ES2605330T3 - Un método para el tratamiento de la hipercortisolemia, trastornos de cefalea, dolor neuropático y trastornos relacionados - Google Patents

Un método para el tratamiento de la hipercortisolemia, trastornos de cefalea, dolor neuropático y trastornos relacionados Download PDF

Info

Publication number
ES2605330T3
ES2605330T3 ES11866850.8T ES11866850T ES2605330T3 ES 2605330 T3 ES2605330 T3 ES 2605330T3 ES 11866850 T ES11866850 T ES 11866850T ES 2605330 T3 ES2605330 T3 ES 2605330T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
test composition
treatment
pain
neuropathic pain
disorders
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11866850.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Sunil Bhaskaran
Mohan Vishwaraman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Indus Biotech Pvt Ltd
Original Assignee
Indus Biotech Pvt Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indus Biotech Pvt Ltd filed Critical Indus Biotech Pvt Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2605330T3 publication Critical patent/ES2605330T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0003—General processes for their isolation or fractionation, e.g. purification or extraction from biomass
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Abstract

Una composición que consiste en asiaticósido y madecasósido, opcionalmente junto con al menos un excipiente para su uso en el tratamiento de una afección patológica seleccionada entre un grupo que comprende hipercortisolemia, trastorno de cefalea y dolor neuropático o cualquier combinación de afecciones de las mismas.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
Ejemplo 4: Actividad de la composición de ensayo en ratas sometidas a bulbectomía olfatoria
La bulbectomía olfatoria bilateral (OBX) es un modelo animal de depresión crónica que demuestra el papel fundamental del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA) en el mantenimiento de la homeostasis. La OBX induce 5 alteraciones en el eje HPA y lleva consigo cambios conductuales y fisiológicos que indican depresión crónica en el animal. Tras la recuperación de la cirugía, los animales con OBX mostraron un aumento drástico de su peso corporal. Esta ganancia de peso iba acompañada de otros cambios fisiológicos característicos tales como un aumento del consumo de comida, inicio de depresión, concentración de sodio y niveles de corticosterona elevados. Se descubrió que estos síntomas estaban asociados al síndrome de Cushing. Era interesante observar que el
10 modelo OBX simula las afecciones del síndrome de Cushing.
El síndrome de Cushing está asociado a afecciones de sobrepeso, resistencia a la insulina, depresión, aumento del consumo de comida y aumento de la secreción de cortisol. A fin de estudiar la actividad de la composición de ensayo que comprende un 39 % de asiaticósido y un 34 % de madecasósido, los presentes inventores usaron el
15 modelo animal de ratas sometidas a bulbectomía olfatoria bilateral (OBX) que produce todos los síntomas anteriores observados en el síndrome de Cushing.
Procedimiento: Se anestesiaron ratas Wistar macho con ketamina (80 mg/kg) y los bulbos olfatorios se aspiraron quirúrgicamente mediante una aguja hipodérmica roma unida a una bomba de agua sin dañar el lóbulo frontal. Los 20 animales se dejaron en recuperación tras la cirugía durante un periodo de 2 semanas. El tratamiento crónico con la composición de ensayo se llevó a cabo durante 14 días. Se efectuaron ensayos conductuales colocando los animales en un campo abierto y observando las puntuaciones de deambulación, postura erguida, y acicalamiento durante un periodo de 5 minutos. La puntuación de la deambulación se midió como el número medio de cuadrados cruzados en 3 minutos. La puntuación de la postura erguida se midió como el número de actividades de postura
25 erguida en 3 minutos. La puntuación del acicalamiento se midió como el número de actividades de acicalamiento en 3 minutos. El último día de tratamiento, se tomaron muestras de sangre para medir la corticosterona sérica. La corticosterona es el glucocorticoide dominante encontrado en roedores y es equivalente a la hormona cortisol encontrada en seres humanos.
30 Resultados: Los animales con OBX demostraron un aumento del 21,28 % del peso corporal en comparación con la ganancia de peso normal del 7,9 % observada en el grupo de control de la simulación. La composición de ensayo inhibía significativamente el aumento de peso corporal inducido por la OBX en un 12 %, un 16,88 % y un 18,56 % a dosis de 3, 10 y 30 mg/kg.
