,结果发现:在辅酶Q10的制备过程中,选用天然抗氧化剂作为原料制备辅酶Q10制剂,能够减少化学添加剂对人体的不利影响,提高辅酶Q10的生物利用度,且在辅酶Q10制剂中添加具有补肾益精及补气活血作用的活性中药组分,与辅酶Q10协同增效,能够有效提升治疗男性少弱精子症的功效,从而完成了本发明。
具体来说,本发明的第一个目的在于提供一种辅酶Q10制剂,其由包括以下重量配比组分的原料制成:
本发明的第二个目的在于提供一种上述辅酶Q10制剂的制备方法,包括以下步骤:
步骤1,任选地,制备活性中药组分;
步骤2,按照重量比例分别称取各原料组分,先将除油脂以外的原料组分混合,再将混合组分加入油脂中,得到混合料液;
步骤3,将步骤2所得混合料液制备得到辅酶Q10制剂。
本发明的第三个目的在于提供一种上述辅酶Q10制剂在辅助治疗男性少弱精子症方面的应用。
本发明所具有的有益效果包括:
(1)本发明提供的辅酶Q10制剂,原料组分中大部分为纯天然产品,化学添加剂少,生物活性高,产品质量稳定,适用于满足现代人对于健康饮食的要求;
(2)本发明提供的辅酶Q10制剂,原料广泛易得,选用葡萄籽提取物作为抗氧化剂,利用了其高抗氧化和清除自由基的能力,不仅降低了产品成本,也同时获得了良好的抗氧化效果;
(3)本发明提供的辅酶Q10制剂,添加了活性中药组分,充分发挥了辅酶Q10与活性中药组分的协同增效作用,大大提高了辅酶Q10的生物利用度,也增加了活性中药组分的功效;
(4)本发明提供的辅酶Q10制剂,能够提高人体精力和活力,对于辅助治疗男性少弱精子症具有显著的功效,前景良好;
(5)本发明提供的辅酶Q10制剂的制备方法,步骤简单,条件易控,制得的制剂稳定性高,不易受温度和光照影响。
附图说明
图1示出了实验例3中所述的辅酶Q10的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面通过优选实施方式和实施例对本发明进一步详细说明。通过这些说明,本发明的特点和优点将变得更为清楚明确。
本发明的第一方面,提供了一种辅酶Q10制剂,该制剂由包括以下重量配比组分的原料制成:
优选地,所述辅酶Q10制剂由包括以下重量配比组分的原料制成:
更优选地,所述辅酶Q10制剂由包括以下重量配比组分的原料制成:
根据本发明一种优选的实施方式,所述糖选自单糖、二糖或多糖中的一种。
在进一步优选的实施方式中,所述糖选自二糖和/或多糖,优选为蔗糖、乳糖或糊精中的一种。
在更进一步优选的实施方式中,所述糖为乳糖。
根据本发明一种优选的实施方式,所述油脂为人体吸收率较高的油,优选选自椰子油、米糠油、大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、芝麻油或亚麻籽油中的一种或多种。
在本发明中,由于辅酶Q10不溶于水,需要将其溶于油脂中进行调和,以促进辅酶Q10的溶解分散。
在进一步优选的实施方式中,所述油脂选自椰子油、米糠油、大豆油、玉米油或亚麻籽油中的一种或多种。
在更进一步优选的实施方式中,所述油脂选自椰子油、米糠油或亚麻籽油中的一种或多种。
本发明人经过研究发现,天然功能性油脂椰子油在机体内可快速消化,不易在组织中作为脂肪沉积,且具有抗病毒和抗菌、促进新陈代谢等多种功效;米糠油具有很高的营养价值,有八成不饱和脂肪酸(单元不饱和脂肪酸占47%,多元不饱和脂肪酸占33%),且有丰富的维他命E及其抗氧化物,米糠油食后吸收率达90%以上,其中的脂肪酸、维生素E、甾醇、谷维素等有利于人体的吸收,具有清除血液中的胆固醇、降低血脂、促进人体生长发育等有益作用。
此外,亚麻籽油是一种高不饱和度的天然油脂,含有人体必需脂肪酸α-亚麻酸(含量为53%)、多糖、维生素E及类黄酮,具有抗肿瘤、抗血栓、降血脂、营养脑细胞、调节植物神经等作用。
在本发明中,所述辅酶Q10制剂中选用椰子油、米糠油或亚麻籽油对辅酶Q10进行调和,能够显著提升辅酶Q10在人体内的吸收率。
