CN101653610B

CN101653610B - 榄香烯透皮制剂乳膏基质及其制备和应用

Info

Publication number: CN101653610B
Application number: CN2009101526691A
Authority: CN
Inventors: 吴学森; 林晶; 皇甫虹姣
Original assignee: Hangzhou Normal University
Current assignee: Hangzhou Normal University
Priority date: 2009-09-17
Filing date: 2009-09-17
Publication date: 2011-07-06
Anticipated expiration: 2029-09-17
Also published as: CN101653610A

Abstract

本发明公开了一种榄香烯透皮制剂乳膏基质及其制备和应用，所述乳膏基质由下列质量配比的原料组分制成：榄香烯5～10％，骨架材料6～12％，甘油1～5％，促渗剂2～6％，余量为水；所述的骨架材料为质量比为1∶0.25～4的羧甲基纤维素钠与聚乙烯醇的组合；所述的促渗剂选自下列之一：丙二醇和氮酮的混合物、氮酮、月桂醇、油酸、月桂醇、油酸、桉油。与现有技术相比，本发明制得的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其载药量大，能防止榄香烯挥发，透皮速率可控，达到最大的透皮量。

Description

榄香烯透皮制剂乳膏基质及其制备和应用

(一)技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种榄香烯透皮制剂乳膏基质及其制备方法和应用。

(二)背景技术

榄香烯是从植物中提取得到的倍半萜类混合物。拉丁名为Elemenum，英文名为Elemene。榄香烯为以β-榄香烯为主并含有少量其他倍半萜烯(α-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯)的混合物。β-榄香烯的化学结构为1-甲基-1-乙烯基-2，4-二异丙烯基环己烷，分子式为C₁₅H₂₄，结构式见式I。榄香烯有挥发性，脂溶性强。1970年大连医药科学研究所对莪木进行有效成分的分离提取和抗肿瘤筛选发现：榄香烯具有明显的抗癌活性，目前，临床上一般将其用于治疗癌性胸腹水、肝癌、宫颈癌、脑瘤、肺癌、食道癌等多种癌症。其在杀伤癌细胞的时候，并不对正常细胞造成伤害。药理研究表明，榄香烯具有改善微循环、升高白细胞水平、提高机体免疫力的作用，是一个非常有应用前景的抗癌药物。

由于榄香烯属挥发油，为脂溶性成分，难溶于水，并且具有强烈的刺激性气味，所以目前市售的榄香稀制剂为注射乳液和口服乳液。然而这种乳液有缺点，注射乳液易引发局部静脉炎和药物热，影响了其在临床上的推广与应用；榄香烯口服乳液应用时则要避免刺激性的气味，影响病人的服用，此外亦有灌注疼痛、消化道反应、生物利用度不高等问题，新的剂型亟亟可待。而榄香烯透皮制剂则可以克服以上两种剂型的缺点，既可以避免发生首过效应，又可以不发生静脉炎等反应。

中国专利申请CN 200810162235公开了一种榄香烯透皮剂及其制备方法，本发明在该申请的基础上，进一步研究了透皮体系中乳膏基质的组成及其制备方法，并深入研究了各种促渗剂对于榄香烯透皮制剂渗透效果的影响。

促渗剂又称为透皮吸收剂，它早被人们应用，据文献报道，20世纪70年代以前，人们所用的促进剂是二甲亚砜，到70年代美国研制了当前国内流行的促进剂一氮酮，并与80年代对其毒理，药理等进行了大量的研究工作，使之成为人们关注的焦点，广泛应用于医药、化妆品、农林业和工业方面。氮酮能够较好的促进药物分子克服皮肤角质层的屏障，进入皮下毛细血管，使药物能被皮肤吸收。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种新型的榄香烯透皮制剂乳膏基质及其制备方法和应用，该透皮制剂乳膏基质能使榄香烯在经皮透过后有最大程度的吸收。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种榄香烯透皮制剂乳膏基质，由下列质量配比的原料组分制成：结构如式(I)所示的榄香烯5～10％，骨架材料6～12％，甘油1～5％，促渗剂2～6％，余量为水；所述的骨架材料为质量比为1∶0.25～4的羧甲基纤维素钠与聚乙烯醇的组合；所述的促渗剂选自下列之一：丙二醇和氮酮的混合物、氮酮、月桂醇、油酸、月桂醇、油酸、桉油。

