CN101652143B - 用于选择性5-羟色胺再摄取抑制的组合物及其方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于5-羟色胺再摄取抑制的新协同作用药物组合物，其中该组合物包含五环萜烯苷类，优选积雪草皂苷和羟基积雪草苷和任选的赋形剂。本发明还涉及赋形剂；制备用于5-羟色胺再摄取抑制的新协同作用药物组合物的方法，其中该方法包括下列步骤：(a)从植物积雪草中获得提取物；(b)用所述溶剂处理该提取物以便澄清脂肪物质、叶绿素和其它着色剂；(c)通过HPLC纯化该提取物以便获得洗脱的溶剂；和(d)浓缩洗脱的溶剂而得到所述的组合物。本发明还涉及所述的组合物；和包含五环萜烯苷类，优选积雪草皂苷和羟基积雪草苷和任选的赋形剂的组合物在制备用于需要其的受试者5-羟色胺再摄取抑制的药物中的应用。

Description

用于选择性5-羟色胺再摄取抑制的组合物及其方法
发明领域
本发明涉及用于5-羟色胺再摄取抑制的新药物组合物，该组合物包含五环萜烯苷类和任选的赋形剂。本发明涉及制备用于5-羟色胺再摄取抑制的来自天然来源的新的药物组合物的方法。本发明涉及用于选择性5-羟色胺再摄取抑制的新的药物组合物的应用。本发明还涉及该植物组合物在控制抑郁症，作为用于情绪提高的感觉化合物中的应用和其它涉及5-羟色胺介导的作用的这类应用。
发明背景
5-羟色胺为神经递质并在许多生理功能中起重要作用。5-羟色胺涉及与食物摄取相关的饱足感。5-羟色胺的这一功能可以用于治疗进食障碍和相关的肥胖控制。5-羟色胺还涉及情绪提高并且赋予良好感觉。这种生理学特性可以用于可以将它作为提高情绪和良好感觉的感觉组分提供的应用。5-羟色胺最有意义的应用在于治疗生理紊乱，抑郁症。这种神经递质提供控制如抑郁症这类疾病的主要优点。除此之外，5-羟色胺还在胃排空中起作用。
就USA的NIMH(国立精神卫生研究所(National Institute ofMental Health))而言，占人口9.5％的约1880万美国成年人患有抑郁症。该病的经济成本极高。然而，无法估计人患病的成本。抑郁症为侵害人体、情绪和思维的疾病。存在不同类型的抑郁症，如严重抑郁，为严重程度较低类型的抑郁症的心境恶劣和特征在于周期性情绪、特征在于不同的高(躁狂)和低(抑郁)的双相情感障碍。
抑郁症的常见症状为持续悲哀，焦虑或精神空虚，情感绝望，情感内疚，无价值，活力降低，难以集中，失眠，进食过量，体重增加，思维死亡，烦乱不安和易激惹。抑郁症的主要原因在于胺依赖性突触传递中功能性脑单胺类减少。它涉及脑单胺类，如去甲肾上腺素(NE)，5-羟色胺(5HT)和多巴胺。
目前的治疗方法为：
三环抗抑郁药
这些药物通过防止其摄入神经末梢而升高受体处的神经递质的量。它在目前能够与受体发生相互作用的神经细胞外部保留了更多量的所述胺。三环类药物主要影响分泌去甲肾上腺素的细胞。
许多三环类药物可以阻断乙酰胆碱受体，从而产生口干，视力模糊和便秘。某些三环类药物可能具有镇静作用、嗜睡，并且增加低血压的风险。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)
该组药物影响释放5羟色氨酸，也称作5-羟色胺的细胞。这些药物补偿脑的某些区域中低于正常量的5-羟色胺，使得它们有效治疗抑郁症。由这些药物导致的副作用包括头痛、失眠、腹泻性体重减轻和性功能减退。
单胺氧化酶抑制剂
第二组药物疗法为单胺氧化酶抑制剂。单胺氧化酶为降解神经递质的酶。这些酶抑制剂药物的应用导致神经末梢中的胺类受到较少的破坏，由此保留了更多可用于神经细胞储存和释放。这些药物导致的副作用包括血压降低、口干、视力模糊和便秘。这些药物导致极为严重的与干酪和啤酒的反应，从而导致血压明显升高并且可以导致脑出血。
显而易见，抑郁症正在变得日益重要并且目前用于控制该病的治疗方法远不能令人满意。该病实际上为慢性的并且要求长期控制疗法。因此，迫切需要研发来源于植物来源的较为平和和较为温和的治疗方法以便长期控制该病。本发明的目的就在于实现该目的。
发明目的
本发明的目的在于用于5-羟色胺再摄取抑制的药物组合物，其包含五环萜烯苷类，优选积雪草皂苷和羟基积雪草苷和任选的赋形剂。
本发明的另一个目的在于研发制备用于5-羟色胺再摄取抑制的新的药物组合物的方法。
本发明的另一个目的在于获得用于5-羟色胺再摄取抑制的新的药物组合物，其用于控制抑郁症和5-羟色胺介导的病症。