优选地,所述油脂由椰子油、米糠油和亚麻籽油组成,三者的重量比为2:(0.5~1.5):(0.6~1.2),优选为2:(0.8~1.2):(0.9~1.1),更优选为2:1:1。
根据本发明一种优选的实施方式,所述抗氧化剂为天然抗氧化剂,选自茶叶提取物、果蔬类植物提取物或中草药提取物中的一种或多种。
其中,所述茶叶提取物、果蔬类植物提取物和中草药提取物均为水提物。
本发明人经过研究发现,在辅酶Q10制剂中添加维生素E或D-柠檬烯等化学溶剂来稳定辅酶Q10,往往会抑制辅酶Q10在体内的吸收,且化学添加剂具有一定的潜在毒性,长期使用对人体不利。本发明中优选选用天然的抗氧化剂,能够显著提高制剂的安全性和稳定性。
在进一步优选的实施方式中,所述抗氧化剂选自绿茶提取物、葡萄籽提取物、茄子提取物、绿豆皮提取物、荔枝提取物、白屈菜提取物、甘草提取物、丁香提取物或姜黄提取物中的一种或多种。
其中,上述绿茶提取物、葡萄籽提取物、茄子提取物、绿豆皮提取物、荔枝提取物、白屈菜提取物、甘草提取物、丁香提取物及姜黄提取物均为市售可得的物质水提物。
在更进一步优选的实施方式中,所述抗氧化剂选自葡萄籽提取物、茄子提取物、绿豆皮提取物或姜黄提取物中的一种或多种。
根据本发明一种优选的实施方式,所述抗氧化剂选自葡萄籽提取物和/或姜黄提取物。
在进一步优选的实施方式中,所述抗氧化剂为葡萄籽提取物和姜黄提取物,所述葡萄籽提取物和姜黄提取物的重量比为(1~4):1,优选为(1.5~3):1,更优选为2.5:1。
其中,葡萄籽提取物中含有大量的前花青素PC,其抗氧化、清除自由基的能力是维生素E的约50倍,是维生素C的20倍。
而姜黄为姜科植物姜黄的干燥根茎,已分离出的姜黄的活性成分有40多种,主要为挥发油和姜黄素类,其中,姜黄素能清除氧自由基而发挥抗氧化活性,对稳定细胞膜、提高超氧化物歧化酶活性等也有一定作用。
本发明中,优选选择葡萄籽提取物和姜黄提取物作为抗氧化剂,在减少化学添加剂的同时显著提升了抗氧化的能力,且大大减少了抗氧化剂的成本。
更优选地,所述葡萄籽提取物中的前花青素含量为95%,所述姜黄提取物中姜黄素的含量为8~30%。
本发明人经过研究发现,在辅酶Q10中加入乳化剂进行乳化,有利于辅酶Q10的吸收。
根据本发明一种优选的实施方式,所述乳化剂选自磷脂、聚山梨醇酯或蜂蜡中的一种。
优选地,所述乳化剂选自磷脂或蜂蜡。
在进一步优选的实施方式中,所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酸或蜂蜡中的一种。
在更进一步优选的实施方式中,所述乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或蜂蜡中的一种。
本发明人经过研究发现,在所述辅酶Q10制剂中加入乳化剂,能够形成稳定的乳浊液,且能够使制剂中的辅酶Q10在进入人体后便于吸收,提高了生物利用度。
根据本发明一种优选的实施方式,所述活性中药组分由菟丝子、山茱萸、巴戟天、肉苁蓉、麦冬、何首乌、人参、鹿茸、枸杞子或黄芪中的一种或多种制得。
本发明人经过研究发现,辅酶Q10产品的消费人群中有部分比例的人利用辅酶Q10的提高人体精力和活力的功能来辅助治疗少弱精子症,但是临床疗效不明显。
因此,本发明人经过研究,优选在所述辅酶Q10中添加具有滋补肝肾、补气行血功能的活性中药组分,能够有效改善血液循环及营养神经,促进损伤组织的修复,活性中药组分与辅酶Q10联合应用,能够在发挥中药药效的同时增强辅酶Q10的功效。
在进一步优选的实施方式中,所述活性中药组分由菟丝子、山茱萸、巴戟天、肉苁蓉、麦冬、何首乌或黄芪中的一种或多种制得。
在更进一步优选的实施方式中,所述活性中药组分由菟丝子、山茱萸、巴戟天、麦冬或黄芪中的一种或多种制得。
其中,所述菟丝子具有补肾益精填髓的作用;山茱萸、巴戟天能够滋补肝肾;麦冬的提取物麦冬皂苷具有对抗氧自由基、抑制氧化应激反应,提高SOD活性等作用;黄芪能够补气升阳、益位固表。