进一步，优选所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质由下列质量配比的原料组分制成：榄香烯5～8％，骨架材料6～11％，甘油2～3％，促渗剂3～5％，余量为水。

本发明中，骨架材料需保证透皮系统与皮肤充分和紧密的接触，使药物扩散顺利进行，同时还可作为药物的贮存或载体材料。因此选择合适的骨架材料成为榄香烯透皮制剂的关键。本发明采用质量比为1∶0.25～4的羧甲基纤维素钠与聚乙烯醇的组合，以高分子材料的形式作为榄香烯透皮制剂的骨架材料。其中聚乙烯醇(PVA)作为一种水溶性的高分子聚合物，具有独特的强力粘接性、皮膜柔韧性、平滑性、耐油性、耐溶剂型、保护胶体性、气体阻绝性等，是一种优良的骨架材料；羧甲基纤维素钠(CMC)具有很好的吸水和保水特性，其在医药工业中可作针剂的乳化稳定剂、片剂的粘结剂和成膜剂，而且与聚乙烯醇具有良好的相容性；选择PVA-CMC这种组成的优势在于，制剂的载药量大，防止榄香烯挥发，透皮速率可控，达到最大的透皮量。本发明优选所述的骨架材料由质量比为1∶2～4的羧甲基纤维素钠与聚乙烯醇组成，更优选由质量比为1∶3的羧甲基纤维素钠与聚乙烯醇组成，此时所制备的乳膏基质具有较好的外观和性状，贴剂表面光洁，无气泡。

本发明在榄香烯膏体制备中涉及的促渗剂，可以采用单一促渗剂，如氮酮、月桂醇、油酸、桉油，优选氮酮；也可以采用复合促渗剂丙二醇-氮酮溶液，由于丙二醇对氮酮有协同作用，可使氮酮起效时间明显缩短，促渗效果增强。所述的丙二醇和氮酮的混合物中优选丙二醇和氮酮的质量比为3∶1～6，更优选为1∶1。

本发明最优选所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质由下列质量配比的原料组分制成：榄香烯6％，聚乙烯醇6％，羧甲基纤维素钠2％，甘油1.2％，促渗剂4％，余量为水。

本发明具体推荐所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质的制备方法如下：

(1)将处方量的聚乙烯醇加入到处方量的水中，控温50～70℃，使其充分溶胀；

(2)在充分溶胀的聚乙烯醇中，加入处方量的羧甲基纤维素钠，充分溶胀，搅拌混合均匀制得骨架材料混合物；

(3)在步骤(2)得到的骨架材料混合物中加入处方量的甘油、促渗剂，搅拌均匀后，加入榄香烯，研匀，即得榄香烯透皮制剂乳膏基质。

本发明制得的榄香烯透皮制剂乳膏基质，主要应用于制成榄香烯的巴布剂——榄香烯透皮贴剂。其制备方法是将制备好的榄香烯透皮制剂乳膏基质均匀涂布在背衬层上，干燥，盖上盖衬层，低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂。所述的背衬层的材料可采用棉布、无纺布或纸，优选无纺布。所述的盖衬层的材料可采用防粘纸、塑料薄膜、聚酯膜、铝箔-聚乙烯复合膜或硬质纱布等，优选聚酯膜。

本发明在大量实验的基础上，确定了乳膏基质的最佳组成，最佳配方比例；并对促渗剂进行了系统筛选，确定了促渗剂最佳种类和最优含量。与现有技术相比，本发明制得的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其载药量大，能防止榄香烯挥发，透皮速率可控，达到最大的透皮量。

(四)附图说明

图1是改良型Franz扩散池的结构示意图；其中1代表供应室；2代表榄香烯透皮贴剂；3代表鼠皮；4代表取样口；5代表接受室；6代表恒温水夹层；7代表搅拌子。

图2是不同促渗剂的体外经皮渗透曲线；其中-■-：无促进剂，-◆-：4wt.％油酸，-●-：4wt.％桉油，-★-：4wt.％月桂醇，-▲-：4wt.％氮酮，2wt.％丙二醇+2wt.％氮酮。

图3是不同丙二醇含量的复合促渗剂的体外经皮渗透曲线；其中-■-：4wt.％氮酮，-◆-：1wt.％丙二醇+3wt.％氮酮，-▲-：3wt.％丙二醇+1wt.％氮酮，-●-：2wt.％丙二醇+2wt.％氮酮。