35 TABLA 1: EFECTO DE LA COMPOSICIÓN DE ENSAYO SOBRE EL PESO CORPORAL DE RATAS SOMETIDAS A BULBECTOMÍA OLFATORIA (EN GRAMOS)
Tiempo
Control de la Simulación Control de la OBX OBX + Composición deensayo (3 mg/kg) OBX + Composición deensayo (10 mg/kg) OBX + Composición deensayo (30 mg/kg)
Antes de la cirugía (Día -14)
251,2 ± 16,10 268,8 ± 12,60 273,8 ± 16,27 268,0 ± 13,76 286,6 ± 9,36
Después de 14 días de recuperación de la cirugía
255,4 ± 16,25 315,4 ± 13,46### 302,6 ± 18,25 299,8 ± 17,23 315,8 ± 9,40
(Día 0)
7 días de tratamiento
260,0 ± 14,70 320,6 ± 13,03### 301,6 ± 18,79 287,8 ± 16,16** 303,8 ± 9,79
10 días de tratamiento
268,0 ± 14,38 332,0 ± 12,19### 297,2 ± 18,04** 283,6 ± 15,55*** 291,8 ± 10,27***
14 días de tratamiento
273,0 ± 15,32 326,0 ± 13,37### 299,0 ± 17,85 279,8 ± 15,28*** 294,4 ± 9,69*
n = 5; Datos representados como Media ± ETM. Los datos se analizaron mediante un análisis ANOVA de dos vías seguido de un post-test de Bonferroni; ###P < 0,001 en comparación con el grupo de control de la simulación; ***P < 0,001, **P < 0,01 y *P < 0,05 en comparación con el grupo de control de la OBX.
Se controló el consumo de comida en todos los animales de ensayo tras los 14 días de recuperación de la cirugía. Los animales del grupo de control de la OBX mostraron un aumento del 36 % del consumo de comida en 40 comparación con el grupo de control de la simulación. El tratamiento con la composición de ensayo a 10 y 30 mg/kg durante 14 días normalizaba significativamente el consumo de comida.
imagen6
imagen7
120, 180 y 240 min después del tratamiento.
TABLA 6: LATENCIA DE RESPUESTA EN EL EXPERIMENTO DEL COLETAZO EN HIPERALGESIA INDUCIDA POR NITROGLICERINA EN RATAS
Periodo de tiempo después del tratamiento
Control normal Control de nitroglicerina(10 mg/kg, i.p.) Nitroglicerina +Pentazocina (20 mg/kg,p.o.) Nitroglicerina + Composición de ensayo (30 mg/kg, p.o.)
0
9,38 ± 0,18 8,00 ± 0,09### 8,42 ± 0,22 8,05 ± 0,11
30
8,85 ± 0,18 5,62 ± 0,11### 15,27 ± 0,26*** 12,72 ± 0,26***
60
8,03 ± 0,12 5,75 ± 0,12### 15,23 ± 0,17*** 12,15 ± 0,14***
90
8,10 ± 0,27 5,97 ± 0,29### 15,78 ± 0,24*** 12,88 ± 0,16***
120
8,33 ± 0,12 5,77 ± 0,19### 15,50 ± 0,48*** 12,27 ± 0,28***
180
9,42 ± 0,19 6,37 ± 0,25### 15,18 ± 0,45*** 12,77 ± 0,35***
240
9,05 ± 0,13 6,62 ± 0,24### 15,03 ± 0,28*** 12,32 ± 0,39***
n = 6; Datos representados como Media ± ETM; Los datos se analizaron mediante un análisis ANOVA de dos vías seguido de un post-test de Bonferroni. ###P < 0,001 en comparación con el grupo de control normal; ***P < 0,001 en comparación con el grupo de control de la nitroglicerina.