本发明的另一个目的在于所述的组合物在制备用于需要的受试者中5-羟色胺再摄取抑制的药物中的应用。
本发明的另一个目的在于所述的组合物在控制需要的受试者5-羟色胺介导的病症，抑郁症，肥胖，胃排空，情绪提高和其它涉及5-羟色胺的病症中的应用。
发明陈述
因此，本发明涉及：用于5-羟色胺再摄取抑制的药物组合物，该组合物包含五环萜烯苷类，优选积雪草皂苷和羟基积雪草苷和任选的可接受的赋形剂；制备包含五环萜烯苷类，优选积雪草皂苷和羟基积雪草苷的组合物的方法，其中该方法包括下列步骤：从植物积雪草(Centella asiatica)中获得提取物，过滤和浓缩该提取物，将浓缩的提取物溶于溶剂以便获得溶液，用溶剂处理该溶液以便除去脂肪物质、叶绿素和其它着色剂，使处理的溶液通过吸附剂而得到澄清溶液；并且浓缩该澄清溶液而得到所述的组合物，包含所述组合物与赋形剂的药物的制备和该组合物在控制有此需要的受试者5-羟色胺介导的病症中的应用，对受试者给予药学可接受用量的所述组合物的步骤。
附图简述
图1表示用30mg/kg剂量的测试药物治疗的动物的胃。
图2表示用60mg/kg剂量的测试药物治疗的动物的胃。
图3表示用120mg/kg剂量的测试药物治疗的动物的胃。
发明详述
本发明涉及用于5-羟色胺再摄取抑制的组合物，该组合物包含五环萜烯苷，优选积雪草皂苷和羟基积雪草苷和任选的可接受的赋形剂。
在本发明的另一个实施方案中，五环萜烯苷类获自植物或动物来源，优选获自植物积雪草。
在本发明的另一个实施方案中，积雪草苷的浓度在15-50％且羟基积雪草苷的浓度在20-50％。
在本发明的另一个实施方案中，所述的赋形剂选自成粒剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，甜味剂，助流剂，抗粘着剂，抗静电剂，表面活性剂，抗氧化剂，树胶，包衣衣料，着色剂，矫味剂，包衣剂，增塑剂，防腐剂，悬浮剂，乳化剂和滚圆剂。
在本发明的另一个实施方案中，将该组合物配制成选自片剂，含片，锭剂，水或油混悬液，软膏剂，贴剂，凝胶，洗剂，牙粉，胶囊，乳剂，霜剂，喷雾剂，滴剂，可分散粉末或颗粒，在硬胶囊或软胶囊中的乳剂，糖浆剂，酏剂，植物制品，营养制品和食品的各种剂型。
本发明还涉及制备包含五环萜烯苷，优选积雪草皂苷和羟基积雪草苷的组合物的方法，其中该方法包括下列步骤：
a.从植物积雪草中获得提取物；
b.过滤并且浓缩该提取物；
c.将浓缩的提取物溶于溶剂而得到溶液；
d.用溶剂处理该溶液以便除去脂肪物质、叶绿素和其它着色剂；
e.使处理的溶液通过吸附剂而得到澄清溶液；和
f.浓缩该澄清溶液而得到所述的组合物。
在本发明的另一个实施方案中、所述的溶剂选自杂环芳族化合物、脂族化合物、酮类、醇类、腈类、酯类、醚及其一种或多种的混合物。
在本发明的另一个实施方案中，用于提取的溶剂优选为脂族醇。
在本发明的另一个实施方案中，在20℃-38℃，优选在30℃的温度下进行提取。
在本发明的另一个实施方案中，提取进行6h-10h，优选8h。
在本发明的另一个实施方案中，在40℃-50℃，优选在45℃的温度下进行浓缩。
在本发明的另一个实施方案中，所述的溶剂优选为去离子水。
在本发明的另一个实施方案中，所述的溶剂选自己烷、石油醚和甲基异丁基酮。
在本发明的另一个实施方案中，所述的吸附剂选自树脂、炭、硅胶及其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，在50℃-65℃的温度下进行浓缩。
本发明还涉及包含五环萜烯苷，优选积雪草皂苷和羟基积雪草苷和任选的可接受的赋形剂的组合物在制备用于需要的受试者控制5-羟色胺介导的病症的药物中的应用。
在本发明的另一个实施方案中，所述的受试者为动物或人。
在本发明的另一个实施方案中，在动物中以15-150mg/kg体重的剂量范围并且在人中以1-15mg/kg体重的剂量范围给予所述的组合物。
在本发明的另一个实施方案中，5-羟色胺介导的病症为抑郁症、肥胖、胃排空、情绪提高和涉及5-羟色胺的其它病症。
在本发明的另一个实施方案中，所述的组合物为无毒性的并且没有不良反应。
本发明的一个实施方案涉及用于5-羟色胺再摄取抑制的新的药物组合物，其中该组合物包含五环萜烯苷类，优选积雪草皂苷和羟基积雪草苷和任选的赋形剂。在本实施方案的一个方面中，五环萜烯苷类的浓度通常在积雪草苷15-50％和羟基积雪草苷20-50％的范围。