图4是复合促渗剂(丙二醇+氮酮)用量对榄香烯经皮渗透的影响；其中-■-无促进剂，-▲-：1wt.％丙二醇+1wt.％氮酮，

2wt.％丙二醇+2wt.％氮酮，-●-：3wt.％丙二醇+3wt.％氮酮，-◆-：4wt.％丙二醇+4wt.％氮酮，-□-：5wt.％丙二醇+5wt.％氮酮。

图5是对比实施例与实施例10的体外经皮渗透曲线；-●-：实施例10，-■-：对比实施例。

(五)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：

取3.0g的聚乙烯醇加入到40.0g水中，60℃使之充分溶胀，再加入1.0g羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、3.8g榄香烯、1.96g氮酮，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。

实施例2：

取3.2g的聚乙烯醇加入到40.0g水中，60℃使之充分溶胀，再加入0.8g羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、3.8g榄香烯、1.96g氮酮，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。

实施例3：

取2.4g的聚乙烯醇加入到40.0g水中，60℃使之充分溶胀，再加入1.2g羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、3.8g榄香烯、1.96g氮酮，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。

实施例4：

取0.8g的聚乙烯醇加入到40.0g水中，60℃使之充分溶胀，再加入3.2g羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、3.8g榄香烯、1.96g氮酮，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。

实施例5：

取3.0g的聚乙烯醇加入到40.0g水中，60℃使之充分溶胀，再加入1.0g羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、3.0g榄香烯、1.96g氮酮(含量为4wt.％)，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。

实施例6：

取3.0g的聚乙烯醇加入到40.0g水中，60℃使之充分溶胀，再加入1.0g羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、3.0g榄香烯、0.98g氮酮(含量为2wt.％)，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。

实施例7：

取3.0g的聚乙烯醇加入到40.0g水中，60℃使之充分溶胀，再加入1.0g羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、3.0g榄香烯、1.96g月桂醇(含量为4wt.％)，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。

实施例8：

取3.0g的聚乙烯醇加入到40.0g水中，60℃使之充分溶胀，再加入1.0g羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、3.0g榄香烯、1.96g油酸(含量为4wt.％)，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。

实施例9：

取3.0g的聚乙烯醇加入到40.0g水中，60℃使之充分溶胀，再加入1.0g羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、3.0g榄香烯、1.96g桉油(含量为4wt.％)，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。

实施例10：

取3.0g的聚乙烯醇加入到40.0g水中，60℃使之充分溶胀，再加入1.0g羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、3.0g榄香烯、0.98g丙二醇(含量为2wt.％)及0.98g氮酮(含量为2wt.％)，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。

实施例11：

取3.0g的聚乙烯醇加入到40.0g水中，60℃使之充分溶胀，再加入1.0g羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、3.0g榄香烯、0.49g丙二醇(含量为1wt.％)及1.47g氮酮(含量为3wt.％)，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。

实施例12：

取3.0g的聚乙烯醇加入到40.0g水中，60℃使之充分溶胀，再加入0.6g羧甲基纤维素钠充分溶胀后，搅拌混合后加入0.6g甘油、3.0g榄香烯、1.96g丙二醇(含量为4wt.％)及1.96g氮酮(含量为4wt.％)，即得榄香烯膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。

实施例13：体外透皮实验

1、体外透皮实验采用改良型Franz扩散池完成(图1)。该装置由上下两个杯状玻璃组件对合而成，皮肤或其他代用品夹在中间，形成上下两室，上室是供给室，下室为接受室。在接受室上的一侧连有一个上倾的管道供采样、补充接受液或排除气泡使用，主体组件外有恒温水套层，实验时可通入恒温水控制接受液温度。接受室底部放置磁力搅拌子。装置上下两室边缘有突起的小角，用橡皮筋在此固定。扩散池接受室中央部直径为1.6cm，面积为4.5cm²，接受室容积为20.0ml。扩散介质为含有PEG-400∶无水乙醇∶生理盐水＝3∶5∶2的混合液。榄香烯在此介质中能很好溶解，有良好的溶出。

2、所用皮肤为清洁型SD小鼠皮肤，处理方法为将小鼠断颈处死后，用8％的硫化钠去除其背部毛，而后剥取皮肤，去除皮下组织及脂肪层，将皮肤用清水洗净后浸于生理盐水中，置于冰箱中冷藏备用。