5 Resultados: La composición de ensayo revertía significativamente el aumento de la sensibilidad al dolor inducido por la administración de nitroglicerina en animales. El comienzo de la actividad de la composición de ensayo fue inmediato. Asimismo, la latencia de respuesta en el grupo de la composición de ensayo era más próxima a la de los animales normales que a la del grupo tratado con el fármaco narcótico pentazocina, lo que indica un alivio del dolor
10 sin efectos secundarios sedantes. Este estudio confirma que la composición de ensayo es útil para el tratamiento del dolor y el tratamiento de la migraña, la cefalea en racimos, la cefalea tensional y el resto de cefaleas relacionadas.
Ejemplo 7: Efecto de la composición de ensayo en pacientes que padecen migraña
15 Se evaluó un estudio prospectivo para determinar la eficacia de la composición de ensayo frente a la incidencia de ataques de migraña en 5 sujetos a los que se diagnosticó migraña crónica. A los sujetos se les administraron cápsulas de la composición de ensayo a una dosis de 300 mg dos veces al día durante un periodo de 1 mes y se analizó la eficacia de la composición de ensayo basándose en el resultado comunicado por el paciente tomado al inicio y al final del periodo de estudio.
20
TABLA 7: EFECTO DE LA COMPOSICIÓN DE ENSAYO EN EL TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA
Síntomas
Resultado registrado por el paciente†
Paciente 1
Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 Paciente 5
Antes
Después Antes Después Antes Después Antes Después Antes Después
Intensidad de la migraña
2 0 3 0 3 1 3 0 3 2
Frecuencia de los ataques de migraña 1
0 2 0 3 1 2 0 3 2
Náuseas/Vómitos
0 0 0 0 3 3 3 0 2 2
Dependencia de medicamentos para el dolor
1 0 2 0 3 1 3 0 3 3
Cambios conductuales como irritabilidad
0 0 3 0 3 3 2 1 2 2
Tolerancia a la luz, olores y ruidos
2 1 3 0 3 2 3 1 2 2
Diarrea, estreñimiento o calambres
1 1 0 0 0 0 2 1 0 0
†Escala de gravedad de los síntomas de la migraña (0 - Ausencia; 1 - Leve; 2 - Moderado; 3 - Grave)
Tras el inicio de la administración de la composición de ensayo, los sujetos comunicaron una reducción de la frecuencia de los ataques y de la intensidad de las cefaleas migrañosas. Los sujetos comunicaron también una
5 menor dependencia a medicamentos para el dolor. Asimismo, se observó que había una reducción de los síntomas relacionados con la migraña tales como irritabilidad, tolerancia reducida a la luz, olores y ruidos; náuseas, vómitos, etc. Por tanto, se encontró que la composición de ensayo era útil para prevenir y/o aliviar la migraña en sujetos humanos.
10 Ejemplo 8: Formulación de la composición de ensayo
Las cápsulas del ejemplo 7 se prepararon mediante granulación de la composición de ensayo que comprende un 41 % de asiaticósido y un 36 % de madecasósido mezclándola con un 1,5 % p/p de celulosa microcristalina, un 1 % p/p del disgregante almidón pregelatinizado, un 0,5 % p/p de crospovidona y un 0,5 % p/p del antiadherente
15 estearato de magnesio. El granulado mezclado se vertió en cápsulas.
Se puede preparar una formulación similar de la composición de ensayo que varía de un 15-50 % de asiaticósido y un 20-50 % de madecasósido mediante la adición de excipientes seleccionados entre una lista que comprende los siguientes: agentes de granulación, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes disgregantes, agentes 20 edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes de recubrimiento, plastificantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes de esferonización y cualquier combinación de los mismos. Y el tipo de formulación se puede seleccionar entre un grupo que consiste en comprimidos, cápsulas, trociscos, pastillas para chupar, polvos, jarabes, soluciones aerosoles, suspensiones, gránulos o polvos dispersables, emulsiones en cápsulas de gel duras o blandas, jarabes, elixires, linimentos, pomadas, parches cutáneos,
25 fitocéuticos, nutracéuticos y productos alimentarios. Dependiendo de la vía de administración, se pueden usar diferentes excipientes/vehículos. Los expertos en la materia pueden seleccionar una formulación adecuada de la composición de ensayo para el tratamiento y gestión de la hipercortisolemia (síndrome de Cushing), la migraña, el dolor neuropático, la mialgia y dolores relacionados.