在本发明的另一个方面中，所述的新组合物用于控制抑郁症和5-羟色胺介导的功能。
本发明的另一个实施方案在于包含五环萜烯苷类和任选的赋形剂的组合物在有此需要的受试者中控制抑郁症和5-羟色胺介导的功能中的应用。本实施方案的一个方面中受试者为动物，包括人。
抑郁症为需要持续药物对其进行控制的疾病。目前可利用的治疗方法它们存在任何作用之前需要约2-4周。由于这种持续的治疗需求，所以受试者会经历一定范围的在严重性和期限方面发生改变的副作用。本发明涉及组合物，方法和组合物在控制抑郁症和其它5-羟色胺介导的功能中的应用。本发明涉及控制抑郁症和其它5-羟色胺介导的功能，同时产生最低程度的副作用。正如在下述试验中观察到的，测试药物与标准SSRI药物相比表现出较少的焦虑不安和腹泻。此外，本发明不会在受试者中产生镇静作用。
本发明还涉及包含五环萜烯苷类，优选积雪草皂苷和羟基积雪草苷和任选的赋形剂的组合物在制备用于有此需要的受试者5-羟色胺再摄取抑制的药物中的应用。在本发明的另一个实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制用于控制抑郁症和5-羟色胺介导的功能。在本发明的另一个实施方案中，所述的受试者为动物，包括人。
在本发明的另一个实施方案中，组合物为粉末或液体并且具有最低程度的副作用，其中该组合物的剂量范围在动物中为15-150mg/kg，而在人体中为1-15mg/kg。
在本发明的另一个实施方案中，用活水流洗涤包括茎和叶的植物积雪草的完整地上部分，以便除去所有粘附的土壤和污染物并且阴干。将干燥的材料在具有能够通过16目筛的出材粒度的锤磨机中粉碎。将粉碎的材料装入在上部和下部具有过滤端的垂直渗滤器中。所用的溶剂可以为醇，包括，但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，可以为单一溶剂或特定的组合，优选单独的乙醇或与异丙醇的组合，为对流方式，温度范围在20℃-38℃，优选在30℃，持续时间期限为8小时-24小时，优选8小时。
将所得提取物通过80目滤器过滤出任何可见的颗粒而达到澄清并且在低温下使用真空浓缩设备或在约40℃-50℃，优选45℃下浓缩至得到糊状物。将所得糊状物溶于去离子水而得到均匀溶液。用石油醚溶剂或己烷提取该溶液以便除去所有脂肪物质。再用甲基异丁基酮提取脱脂的提取物以便用相对于本文使用的含水提取物体积多倍体积(优选4倍)除去叶绿素和其他着色剂。然后使澄清含水提取物通过吸附剂级树脂床并且用5-15个体积或15个体积以上，优选8个体积的去离子水洗涤掉所有颜色和污染物。用具有C-1-C-4的碳原子的醇溶剂，优选乙醇和异丙醇或上述醇类的混合物洗脱水洗涤的床。
再用由具有60-120目粒度的活性炭和硅胶层组成的床清洁洗脱的溶剂。收集洗脱的溶剂并且反复洗涤床而得到脱离床的所有五环萜烯苷类。在真空和低温，优选50℃-65℃下浓缩溶剂洗脱液而得到粉末并且将所得粉末悬浮于等量去离子水中并且喷雾干燥至得到高度水溶性的粉末，它具有五环萜烯苷类组成，主要为通过HPLC发现在15-50％之间改变的积雪草苷和20-50％之间改变的羟基积雪草苷的组成。
上述提取方法的概述如下：
1.用活水洗涤积雪草植物以便除去所有粘附的土壤和污染物并且阴干。
2.将干燥的材料在具有能够通过16目筛的出材粒度的锤磨机中粉碎。
3.将粉碎的材料装入垂直渗滤器中并且用脂族醇在20℃-38℃的温度下以对流方式提取8小时。
4.将所得提取物通过80目滤器过滤而除去任何可见的颗粒而达到澄清，并且使用真空浓缩设备或在约40℃-50℃，优选在45℃下浓缩至得到糊状物。
5.将所得糊状物溶于去离子水而得到均匀溶液。
6.用石油醚或己烷提取该溶液以便除去所有脂肪物质。
7.用多倍体积，优选4倍于所述含水提取物的体积甲基异丁基酮再次提取上述液体除去叶绿素和其它着色剂。
8.然后使澄清含水提取物通过吸附剂级树脂床。
9.用5个体积或5个以上体积，优选8个体积的去离子水洗涤掉床的所有颜色和污染物。
10.用具有C-1-C-4的碳原子的醇溶剂，优选乙醇和异丙醇或所述醇类的混合物洗脱水洗涤的床。
11.再用由具有60-120目粒度的活性炭和硅胶层组成的床清洁洗脱的溶剂。
12.收集洗脱的溶剂并且反复洗涤床而得到脱离床的所有五环萜烯苷类。
13.在真空和低温，优选50℃-65℃下浓缩溶剂洗脱液而得到粉末。