在本发明中,将上述活性中药组分添加至辅酶Q10制剂中,能够利用活性中药组分促进生殖系统血液循环,有效促进睾丸营养物质分泌,为精子获能及运动提供充足营养物质;同时,利用辅酶Q10及制剂中的其他组分保证精子具备完整的膜结构,以维持内外离子浓度平衡及避免免疫活性细胞的攻击、吞噬精子特异性抗原。在本发明中,所述辅酶Q10与油脂的重量比为8:(80~150),优选为8::(90~130),更优选为8:(100~120),本发明经过研究发现,基于8重量份的辅酶Q10,当油脂的加入量少于80重量份时,使得辅酶Q10的溶解不完全,当油脂的加入量多于150重量份时,辅酶Q10的溶解度不再增加,过多加入会造成资源浪费。
基于8重量份的辅酶Q10,所述抗氧化剂的加入量为5~20重量份,优选为7~15重量份,更优选为9~12重量份。本发明人经过研究发现,当抗氧化剂的加入量少于5重量份时,制剂中的辅酶Q10成分容易被氧化,进而出现重结晶现象;当抗氧化剂的加入量多于20重量份时,会影响辅酶Q10的吸收率和生物利用率。
此外,基于8重量份的辅酶Q10,所述活性中药组分的加入量为5~10重量份,优选为6~8重量份,当中药组分的加入量少于5重量份时,所述辅酶Q10制剂增强睾丸生精和促进附睾营养物质分泌的功能不明显,当中药组分的加入量多于10重量份时,辅酶Q10去除活性氧的功能减弱。
本发明提供的辅酶Q10制剂,组分中化学添加剂少,原料廉价易得,配伍简单,吸收率和生物利用度高。
本发明的第二方面,提供了一种上述辅酶Q10制剂的制备方法,包括以下步骤:
步骤1,任选地,制备活性中药组分;
步骤2,按照重量比例分别称取各原料组分,先将除油脂以外的原料组分混合,再将混合组分加入油脂中,得到混合料液;
步骤3,将步骤2所得混合料液制备得到辅酶Q10制剂。
在本发明中,所述辅酶Q10制剂为软胶囊剂。
其中,由于本发明中所述的辅酶Q10制剂为液状油性物,且易被氧化,将其制成软胶囊的剂型,可以使液状油性物直接封入胶囊,无需使用吸附、包结之类的添加剂,而且软胶囊完全密封,其厚度可防止氧进入,延长了产品存储期。
具体地,进一步描述本发明所述的辅酶Q10的制备方法:
步骤1,任选地,制备活性中药组分。
根据本发明一种优选的实施方式,所述活性中药组分由包括以下重量配比的原料组分制得:
在进一步优选的实施方式中,所述活性中药组分由包括以下重量配比的原料组分制得:
在更进一步优选的实施方式中,所述活性中药组分由包括以下重量配比的原料组分制得:
根据本发明一种优选的实施方式,所述活性中药组分的制备方法包括以下步骤:
步骤1-1,按重量配比称取各原料组分,混合后粉碎,加水反复煎煮2~3次。
步骤1-2,合并各次的煎出液,进行浓缩,得到稠浸膏。
其中,使所述稠浸膏的含水量为15~20%。
步骤1-3,将上述浸膏进行冷冻干燥,得到干浸膏,然后粉碎,过筛,得到活性中药组分的混合干粉。
其中,所述冷冻干燥在冻干机(ALPHA1-4,德国CHRIST公司)中进行,在上述含水量为15~20%的稠浸膏中加入10%的甘露醇作为保护剂,在冻干机中-50℃中预冻10h,然后在-40℃下低温真空升华干燥14h,最后于30℃下真空解析干燥10h,制备得到冻干样品。
其中,经冷冻干燥得到的干浸膏的含水量不超过5%,将得到的干浸膏粉碎过筛,所述过筛为过80~100目筛。
本发明人经过研究发现,根据混悬液的沉降公式可知,在将干浸膏与油混合时,干浸膏的粒度越细,沉降速度越小,所得混悬液越稳定。
步骤2,按照重量比例分别称取各原料组分,先将除油脂以外的组分混合,再将混合组分加入油脂中,得到混合料液。
根据本发明一种优选的实施方式,在称取各个组分之前,先制备辅酶Q10。
在进一步优选的实施方式中,所述辅酶Q10采用微生物发酵法制得,以红极毛杆菌作为发酵菌种。