3、透皮实验方法：将榄香烯透皮制剂贴于离体鼠皮上，鼠皮的角质层向上夹于扩散池中。接受室内加满扩散介质，夹层以37℃水浴保温，磁力搅拌子以600rpm速度搅拌，分别于1，2，3，4，12，18，24h抽取接受室内0.5ml接受液，同时补以同体积的空白接受液。将抽取的接收液用正己烷萃取，气相色谱仪测定，并通过标准曲线来计算榄香烯的含量。单位面积(cm²)药物累计渗透量Q用下列公式计算而得。

Q = [C_{n} \times V + Σ_{i = 1}^{n - 1} C_{i} \times 0.5] / S

Q：药物累积经皮渗透量，S：有效皮肤渗透面积，V：接收室中接收液体积，Ci：第1次至上次取样时接收液中药物浓度，Cn：该次取样时接收液中药物浓度。

以药物累积经皮渗透量Q(mg·cm^-2)对时间t(h)作图，所得直线的斜率为透皮速率(mg·cm^-2·h^-1)。

本发明涉及的仪器分析方法为气相色谱，所测定的榄香烯的标准曲线方程为Y＝595.77X-118.01，回归系数r＝0.9998，其中Y：榄香烯的峰面积，X：榄香烯的浓度。

实验结果如表1和图2、图3、图4所示：

表1聚乙烯醇与羧甲基纤维素钠比例对榄香烯透皮制剂性能的影响

对比实施例

取3.0g聚乙烯醇、6.0ml丙烯酸酯、0.6g羧甲基纤维素钠加入烧杯中，加适量的水，加热使其完全溶胀，搅拌使其形成凝胶。加入3.0g的榄香烯，研匀，再加入1.2g甘油、0.5g微粉硅胶、1.0g氮酮，丙二醇1.8g，研磨一定时间使其均匀，即得含药膏体。然后均匀涂布在无纺布上，干燥，盖上聚酯膜，置于烘箱中低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯的透皮制剂，按实施例13的透皮实验方法进行实验，并进行检测。

我们选取中国专利申请CN 200810162235的其中乳膏基质成分较为相近的实施例进行对比，本发明专利中骨架结构的成分更为明确，除去了诸如丙烯酸酯、微粉硅胶等的粘合剂或填充剂，水的含量更为明确，同时与实施例10的透皮性能相比，实施例10的透皮性能更佳(图5)。

Claims

1.一种榄香烯透皮制剂乳膏基质，由下列质量配比的原料组分制成：榄香烯5～10％，骨架材料6～12％，甘油1～5％，促渗剂2～6％，余量为水；所述的骨架材料为质量比为1∶3的羧甲基纤维素钠与聚乙烯醇的组合；所述的促渗剂选自下列之一：丙二醇和氮酮的混合物、氮酮、月桂醇、油酸、月桂醇、油酸、桉油。

2.如权利要求1所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其特征在于所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质由下列质量配比的原料组分制成：榄香烯5～8％，骨架材料6～11％，甘油2～3％，促渗剂3～5％，余量为水。

3.如权利要求1所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其特征在于所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质由下列质量配比的原料组分制成：榄香烯6％，聚乙烯醇6％，羧甲基纤维素钠2％，甘油1.2％，促渗剂4％，余量为水。

4.如权利要求1～3之一所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其特征在于所述的促渗剂为氮酮。

5.如权利要求1～3之一所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其特征在于所述的丙二醇和氮酮的混合物中丙二醇和氮酮的质量比为3∶1～6。

6.如权利要求5所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质，其特征在于所述的丙二醇和氮酮的混合物中丙二醇和氮酮的质量比为1∶1。

7.一种制备如权利要求1所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质的方法，其特征在于所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质的制备方法如下：

8.一种如权利要求1所述的榄香烯透皮制剂乳膏基质的应用，其特征在于所述的应用方法为：将背衬层、榄香烯透皮制剂乳膏基质和盖衬层组成榄香烯透皮制剂，将榄香烯透皮制剂乳膏基质均匀涂布在背衬层上，干燥，盖上盖衬层，低温干燥，调节含水量至所需程度，冷却后分切，密封即得榄香烯透皮制剂，所述的背衬层的材料采用棉布、无纺布或纸；所述的盖衬层的材料采用防粘纸、塑料薄膜、聚酯膜、铝箔-聚乙烯复合膜或硬质纱布。