14.将所得粉末悬浮于等量去离子水中并且喷雾干燥至得到高度水溶性的粉末，它具有五环萜烯苷类组成，主要为通过下列HPLC发现在15-50％之间改变的积雪草皂苷和20-50％之间改变的羟基积雪草苷的组成。
HPLC方法：
Figure G2008800086984D00101
使所得纯化的测试化合物进行下列试验以便确定其抗抑郁症活性并且确立其作用模式。
在尾部悬挂试验中，测试化合物表现出作为在悬挂小鼠不动性减少百分比测定的显著抗抑郁症活性。在30mg/kg口服饲喂剂量下，测试化合物表现出40.3％不动减少。这表明该化合物作为抗抑郁药的富有前途的能力。
在强迫游泳试验中的不动减少过程中观察到该药物抗抑郁症活性的另一个证据。测试药物在30mg/kg口服剂量下使不动减少了68.76％，与之相比，以100mg/kg给予标准药物三环抗抑郁药减少了71.44％。
在运动行为试验中，测试化合物未表现出对小鼠的镇静作用。这一结果通过小鼠运动行为增加得以证实。该药物的抗抑郁症活性不会伴随镇静和嗜睡。
测试化合物在5-羟色氨酸(5-HTP)增强作用试验过程中展示出其5-羟色胺再摄取抑制能力，其中它显著增加了在小鼠中观察到的头颤动次数。测试化合物在100mg/kg剂量下与标准SSRI，即100mg/kg剂量下的氟西汀相差无几。除此之外，测试药物与标准SSRI药物相比还表现出最低限度的副作用。
因此，测试化合物不具有常见的MAO(单胺氧化酶)抑制活性的副作用。因此，它没有抗胆碱能副作用。它在小鼠尾部悬挂试验中具有显著的剂量依赖性抗抑郁症活性。
借助于下列实施例进一步阐述本发明。不过，这些实施例不应用来限制本发明的范围。
实施例1
以清洁和干燥形式取主要包含植物积雪草的叶和茎的1千克地上部分，并且粉碎成确保100％通过20筛目锤磨机的大小。在30℃下和8小时期限内用5升异丙醇在固定床对流提取器中反复提取该物质。8小时后，从提取物中过滤出所有悬浮的物质以达到澄清。在40下和真空中和旋转蒸发器内将澄清滤液浓缩至得到半固体。向浓缩的物质中加入3升去离子水而得到均匀液体。通过用2升己烷洗涤两次提取该液体并且分离出底部的水层。再次用1升甲基异丁基酮提取水层两次。分离底部的水层并且使其通过吸附剂树脂Amberlite XAD1180(400ml)床，维持流速25ml/分钟并且监测流出液中不存在萜烯苷类。
用5升软化水充分洗涤柱，直到洗涤液无色为止。用乙醇洗脱吸附剂柱，直到监测TLC试验证实不存在萜烯苷类为止。使所得洗脱液通过由100克活性炭和250克60-120目大小的硅胶组成的柱。收集所得洗脱液并且用乙醇充分洗涤柱且将全部洗涤液与洗脱液合并并且在45-50下和真空蒸馏设备中浓缩至得到粉末。将该粉末溶于300ml软化水而得到固含量为20％的澄清溶液并且在直流间接热空气喷雾干燥器中和下列条件下喷雾干燥。
入口温度：140℃
出口温度：80℃
产量为30gm的淡黄色水溶性粉末，通过HPLC方法获得的组成为40％积雪草皂苷和36％羟基积雪草苷。
实施例2
以清洁和干燥形式取主要包含植物积雪草的叶和茎的1千克地上部分，并且粉碎成确保100％通过20筛目锤磨机的大小。在30℃下和8小时期限内用5升乙醇在固定床对流提取器中反复提取该物质。8小时后，从提取物中过滤出所有悬浮的物质以达到澄清。在40℃下和真空中和旋转蒸发器内将澄清滤液浓缩至得到半固体。向浓缩的物质中加入3升去离子水而得到均匀液体。通过用2升己烷洗涤两次提取该液体并且分离出底部的水层。再次用1升甲基异丁基酮提取水层两次。分离底部的水层并且使其通过吸附剂树脂Amberlite XAD1180(400ml)床，维持流速25ml/分钟并且监测流出液中不存在积雪草皂苷类(centello saponins)。
用5升软化水充分洗涤柱，直到洗涤液无色为止。用乙醇洗脱吸附剂柱，直到监测TLC试验证实不存在积雪草皂苷类为止。使所得洗脱液通过由100克活性炭和250克60-120目大小的硅胶组成的柱。收集所得洗脱液并且用异丙醇充分洗涤柱且将全部洗涤液与洗脱液合并并且在45℃-50℃下和真空蒸馏设备中浓缩至得到粉末。将该粉末溶于300ml软化水而得到固含量为10％的澄清溶液并且在直流间接热空气喷雾干燥器中和下列条件下喷雾干燥。
入口温度：140℃
出口温度：80℃
产量为28gm的淡黄色水溶性粉末，通过HPLC方法获得的组成为40％积雪草皂苷和34％羟基积雪草苷。
实施例3
