CN101654471A - 甘草酸盐大规模精制生产技术工艺 - Google Patents

甘草酸盐大规模精制生产技术工艺 Download PDF

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谷陟欣
张静
贺莲
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Abstract

本发明涉及一种从甘草中大规模生产高纯度甘草酸盐的技术工艺，其步骤包括：粉碎-水提-超临界CO2提取-分离-酸化-结晶-脱色-重结晶。该工艺生产出的甘草酸盐中的甘草酸离子包三价、二价和一价离子，其盐包括铵、钾、钠、镁、锌、铋等金属离子，甘草酸盐纯度超过99％。本发明的优点在于技术先进，操作简便，便于大规模生产，精制理想，产品纯度高，原料符合的医药用途。

Description

甘草酸盐大规模精制生产技术工艺
一、技术领域
本发明属于药学--药品生产领域，主要涉及一种从甘草中提取，治疗急慢性肝炎、消化道溃疡、肿瘤等疾病，符合法定药物制剂要求的原料药甘草酸盐，如甘草酸三铵、甘草酸二铵、甘草酸单铵的大规模精制生产技术工艺，要求其纯度超过99％。
二、背景技术
甘草酸(glyCyrrhizic acid，GA)又名甘草甜素、甘草皂甙、甘草酸苷、甘草甜，学名(3β，20β)-20-羧基-11-氧代-30-正齐墩果-12-烯-3-基-2-O-β-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖醛酸，是甘草中最重要的有效成分之一，具有抗炎、抗病毒，和保肝解毒及增强免疫功能等作用。由于甘草酸有糠皮质激素样药理作用而无严重不良反应，临床被广泛用于治疗各种急慢性肝炎。支气管炎和艾滋病，还具有抗癌防癌、干扰素诱生剂及细胞免疫调节剂等功能。随着研究的深入，甘草酸类的其他作用也正得到逐步开发。
1、抗炎作用：抗炎是甘草酸类最主要的药理作用，对甘草酸抗炎机理的研究一直被人们所关注，也取得了一些进展。多数报道认为，抗炎机理与抑制前列腺素(PGs)等介质的作用有关。一般认为，甘草酸能通过抑制磷脂酶的作用来抑制PGs的合成与释放。
2、抗病毒作用：抗病毒作用是甘草酸类的主要药理作用之一。近年来，有关甘草酸、甘草甜素(GL)对肝炎病毒、艾滋病毒及其它病毒的作用研究和应用，取得了较好的效果，甘草甜素具有高甜度、低热量、起泡性和溶血作用很低、安全无毒和医疗保作用较强等优良特性，甘草甜素片已正式在临床上用于治疗乙肝病人。
对肝炎病毒的作用肝炎是危害人类健康的严重疾病之一，尤其是慢性肝炎可引起肝硬化、肝癌等后果，目前仍缺乏治愈率高、疗效稳定的药物。近年来国内外应用甘草酸制剂治疗慢性肝炎已取得良好的疗效。日本学者考察了甘草酸在体外对乙肝表面抗原(HBsAg)向细胞外分泌的影响，其结果是乙肝病毒(HBV)感染细胞HBSAg分泌受到抑制，可能抑制肝细胞的破坏，从而改善了慢性乙肝患者肝功能障碍，最终改善了对HBV的免疫状况。可以认为，甘草酸有直接的HBV作用及对肝功能障碍的改善作用。
近年来，应用于临床的甘草酸类新品种甘草酸二铵，经随机配对治疗研究显示，其降低慢性病毒性肝炎病人的谷氨酰转肽酶(ALT)效果显著。静脉给药后，85％以上的病人ALT效果显著。静脉给药后，85％以上的病人ALT可恢复正常。甘草酸二铵药物活性更强，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜和改善肝功能作用，对多种肝毒剂致肝脏损伤有防治作用，并有剂量依赖性。实践表明，甘草酸二铵能明显阻止半乳糖胺、四氯化碳等引起的血清ALT增高，肝组织损害也相应改善。对复合致病因子引起的小鼠慢性肝损害，能明显提高成活率及改善肝功能。宋星宏作了甘草甜素治疗慢性乙肝疗效观察，表明甘草甜素在降低ALT、乙肝病毒等指标有明显的疗效。
据有关研究证实，甘草酸可明显减轻肝细胞脂肪变及坏死，减轻肝细胞间质炎症反应，抑制肝细胞纤维增生以及促进肝细胞再生等，且该药副作用少，是一种治疗乙型肝炎值得重视与推广的药物。对艾滋病(AIDS)病毒的作用，80年代日本学者首次报道了甘草甜素抗艾滋病病毒HIV的作用，曾引起轰动。艾滋病病毒HIV感染者的治疗原则是阻止病毒增殖和增强机体免疫力。实验证明GL可明显抑制HIV增殖，并具有免疫激活作用。1.23μg/ml的GL对HIV增殖抑制率达50％，但GL抑制HIV感染的有效浓度高，范围狭窄，若要维持其在血液中的有效浓度，须持续大量给药。
3、抗癌作用：甘草酸类药物除具有防治病毒性肝类、诱生干扰素等作用外，还具有防癌、抗癌的功效。对SNMC防治慢性丙肝患者肝细胞癌变的长期效果进行研究。453名患者共服用SNMC 2-16年，结果发生癌变者为7％；而对照组109名患者仅短期使用SNMC或改用干扰素治疗，发生癌变者占12％，而未使用SNMC者为25％，表明SNMC可明显降低慢性丙肝患者长期治疗的癌变率。甘草次酸能抑制巴豆油(其成分TDA为强促癌剂)诱发的小鼠耳肿胀和马氨酸脱按酶活性，对强致癌剂苯丙芘诱发的DNA损伤有一定的保护作用。