具体地,将红极毛杆菌以6%的接种量接种于发酵培养基(葡萄糖20g,KH2PO40.6g,NaHPO41.2g,(NH4)2SO49g,MgSO40.5g,水1000ml,pH7.0),在25℃下,于200r/min的摇床上培养36h后取发酵菌体,收集发酵液,15000r/min离心15min,取菌体用蒸馏水充分洗涤,离心得到发酵菌体。
其中,采用微生物发酵法培养出来的酶易控、得酶率较高、容易纯化、生物利用率较高。
在更进一步优选的实施方式中,对所述制得的发酵菌体进行提纯,得到辅酶Q10,所述提纯方法为二氧化碳超临界萃取技术。
其中,所述发酵物的超临界萃取条件为:萃取温度为30℃,萃取压力为22MPa,萃取时间为1.5h,CO2流量为4.0L/h,分离温度为50℃。
由上述提纯方法提纯得到的辅酶Q10纯度高达99.9%,活性高、易吸收,且能快速清除细胞垃圾。
根据本发明一种优选的实施方式,将除油脂以外的各组分混合后,对混合组分进行粉碎,过筛后再加入到油脂中。
在进一步优选的实施方式中,所述粉碎为超微粉碎,和/或
所述过筛为过40~180目筛。
本发明人经过研究发现,将固态组分粉碎成均一的小粒度细粉,有利于均匀分散在液态组分中,使得辅酶Q10制剂更加稳定。
在更进一步优选的实施方式中,将所述粉碎后的混合组分加入到油脂中,搅拌均匀。
其中,若油脂包括多种组分,需要先将多种组分高速搅拌均匀,再与上述粉碎后的混合组分混合,所述搅拌速度为1000~2000rpm。
步骤3,将步骤2所得混合料液制备得到辅酶Q10制剂。
根据本发明一种优选的实施方式,对步骤2所得混合料液进行研磨和脱气,以去除混合料液中的气泡。
在进一步优选的实施方式中,所述研磨在胶体磨中进行,所述研磨次数为2~4次。
在更进一步优选的实施方式中,所述脱气处理为对物料进行抽真空脱气,控制真空度≤-0.08Mpa。
根据本发明一种优选的实施方式,所述辅酶Q10制剂为软胶囊剂,所述软胶囊的囊材包括明胶、甘油和纯化水,所述明胶、甘油和纯化水的重量比为(3.4~4.0):(1.5~2.3):(4.0~8.5)。
其中,明胶为一种纯天然的蛋白质,由动物的皮或骨中提炼而成,富含营养物质。
在进一步优选的实施方式中,所述辅酶Q10软胶囊的囊材经加热、溶解及脱气后,制得胶皮溶液。
其中,所述胶皮溶液的制备步骤为:首先将甘油和纯化水投入溶胶罐内,搅拌加热至55℃,然后投入明胶继续搅拌加热至60~80℃使其溶解,搅拌20~30min至明胶全部熔化,抽真空脱尽气泡后,制得胶皮溶液,过80~100目筛,放入保温容器内备用。
根据本发明一种优选的实施方式,将处理后的混合料液与制得的胶皮溶液按照重量比(3.5~5.5):1进行混合,然后压丸定型。
在进一步优选的实施方式中,所述定型温度为23~27℃,湿度为25~35%,通过静态干燥实现定型,干燥时间为20~28小时。
在更进一步优选的实施方式中,对压丸定型的软胶囊进行洗丸、拣丸和包装,制得辅酶Q10软胶囊成品。
其中,采用浓度为90%以上的酒精对软胶囊表面的油渍进行清洗,然后挑选正型软胶囊封装。
本发明所提供的辅酶Q10制剂的制备方法,操作简单,条件易于控制,对设备的要求较低,适于大规模生产。
本发明的第三方面,提供了所述辅酶Q10制剂在辅助治疗男性少弱精子症方面的应用。
本发明人发现,在男性少弱精子症的治疗过程中,常常选择口服辅酶Q10产品,意图利用辅酶Q10提高人体精力和活力的功能来提高精子活力,但是辅酶Q10的生物利用度不高,临床疗效不显著。
本发明人经过研究发现,少弱精子症多是气血生化不足所致,将具有补气行血功能的活性中药组分添加至辅酶Q10制剂中,能够有效改善人体血液循环及营养神经,且能够促进辅酶Q10在提高精子活力方面的功效。
本发明将菟丝子、山茱萸、巴戟天、麦冬及黄芪中的有效成分添加至辅酶Q10中组合使用,能够有效促进睾丸营养物质分泌,为精子获能及运动提供充足营养物质;同时,可以发挥辅酶Q10保证精子具备完整膜结构的功能,提高辅酶Q10的生物利用度,可用于辅酶治疗男性少弱精子症,临床应用前景良好。
实施例