以清洁和干燥形式取主要包含植物积雪草的叶和茎的1千克地上部分，并且粉碎成确保100％通过20筛目锤磨机的大小。在30℃下和8小时期限内用5升甲醇在固定床对流提取器中反复提取该物质。8小时后，从提取物中过滤出所有悬浮的物质以达到澄清。在40下和真空中和旋转蒸发器内将澄清滤液浓缩至得到半固体。向浓缩的物质中加入3升去离子水而得到均匀液体。通过用2升己烷洗涤两次提取该液体并且分离出底部的水层。再次用1升甲基异丁基酮提取水层两次。分离底部的水层并且使其通过吸附剂树脂Amberlite XAD1180(400ml)床，维持流速25ml/分钟并且监测流出液中不存在积雪草皂苷类。
用5升过量的软化水充分洗涤柱，直到洗涤液无色为止。用异丙醇洗脱吸附剂柱，直到监测到TLC试验显示洗脱液中不存在积雪草皂苷类为止。使所得洗脱液通过由100克活性炭和250克60-120目大小的硅胶组成的柱。收集所得洗脱液并且用异丙醇充分洗涤柱且将全部洗涤液与洗脱液合并并且在45-50下和真空蒸馏设备中浓缩至得到粉末。将该粉末溶于300ml软化水而得到固含量为20％的澄清溶液并且在直流间接热空气喷雾干燥器中和下列条件下喷雾干燥。
入口温度：140℃
出口温度：80℃
产量为32gm的淡黄色水溶性粉末，通过HPLC方法获得的组成为39％积雪草皂苷和34％羟基积雪草苷。
实施例4
以清洁和干燥形式取主要包含植物积雪草的叶和茎的1千克地上部分，并且粉碎成确保100％通过20筛目锤磨机的大小。在30℃下和10小时期限内用5升甲醇在固定床对流提取器中反复提取该物质。10小时后，从提取物中过滤出所有悬浮的物质以达到澄清。在40下和真空中和旋转蒸发器内将澄清滤液浓缩至得到半固体。向浓缩的物质中加入3升去离子水而得到均匀液体。通过用2升己烷洗涤两次提取该液体并且分离出底部的水层。再次用1升甲基异丁基酮提取水层两次。分离底部的水层并且使其通过吸附剂树脂Amberlite XAD1180(400ml)床，维持流速25ml/分钟并且监测流出液中不存在积雪草皂苷类。
用5升过量的软化水充分洗涤柱，直到洗涤液无色为止。用乙醇洗脱吸附剂柱，直到监测到TLC试验显示洗脱液中不存在积雪草皂苷类为止。使所得洗脱液通过由100克活性炭和250克60-120目大小的硅胶组成的柱。收集所得洗脱液并且用乙醇充分洗涤柱且将全部洗涤液与洗脱液合并并且在45-50下和真空蒸馏设备中浓缩至得到粉末。将该粉末溶于300ml软化水而得到固含量为20％的澄清溶液并且在直流间接热空气喷雾干燥器中和下列条件下喷雾干燥。
入口温度：140℃
出口温度：80℃
产量为30gm的淡黄色水溶性粉末，通过HPLC方法获得的组成为41％积雪草皂苷和36％羟基积雪草苷。
实施例5：测试化合物对小鼠尾部悬挂的作用
本试验用于通过测定啮齿动物不动减少百分比评价潜在的抗抑郁药。推定啮齿动物在被束缚中接触不可避免的压迫力时展示出的不动性反映出行为绝望，这可以反映出患有抑郁症的人的思想状态。临床有效的抗抑郁药减少了小鼠在被尾部悬挂时积极和不成功的逃逸尝试后展示出的不动性。
操作：
使称重为25-30g的两性别的Swiss albino小鼠寄居在塑料笼这至少10天，此后进行测试。可以使动物适应测试环境1小时，此后进行测试。在测试前60分钟，用测试药物、媒介物或标准药物口服治疗6只动物的组。就本试验而言，用距离尾尖约1cm放置的胶带将小鼠悬挂在高于桌面58cm的架子边缘上。持续记录不动期限6min。当它们顺从悬挂并且完全不动至少1min时认为小鼠不动。丙米嗪64mg/kg，p.o.可以用作标准品。
对表现出消极行为的动物百分比计数并且与使用不同剂量的媒介物治疗的对照组比较。
测试药物对不动时间的作用
  治疗   总不动时间(SEC)   ％不动性减少
  媒介物   188.91±7.412   -
  测试药物(3mg/kg)   163.27±12.240   13.57
  测试药物(10mg/kg)   132.10±8.201**   30.08
  测试药物(30mg/kg)   112.69±10.620**   40.34
  丙米嗪(64mg/kg)   90.90±7.690**   51.88
数据代表平均值±SEM(n＝8)
**与媒介物相比P＜0.01，通过ANOVA，随后通过邓奈特检验分析的数据
在本试验中获得的结果证实测试药物在3、10和30mg/kg剂量，p.o.下的剂量依赖性不动性减少。在10和30mg/kg剂量下，不动减少显著(P＜0.01)。相对于媒介物组计算不动减少百分比。标准药物丙米嗪(64mg/kg，p.o.)表现出显著的(P＜0.01)不动减少。