4、免疫调节作用：甘草酸类具有非特异性免疫调节作用，其主要是增强细胞免疫作用，可增强Mφ吞噬功能，消除抑制性Mφ的抑制活性，还可选择性地增强辅助性T淋巴细胞的增殖能力和活性。甘草酸口服给药时在消化道经细菌及消化酶作用，水解成葡萄糖醛酸和甘草次酸，然后吸收入门静脉。因此，口服甘草酸与注射给药不同，最终进入血液的是甘草次酸，提示可能甘草次酸才是P-450诱导剂。
5、其它作用：甘草酸具有降血脂与抗动脉粥样硬化作用，阻止动脉粥样硬化的形成，近年药理实验发现，甘草次酸对家兔或大鼠实验性动脉粥样硬化有极显著的降低血中胆固醇、β-脂蛋白及甘油三酯的作用，且其强度超过抗动脉硬化药。通过动物模型证实，甘草酸灌胃对实验性小鼠、大鼠血脂增高均有明显抑制作用，对高脂饮食诱发的家鸽血清胆固醇升高也有明显抑制作用。
目前药用甘草酸都是以盐的形式来应用的，如甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸单钾、甘草酸二钾、甘草酸二钠和甘草酸三钠(见国家食品药品监督管理局网站)，因为以盐的形式存在的甘草酸较为稳定。
甘草酸是从甘草中提取的，传统的提取方法如下：
将甘草的根茎干燥后粉碎至0.833mm的粉末(保留纤维部分)，取粉末及纤维200kg，加水1200kg，在85～100℃下浸提2h。过滤后滤渣再用1000kg水提取2h，过滤后滤渣再重复浸提1次。合并3次滤液，在搪瓷蒸发器中浓缩至]/5的体积。冷却后加入95％的乙醇，使乙醇浓度达65％，静置24h，过滤除去植物蛋白、多糖等杂质。滤液中加入硫酸，调pH值至3，甘草酸沉淀析出。过滤、洗涤后，加入3倍的丙酮，加热回流3h，倾出丙酮提取液，残渣再反复回流提取2次。合并3次提取液，过滤后回收丙酮，即得湿甘草酸，45℃干燥1h，缓缓升温至85～95-C，快烘干时，升至100～105℃，烘5min，经粉碎后即得成品。
为了更有效、更快速、更简便地从甘草中提取到甘草酸，人们有做了许多改进，如采用超声提取(从甘草中提取纯化甘草酸的方法，专利号：ZL02109474.8)、微波辅助提取(一种从甘草中提取甘草酸的方法，专利号：ZL03105372.6)、超临界CO2提取(超临界CO2从甘草中提取甘草酸的方法，专利号：ZL00105599.2)，但是这些方法还是不能满足大规模精制生产的要求，有的是每批提取量太少。
从现有提取工艺和其结构来看，甘草酸盐来源和组成较为复杂，提取纯度不高，难以达到药用原料的要求。根据目前的研究结果，在甘草酸盐类药品中除主要成分外，尚有大量的相关物质。有的申报国家食品药品监督管理局的资料中，其原料药杂质甚至在20％、30％以上，且其药理毒理作用不明确，因此建立大规模从甘草中精制生产高纯度的甘草酸盐是确保甘草酸盐类药品质量的关键。
三、发明内容
本发明建立了一种从甘草中大规模生产高纯度甘草酸盐的技术工艺，其步骤包括：粉碎-水提-超临界CO2提取-分离-酸化-结晶-脱色-重结晶。该发明除借鉴传统生产技术工艺的优点外，还克服了采用超声提取、微波辅助提取等限制生产规模的技术工艺，适应于大规模生产。另外，本发明还采用了超临界CO2提取结合传统的酸化萃取技术工艺，再利用一次有机溶剂结晶和一次酸化结晶，确保了获得的甘草酸盐纯度达到99％以上。
本发明的具体工艺步骤如下：
(1)粉碎：甘草充分清洗干净，75℃干燥，机械粉碎和过粗目筛。
(2)水提：粉碎的甘草在100℃高温下水提三次，每次2-6小时，合并提取液，真空浓缩，得到甘草浓缩液。
(3)超临界CO2提取：甘草浓缩液，用超临界CO2去除非极性油性杂质，萃取压力控制在30±3Mpa，温度控制60±5℃。
(4)分离：加入乙醇改性剂，使乙醇与CO2比控制在5-10∶100，萃取压力控制在30±3Mpa，温度控制60±5℃，干燥后得到粗提的甘草酸。
(5)酸化：粗提的甘草酸用有机溶剂(pH值1.0-5.5，用盐酸等强酸调节)，如丙酮、正乙醇和异戊醇进行萃取，离心得富集甘草酸的有机溶液。
(6)结晶：用碱性化合物，如氨水、氢氧化钾和氢氧化钠、氢氧化镁，调节富集甘草酸的有机溶液至pH值5.5-12.5，反萃得富集甘草酸盐的水溶液。
(7)脱色：甘草酸盐的水溶液中加入活性炭进行脱色处理。
(8)重结晶：甘草酸盐溶液用适量的冰醋酸调节，析出后得到精制的高纯度甘草酸盐，如甘草酸单铵、甘草酸二铵和甘草酸三铵。
最后，采用结构确证、有关物质研究、含量测定等多种方法对获得的甘草酸盐的结构和纯度进行鉴定。
(1)结构确证方面
主要采用核磁共振、液质联用(LC-MS/MS)对产品所含的主要组分和其它次要组分进行结构研究。
(2)有关物质研究方面
采用分离效果较好、灵敏度高的制备型HPLC法，对所获得的甘草酸盐进一步分离，再通过结构确证有关物质的种类、结构和含量。
(3)含量测定
采用多种检测方法如UV、HPLC和LC-MS法，对获得的甘草酸盐二进行含量测定，确定其主要成分的纯度。
四、具体实施方式
我们应用本发明从200公斤甘草中提取甘草酸二铵，最后获得8.2公斤的甘草酸二铵，其纯度达到99.8％。