以下通过具体实例进一步描述本发明,不过这些实例仅仅是范例性的,并不对本发明的保护范围构成任何限制。
实施例中除辅酶Q10以外的原辅料均为市场购得,均为食品级规格,其中,
葡萄籽提取物购自陕西博林生物技术有限公司,前花青素的含量为95%;
姜黄提取物购自西安瑞林生物科技有限公司,姜黄素含量为20%;
大豆卵磷脂购自四川华源盛泰生物科技有限公司。
动物试验中的SD大鼠购自凯学生物科技(上海)有限公司。
实施例1
(一)本实施例中辅酶Q10制剂的原料包括以下重量配比的组分:
(二)制备方法
(1)称取3kg菟丝子、3kg山茱萸、4kg巴戟天、2kg麦冬和5kg黄芪,混合后粉碎,加入80升水浸泡30分钟后进行煎煮,过滤,药液备用;药渣再加水60升进行煎煮,过滤,药液备用;重复上述操作1次;将3次煎煮的药液合并在一起,然后再煎煮,使得药液浓缩至含水量为20%,得到稠浸膏;将稠浸膏中加入10%的甘露醇作为保护剂,在冻干机(ALPHA1-4,德国CHRIST公司)中-50℃中预冻10h,然后在-40℃下低温真空升华干燥14h,最后于30℃下真空解析干燥10h,制备得到干浸膏(含水量4%),粉碎后过100目筛,得到活性中药组分的干粉。
(2)以红极毛杆菌作为发酵菌种,按6%的接种量接种于发酵培养基(葡萄糖20g,KH2PO40.6g,NaHPO41.2g,(NH4)2SO49g,MgSO40.5g,水1000ml,pH7.0),在25℃下,于200r/min的摇床上培养36h后取发酵菌体,收集发酵液,15000r/min离心15min,取菌体用蒸馏水充分洗涤,离心得到发酵菌体;
将发酵菌体进行二氧化碳超临界萃取提纯,条件为:萃取温度为30℃,萃取压力为22MPa,萃取时间为1.5h,CO2流量为4.0L/h,分离温度为50℃,提纯得到的辅酶Q10的纯度为99.9%;
按照步骤(一)中的重量,将辅酶Q10、乳糖、葡萄籽提取物、姜黄提取物、大豆卵磷脂和活性中药组分的干粉混合,然后进行超微粉碎,并过100目筛;
将椰子油、米糠油和亚麻籽油混合,以1000rpm高速搅拌,混合均匀后加入上述过筛后的混合组分,搅拌均匀。
(3)将上述得到的混合料液置于胶体磨中研磨3次,再置于真空锅中,控制真空度-0.08Mpa,脱去混合料液中的气体;
按照重量比为3.5:2.0:5.0分别称取175g明胶、100g甘油和250g纯化水,先将甘油和纯化水投入溶胶罐内,搅拌加热至55℃,然后投入明胶继续搅拌加热至70℃使其溶解,搅拌20~30min至明胶全部熔化,抽真空脱尽气泡后,制得胶皮溶液,过80目筛后放入保温桶内备用;
将处理后的混合料液与胶皮溶液按照重量比4.5:1进行混合,然后送入压丸机中压制出软胶囊,将温度设置为25℃,湿度为35%,静态干燥26小时后,将胶囊出丸;再利用浓度为92%的酒精洗去胶囊表面的油渍,挑选正型软胶囊封装,得到成品。
本实施例中制得的辅酶Q10软胶囊的规格为500mg/粒,其中,辅酶Q10的含量为20mg/粒,活性中药组分的含量为20mg/粒。
实施例2
本实施例所用方法与实施例1相似,区别仅在于所述油脂包括叶子油和米糠油,所述椰子油和米糠油的加入量分别为200g和100g。
实施例3
本实施例所用方法与实施例1相似,区别仅在于所述抗氧化剂仅包括姜黄提取物,加入的量为30g。
对比例
对比例1
本对比例所用方法与实施例1相似,区别仅在于原料中不含有活性中药组分,辅酶Q10加入的量为48g。
对比例2
本对比例中所用制剂为按照实施例1(二)步骤(1)中所述方法和重量配比制得的活性中药组分。
对比例3
本对比例所用制剂为市售以维生素E为抗氧化剂的辅酶Q10软胶囊。
对比例4
本对比例所用制剂为纯度为99.9%的市售辅酶Q10。
实验例
实验例1稳定性检测
取实施例1制得的辅酶Q10软胶囊制剂(采用市场常见的60粒/瓶的药用塑料包装瓶),置于光照强度为4000Lx条件照射0、5、10和15天,采用高效液相色谱法考察光照对辅酶Q10标示含量(%)的影响,结果如表1所示:
表1光照对辅酶Q10软胶囊稳定性的影响
光照时间 | 0天 | 5天 | 10天 | 15天 |
辅酶Q10标示含量(%) | 99.8 | 100.2 | 100.1 | 99.7 |
由表1可知,光照对辅酶Q10软胶囊的影响不大,说明本发明所制得的辅酶Q10软胶囊大大提高了辅酶Q10的光稳定性。
取实施例1制得的辅酶Q10软胶囊制剂(采用市场常见的60粒/瓶的药用塑料包装瓶),分别置于25℃、45℃和60℃的恒温箱中放置0天、5天、10天和15天,采用高效液相色谱法考察温度对辅酶Q10标示含量(%)的影响,结果如表2~4所示:
表225℃环境对辅酶Q10软胶囊稳定性的影响
时间 | 0天 | 5天 | 10天 | 15天 |
辅酶Q10标示含量(%) | 100.1 | 99.9 | 100.2 | 99.8 |
表345℃环境对辅酶Q10软胶囊稳定性的影响
时间 | 0天 | 5天 | 10天 | 15天 |
辅酶Q10标示含量(%) | 99.9 | 100.2 | 99.7 | 99.8 |
表460℃环境对辅酶Q10软胶囊稳定性的影响
时间 | 0天 | 5天 | 10天 | 15天 |
辅酶Q10标示含量(%) | 99.8 | 99.9 | 99.2 | 98.9 |
由表2~4可知,辅酶Q10软胶囊在高温环境下的稳定性较好,不易受温度影响。
实验例2线粒体辅酶Q10结合含量、ATP合成酶活性及自由基损伤产物的检测
采用动物试验来检测心肌线粒体结合辅酶Q10的含量、ATP酶活性和自由基损伤产物。
(1)样品:
本实验例所用制剂为本发明实施例1、对比例3和对比例4中的制剂。
(2)动物来源:
选取健康SD大鼠,在清洁级动物室中自由摄食饮水,室温控制在20℃~25℃,相对湿度40%~60%,适应性培养一周后,随机分为4组,每组7只。
(3)选择剂量进行喂食:
以辅酶Q10含量计算,确定大鼠的喂食剂量为:40mg/kg,分别将实施例1、对比例3和对比例4中的制剂经口每日一次灌胃于大鼠,正常喂食对照组灌胃生理盐水,连续喂食5天。
分别取4组中大鼠的心肌组织制备匀浆分离线粒体,测定相关指标,结果如表5所示
表5
由表5可知,补充外源辅酶Q10能够显著提高大鼠线粒体中辅酶Q10的结合含量和ATP合成酶活性,从而有利于线粒体制造ATP,但是同时也会使线粒体受到氧自由基的损伤。本发明实施例1中制得的辅酶Q10制剂,相对于对比例3中的市售维生素E辅酶Q10胶囊和对比例4中的辅酶Q10制剂,能够明显提高线粒体结合辅酶Q10含量和ATP合成酶活性,且能够大大减轻补充辅酶Q10引起的自由基损伤,能够有力地清除体内的氧自由基。
实验例3血药浓度的检测
(1)样品:
本实验例所用制剂为本发明实施例1~3和对比例3中的制剂。
(2)动物来源:
选取健康SD大鼠,体重(250±25)g,在清洁级动物室中自由摄食饮水,室温控制在20℃~25℃,相对湿度40%~60%,适应性培养一周后,随机分为4组,每组5只。
(3)选择剂量进行喂食:将上述大鼠禁食12h后,分别取实施例1~3和对比例3中的制剂进行灌胃,按照辅酶Q10的含量计算,确定喂食剂量为40mg/kg,分别于给药后5min、15min、30min、60min、120min、240min、360min、480min后分别取血,处理后于-20℃条件下避光冷冻保存。
对上述血浆样本处理后,以HPLC-MS法测定血药浓度,得出实施例1~3和对比例3的平均血药浓度-时间的关系曲线,结果如图1所示。
由图1可知,本发明实施例1中的制备的辅酶Q10软胶囊的血峰浓度(Cmax)大于实施例2和实施例3制备的软胶囊,更明显高于对比例3中的血峰浓度。
本发明实施例1中制备的辅酶Q10软胶囊的血药浓度-时间曲线下面积最高,血峰浓度最大,说明药物吸收总量最大,药效最强,生物利用度明显提高。
实验例4精子活力提升的检测
(1)样品:
本发明实施例1和对比例1、2中的制剂。
(2)动物分组及少弱精子症模型制备:
选取健康9周龄健康雄性SD大鼠,在清洁级动物室中自由摄食饮水,室温控制在20℃~25℃,相对湿度40%~60%,适应性培养一周后,采用10mg/(kg·d)剂量的雷公藤多苷对雄性SD大鼠进行连续灌胃,灌胃时间为4周。
将上述具有少弱精子症模型大鼠进行适应性饲养一周后,随机分为4组,每组为5只。
(3)选择剂量喂食:
按照辅酶Q10含量计算,确定喂食剂量为40mg/(kg·d),按此剂量分别将实施例1、对比例1和2中的制剂(对比例2中的活性中药组分的喂食量同于实施例1中辅酶Q10的喂食量)经口每日一次灌胃于大鼠,对照组每天给予生理盐水灌胃(4ml/d),连续给药30d。
于末次灌胃24h后,采用1%戊巴比妥钠(0.04g/kg)富强注射麻醉、固定,行腹部备皮,75%乙醇溶液消毒皮肤。剪开阴囊皮肤及皮下组织,摘取左侧附睾组织,备测精液参数;打开腹腔,腹主动脉取血8~10ml置于EP管内,室温防止5min后,以3000r/min离心15min取血清,置于-20℃冰箱内保存待测。
大鼠精液参数的检测:取左侧附睾放入盛有5ml已预热至37℃的PBS液无菌玻皿中,剪碎,摇匀,将含有精子的培养皿置于37℃、CO2培养箱中,充分扩散5min,用无菌镊子将精子块分开并将附睾去除,用200目尼龙网过滤,取100μl精子滤液,加入1ml Medium 199(M199)精子培养液中充分摇匀,37℃恒温水浴2min,取10μl加到预热的精子计数板上,置于37℃光学显微镜下选取6个视野,经精子动态检测系统检测精子浓度、精子活动率,结果如表6所示:
表6不同制剂对大鼠精液参数的影响
由表6可知,实施例1、对比例1和2制剂的施用均显著提升了大鼠的精子浓度和精子活动率,但是实施例1对大鼠精液中精子浓度和精子活动率的提升程度又显著高于对比例1和对比例2,说明本发明实施例1制备的辅酶Q软胶囊在治疗少弱精子症的过程中具有显著作用,显著高于不添加活性中药组分的对比例2制剂和仅包括活性中药组分的对比例3制剂。
大鼠生殖激素水平的检测:将大鼠血清标本置于室温下融化待检,严格按照大鼠血清FSH、LH、fT和SHBG放免试剂盒说明书要求进行生殖激素水平检测,结果如表7所示:
表7不同制剂对大鼠生殖激素水平的影响
其中,FSH为促卵泡成熟激素,LH为黄体生成激素,fT为游离睾酮,SHBG为性激素结合球蛋白。
由表7可知,实施例1、对比例1和2处理的大鼠的FSH、LH的含量较对照组,均呈降低趋势,尤其是经实施例1制剂处理过的大鼠,其血清中FSH和LH水平下降幅度最大。
生物体外周血中FSH的水平可以反映睾丸内支持细胞的成熟状态及其功能,FSH值高于正常,提示睾丸支持细胞功能异常,血清LH和精子浓度的关系与FSH类似,精子浓度与FSH和LH呈负相关关系。本发明中,对少弱精子症的大鼠试用制剂后,FSH和LH的水平均低于对照组,说明施药后睾丸生精损伤减轻,其中,实施例1中制备的辅酶Q10软胶囊的保护作用最明显。
由表7还可以看出,实施例1、对比例1和2处理的大鼠的fT和SHBG含量水平呈提高趋势,以实施例1中的提高程度最大。
fT(游离睾酮)在周围组织转变为双氢睾酮,引起男性的大多数雄激素效应,是一种比睾酮更能精确地反映临床状况的指标;SHBG发挥雄激素载体蛋白的转运功能、维持局部生殖激素浓度,还参与生精功能的调节。fT和SHBG水平的提高,能够保障精子发生过程,起到生殖保护的作用。本发明实施例1中的辅酶Q软胶囊制剂对fT和SHBG水平的提升最明显,说明对治疗少弱精子症的效果最明显。
实验例5辅酶Q10制剂在治疗男性少弱精子症方面的有效性检测