实施例6：测试化合物对小鼠运动行为的作用
进行本试验是为了排除抗抑郁药的镇静方面。除此之外，它还可以消除药物的某些肌肉松弛作用。在具有激光传感器的运动室内测试Swiss albino小鼠以便检验其运动。运动评分为动物可动性的直接功能。可动性下降可能是因镇静作用和肌肉松弛作用所致。
操作：
使称重为25-30g的两性别的Swiss albino小鼠寄居在塑料笼这至少10天，此后进行测试。可以使动物适应测试环境1小时，此后进行测试。在测试前60分钟，用测试药物(10，30&100mg/kg，p.o.)、媒介物或标准药物口服治疗6只动物的组。就本试验而言，将小鼠各自放入自动光度计(Actophotometer)。可以在10分钟期限内对运动行为各自计数。丙米嗪64mg/kg，p.o.可以用作标准品。
测试药物对不动时间的作用
  治疗   总运动行为计数   ％运动行为增加
  媒介物   207.50±21.88   -
  测试药物(3mg/kg)   220.75±11.25   6.39
  测试药物(10mg/kg)   233.13±15.80   12.35
  测试药物(30mg/kg)   289.38±15.51**   39.46
  丙米嗪(64mg/kg)   127.00±06.90**   -38.80
数据代表平均值±SEM(n＝8)
**与媒介物相比P＜0.01，通过ANOVA，随后通过邓奈特检验分析的数据
丙米嗪为阳性对照并且造成运动行为减少。这是药物镇静作用的指征。而测试药物在运动行为方面表现出剂量依赖性增加，由此证实不存在镇静作用。切记注意丙米嗪诱发镇静作用。因此，测试化合物没有正如在三环抗抑郁药中观察到的镇静副作用。
测试药物在30mg/kg，p.o下表现出显著的(P＜0.01)运动行为增加。然而，在3和10mg/kg剂量下，运动行为增加不显著。相对于媒介物组计算运动行为增加百分比。标准药物丙米嗪(64mg/kg，p.o.)表现出显著的(P＜0.01)运动行为增加，但少于媒介物和测试药物。
实施例7：强迫游泳试验
诱导强迫在它们不能逃逸的受约束空间游泳的小鼠达到不动的特征行为。
操作：
可以在本实验前至少1天将称重为25-30g的Swiss albino小鼠放入实验室，并且可以使它们单独寄居在笼中。各自强迫小鼠在维持在25℃下的包含12cm水的垂直树脂玻璃圆筒(25×23cm)内部游泳。首次放入圆筒的小鼠最初非常活跃地在圆周内强力游泳，试图攀爬壁或潜入底部。
2-3min后，活动开始减退并且散布在不动期中或飘浮的数据增加。5-6min后，不动性达到坪值，其中小鼠约80％的时间保持不动。在水中15min后，取出小鼠并且使其在加热外套(32℃)内干燥，此后将其放回到寄居的笼中。24小时后将它们再放入圆筒并且在6min测试期的最后4min计数总不动期限。无论何时它在水中以适当弯曲，但直立的体位被动保持飘浮，其鼻部恰好高于水面就判断动物为不动。可以在测试前1小时给予测试药物(10，30&100mg/kg，p.o.)或媒介物或标准药物丙米嗪(100mg/kg，p.o.)。
测试药物对不动时间的作用
  治疗   总不动时间(SEC)   ％不动增加
  媒介物   158.17±8.991   -
  测试药物(3mg/kg)   142.50±3.847   9.90
  测试药物(10mg/kg)   86.32±15.920**   45.42
  测试药物(30mg/kg)   49.43±3.584**   68.75
  丙米嗪(100mg/kg)   45.17±4.450**   71.44
数据代表平均值±SEM(n＝6)
**与媒介物相比P＜0.01，通过ANOVA，随后通过邓奈特检验分析的数据
在本试验中获得的结果表明测试药物在3、10和30mg/kg，p.o.剂量下产生不动性的剂量依赖性减少。在10和30mg/kg剂量下，不动减少显著(P＜0.01)。相对于媒介物组计算不动减少百分比。各动物的读数如附录II，页-113中所示。不动减少显示为30mg/kg剂量。
利血平拮抗作用
脑中生物胺耗尽不仅在啮齿动物中诱导僵住症，而且诱导低体温。利血平诱导的体温下降被抗抑郁药、MAO-抑制剂和中枢兴奋药拮抗。利血平还降低了脑神经胺类，如5-羟色胺的水平。因此，抗抑郁药应能够逆转利血平的作用。
实施例8：利血平给药后强迫游泳试验
操作：