Claims (5)

1、一种从甘草中大规模生产高纯度甘草酸盐的技术工艺，其步骤包括：粉碎-水提-超临界CO2提取-分离-酸化-结晶-脱色-重结晶。
2、权利要求1所述的高纯度甘草酸盐，其纯度超过99％。
3、权利要求1所述的具体工艺步骤如下：
(1)粉碎：甘草充分清洗干净，75℃干燥，机械粉碎和过粗目筛。
(2)水提：粉碎的甘草在100℃高温下水提二次，每次2-6小时，合并提取液，真空浓缩，得到甘草浓缩液。
(3)超临界CO2提取：甘草浓缩液，用超临界CO2去除非极性油性杂质，萃取压力控制在30±3Mpa，温度控制60±5℃。
(4)分离：加入乙醇改性剂，使乙醇与CO2比控制在5-10∶100，萃取压力控制在30±3Mpa，温度控制60±5℃，干燥后得到粗提的甘草酸。
(5)酸化：粗提的甘草酸用有机溶剂(pH值1.0-5.5，用盐酸等强酸调节)，如丙酮、正乙醇和异戊醇进行萃取，离心得富集甘草酸的有机溶液。
(6)结晶：用碱性化合物，如氨水、氢氧化钾和氢氧化钠、氢氧化镁，调节富集甘草酸的有机溶液至pH值5.5-12.5，反萃得富集甘草酸盐的水溶液。
(7)脱色：甘草酸盐的水溶液中加入活性炭进行脱色处理。
(8)重结晶：甘草酸盐溶液用适量的冰醋酸调节，析出后得到精制的高纯度甘草酸盐，如甘草酸单铵、甘草酸二铵和甘草酸三铵。
4、权利要求2所述的甘草酸盐中的盐包括铵、钾、钠、镁、锌、铋等金属离子。
5、权利要求2所述的甘草酸盐中的甘草酸离子包括三价、二价和一价离子。
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