以150例在泌尿生殖男科门诊就诊的患者为研究对象(征得患者的同意),平均年龄28岁;精液检查按照WHO《人类精液及精子-宫颈粘液相互作用实验室检验手册》的标准:精液量≥2.0ml,精子浓度<20×106/ml,a级精子百分率<25%且a+b级精子百分率<50%;FSH、LH和fT水平在正常值范围;有规律性生活1年以上,未采取任何避孕措施女方未受孕;抗精子抗体阴性;排除各种内分泌、免疫性原因导致不育的,排除生殖系统炎症影响精液质量的,排除生殖器官器质性病变影响生育功能的,排除静脉曲张患者。
将上述患者随机分为3组记为组1~组3,每组50人,各组患者的平均年龄、不育史等无显著统计学差异。
将实施例1、对比例2和对比例4中的制剂分别给予组1~组3的患者服用,实施例1和对比例4的给药量为10mg/次,2次/天(按辅酶Q10含量计),对比例2的给药量为10mg/次,2次/天,连续服用3个月为1个疗程,服药期间禁止服用其他影响观察药物。治疗前、后分别进行计算机辅助分析(CASA)精液样本。
1个疗程结束后,统计3组患者的精液质量,结果如表8所示:
表8治疗前后精液分析结果
由表8可知,组1即服用本发明实施例1中制得的辅酶Q10制剂的患者精液中的各个参数较治疗前由明显变化,组2和组3中的患者精液参数提升不明显。
综上所述,本发明提供的辅酶Q10制剂,能够有效清除体内的氧自由基,显著提高生物利用度,且能够有效保护生殖系统,提高精子浓度和精子活动率。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明,不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解,在不偏离本发明精神和范围的情况下,可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进,这些均落入本发明的范围内。
Claims (7)
1.一种辅助治疗男性少弱精子症的辅酶Q10制剂,其特征在于,该制剂由以下重量配比组分的原料制成:
辅酶Q10 8重量份
糖 55~90重量份
油脂 90~130重量份
抗氧化剂 7~15重量份
乳化剂 8~25重量份
活性中药组分 6~8重量份;
所述油脂由椰子油、米糠油和亚麻籽油组成,三者的重量比为2:(0.5~1.5):(0.6~1.2);
所述抗氧化剂为葡萄籽提取物和姜黄提取物,所述葡萄籽提取物和姜黄提取物的重量比为(1~4):1;
所述活性中药组分由以下重量配比的原料组分制得:
菟丝子 10~20重量份
山茱萸 10~20重量份
巴戟天 15~25重量份
麦冬 5~15重量份
黄芪 20~30重量份。
2.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述糖选自单糖、二糖或多糖中的一种,和/或
所述椰子油、米糠油和亚麻籽油的重量比为2:(0.8~1.2):(0.9~1.1)。
3.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,
所述乳化剂选自磷脂、聚山梨醇酯或蜂蜡中的一种。
4.一种权利要求1至3之一所述的辅酶Q10制剂的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
步骤1,制备活性中药组分;
步骤2,按照重量比例分别称取各原料组分,先将除油脂以外的原料组分混合,再将混合组分加入油脂中,得到混合料液;
步骤3,将步骤2所得混合料液制备得到辅酶Q10制剂。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述辅酶Q10制剂为软胶囊剂。
6.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤2中,在将除油脂以外的原料组分混合之后,对混合组分进行粉碎、过筛后,再将混合组分加入到油脂中,所述过筛为过40~180目筛。
7.权利要求1至3之一所述的辅酶Q10制剂在制备辅助治疗男性少弱精子症药物方面的应用。
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