可以使用称重为25-30g的雄性Swiss albino小鼠。使所有动物在维持在25℃下的包含12cm水的垂直树脂玻璃圆筒(25×23cm)内各自预训练游泳15分钟。在20小时预先训练后给它们注射5mg/kg利血平i.p.。利血平给药后4小时，可以通过口服给予测试药物(10，30&100mg/kg)或媒介物或标准药物。然后在60min治疗后，将动物各自强迫游泳6min，在此过程中记录不动性。丙米嗪64mg/kg，p.o.可以用作标准品。
测试药物对利血平给药后不动性的作用
  治疗   总不动时间(SEC)   ％不动性增加
  媒介物   146.29±12.07   -
  利血平(5mg/kg)   221.60±6.793#   -
  测试药物(10mg/kg)   185.72±10.30   15.99
  测试药物(30mg/kg)   139.92±13.54**   36.71
  测试药物(100mg/kg)   096.72±7.529**   56.25
  丙米嗪(100mg/kg)   063.57±3.320**   71.24
数据代表平均值±SEM(n＝6)
#与媒介物相比P＜0.05，**与利血平相比P＜0.01，通过ANOVA，随后通过邓奈特检验分析的数据
在本试验中获得的结果表明测试药物在10、30和100mg/kg，p.o.剂量下的不动性剂量依赖性减少。然而，30和100mg/kg剂量与利血平组相比表现出显著不动减少(P＜0.01)。相对于利血平组计算不动减少百分比。标准药物丙米嗪(64mg/kg)也表现出显著的(P＜0.01)不动性减少。
实施例9：利血平给药后的运动行为试验
脑中生物胺耗尽不仅在啮齿动物中诱导僵住症，下垂症，低体温，而且诱导运动行为减少。腹膜内给予利血平(5mg/kg，i.p.)在小鼠中导致减少运动行为，它可以被抗抑郁药、MAO-抑制剂和中枢兴奋药拮抗。
操作：
可以使用称重为25-30g的雄性Swiss albino小鼠。可以对它们给予5mg/kg利血平i.p.。利血平给药后4小时，可以通过口服给予测试药物(10，30&100mg/kg)或媒介物或标准药物。然后在60min治疗后，将动物各自放入自动光度计10min，在此过程中记录运动行为。丙米嗪64mg/kg，p.o.可以用作标准品。
测试药物对利血平给药后运动行为的作用
Figure G2008800086984D00201
数据代表平均值±SEM(n＝6)
##与媒介物相比P＜0.01，*与利血平相比P＜0.05，***与利血平相比P＜0.001，通过克-瓦二氏检验，随后通过Dunn氏检验分析的数据
在本试验中获得的结果表明测试药物在10、30和100mg/kg，p.o.剂量下的运动行为增加的剂量依赖性作用。然而，测试药物在10mg/kg(P＜0.05)和30mg/kg(P＜0.001)剂量下与利血平组相比表现出显著活动。相对于利血平组计算运动行为增加百分比。标准药物丙米嗪(64mg/kg)未表现出显著的运动行为增加。
实施例10：小鼠中的5-羟色氨酸(L 5-HTP)增强作用
几种抗抑郁药通过阻断5-羟色胺再摄取增强了5-羟色胺作用。5-羟色氨酸用作5-羟色胺的前体。
操作：
可以使用6只Swiss albino小鼠(25-30g)的组。可以在75mg/kgi.p.L-5-羟色氨酸(5-HTP)前60min用测试药物(10，30&100mg/kg，p.o.)或媒介物或标准药物治疗它们。然后将小鼠放入玻璃钟罩并且可以在5次2-min间隔(14-16，24-26，34-36，44-46和54-56min)计数头颤动次数。氟西汀100mg/kg，p.o.和丙米嗪64mg/kg，p.o.可以用作标准品。
5-HTP增强作用中测试药物对头颤动的作用
治疗   总头颤动次数平均值±SEM ％头颤动次数增加
  媒介物   21.625±1.752   -
  测试药物(10mg/kg)   52.625±6.050   143.35
  测试药物(30mg/kg)   62.250±6.239   187.86
  测试药物(100mg/kg)   95.375±4.617***   341.04
  氟西汀(100mg/kg)   108.750±3.702***   402.89
  丙米嗪(64mg/kg)   13.25±2.477   -38.73
数据代表平均值±SEM(n＝8)
***与媒介物相比P＜0.001，通过克-瓦二氏检验，随后通过Dunn氏多重比较检验分析的数据
在本试验中获得的结果表明测试药物在100mg/kg，p.o.剂量下的头颤动显著(P＜0.001)增加。该效应是剂量依赖的。相对于媒介物组计算头颤动增加百分比。标准药物氟西汀(100mg/kg，p.o.)表现出显著的头颤动增加，而丙米嗪(64mg/kg，p.o.)未表现出头颤动显著增加。
观察到给予氟西汀的动物存在腹泻并且表现出焦虑不安。而测试药物组动物没有任何腹泻且这些动物不焦虑不安。测试药物的能力等同于氟西汀，但没有常见的副作用。
实施例11：测试药物对胃粘膜结构的作用
用测试药物治疗6只Wistar大鼠。在3种剂量下口服给予测试药物，即：30、60和120mg/kg。给药后6小时，通过颈椎脱位处死动物并且剖离出胃。沿大弯切开并且用盐水洗涤。
图1表示用30mg/kg剂量的测试药物治疗的动物的胃。
图2表示用60mg/kg剂量的测试药物治疗的动物的胃。
图3表示用120mg/kg剂量的测试药物治疗的动物的胃。
这些图表示了胃的腺状部分中的“隆起”。这些隆起以剂量依赖性方式随测试药物增加。60mg/kg和120mg/kg测试药物剂量表现出更突出的隆起形成。这些隆起表示胃收缩。因此，隆起形成增加意味着胃中的蠕动增加。这种运动为较高速率胃排空的指征。
上述描述是对本发明不同实施方案的例证，但并不用来起限制作用，应理解本领域技术人员可以对本发明进行许多显而易见的变型。

Claims (13)

1.制备包含浓度为15-50％的积雪草皂苷和浓度为20-50％的羟基积雪草苷的组合物的方法，其中该方法包括下列步骤：
(a).在20℃-38℃的温度下，用脂族醇从植物积雪草中获得提取物；
(b).过滤并且浓缩于步骤(a)中获得的提取物；
(c).将浓缩的提取物溶于去离子水而得到溶液；
(d).用溶剂处理该溶液以便除去脂肪物质、叶绿素和其它着色剂；
(e).使处理的溶液通过吸附剂级树脂床，用5个体积或更多体积的去离子水洗涤掉床的所有颜色和污染物，用具有C-1至C-4的碳原子的醇溶剂洗脱经水洗涤的床，获得经洗脱的溶剂；和
(f).使经洗脱的溶剂通过具有60-120目粒度的活性炭和硅胶层组成的床，在50℃-65℃的温度下浓缩经洗脱的溶剂而得到所述的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(e)中使用8个体积的去离子水。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(e)中的所述醇溶剂是乙醇和异丙醇或所述醇类的混合物。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中提取进行6小时-10小时。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述提取进行8小时。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中在40℃-50℃的温度下进行浓缩。
7.如权利要求6所述的方法，其中在45℃进行浓缩。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(d)中所述的溶剂选自己烷、石油醚和甲基异丁基酮。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤(e)中所述的吸附剂选自树脂、活性炭、硅胶及其混合物。
10.一种用于5-羟色胺再摄取抑制的组合物，其包含如权利要求1-9中任一项的方法获得的组合物，和任选的可接受的赋形剂。
11.如权利要求10中所述的组合物，其中将该组合物配制成选自片剂、锭剂、水或油混悬液、软膏剂、贴剂、凝胶、洗剂、胶囊、乳剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、可分散粉末或颗粒、在硬胶囊或软胶囊中的乳剂、糖浆剂、酏剂、植物制品、营养制品和食品的各种剂型。
12.如权利要求11中所述的组合物，其中将该组合物配制成含片或牙粉。
13.如权利要求10的组合物在制备用于在需要其的受试者中控制5-羟色胺介导的选自抑郁症、肥胖、胃排空和情绪提高的病症的药物中的应用。
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