30 Ejemplo 9: Efecto de la composición de ensayo sobre el dolor neuropático en animales
Se usó el modelo de lesión por aplastamiento del nervio ciático (Sciatic Nerve Crush Injury o SNCI) de dolor neuropático en ratas para evaluar el potencial terapéutico de la composición de ensayo en el tratamiento del dolor neuropático. En el modelo SNCI se produce una denervación parcial que permite el análisis de comportamientos de
35 dolor suscitados por estimulación de la diana de dolor en la pata trasera.
imagen8
TABLA 9: FUERZA DE RETIRADA DE LA PATA (GRAMOS) EN LA PRUEBA DEL FILAMENTO DE VON FREY
Tiempo tras lacirugía
Control normal Control de laSimulación Control del SNCI SNCI + Composición de ensayo(10 mg/kg) SNCI + Composición de ensayo(30 mg/kg) SNCI + Composición de ensayo(100 mg/kg)
Día 0
100,60 ± 1,694 97,65 ± 3,134ns 36,85 ± 1,912### 40,15 ± 3,524 40,05 ± 2,964 46,683 ± 4,002
Día 7
105,72 ± 1,634 101,38 ± 2,64ns 54,9 ± 3,12### 61,73 ± 4,205 61,68 ± 3,54* 75,03 ± 2,441***
Día 13
109,07 ± 1,02 105,18 ± 1,17ns 64,03 ± 1,98### 70,4 ± 3,21 75,57 ± 2,05* 80,1 ± 1,92***
Día 21
107,07 ± 1,49 106,52 ± 1,75ns 66,22 ± 1,64### 75,18 ± 0,89 81,73 ± 1,43*** 86,98 ± 1,43***
n = 6; Datos representados como Media ± ETM; Los datos se analizaron mediante un análisis ANOVA de dos vías seguido de un post-test de Bonferroni; ns - no significativo en comparación con el grupo de control normal; ### P < 0,001 en comparación con el grupo de control de la simulación; ***P < 0,001 y *P < 0,05 en comparación con el grupo de control del SNCI.
imagen9

TABLA 12: EFECTO DE LA COMPOSICIÓN DE ENSAYO EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO
Síntomas
Resultado registrado por el paciente†
Paciente 1
Paciente 2 Paciente 3
Antes
Después Antes Después Antes Después
Ataques súbitos de dolor
5 4 5 4 4 2
Sensación de quemazón en el área de dolor
4 3 4 4 4 3
Sensación de hormigueo o pinchazos en el área de dolor
4 3 4 3 4 3
Sensación de entumecimiento en el área de dolor
4 2 2 2 4 4
Dolor desencadenado por aplicación de una ligera presión con un dedo en el área de dolor
0 0 4 3 3 2
Dolor desencadenado por un baño de agua fría/caliente en el área de dolor
0 0 4 3 3 3
Dolor desencadenado por exposición a la luz
0 0 0 0 3 2
†Escala de gravedad de los síntomas del dolor neuropático (0 - Ausencia; 1 - Apenas perceptible; 2 - Leve; 3 - Moderado; 4 - Fuerte; 5 - Muy fuerte)
Tras el inicio de la administración de la composición de ensayo, los sujetos comunicaron una reducción de la frecuencia de los ataques súbitos de dolor. Se comunicó una reducción de la intensidad de las sensaciones de
5 quemazón, hormigueo, entumecimiento y dolor causadas por desencadenantes tales como un contacto, un baño de agua fría o caliente, la exposición a la luz, etc. Se encontró que la composición de ensayo era útil para el tratamiento del dolor neuropático en sujetos humanos.
Ejemplo 11: Formulación de pulverización nasal de la composición de ensayo
10 Se disolvieron 55 mg de la composición de ensayo que comprendía un 46,8 % de asiaticósido y un 31,8 % de madecasósido en 140 ml de solución salina normal (0,09 % p/v de NaCl). A esta se añadieron 10 mg de cloruro de benzalconio y se agitó durante 1 h. Esta mezcla se esterilizó y se filtró a través de un filtro de 0,4 micrómetros y se vertió en botellas de pulverización nasal. Una dosis de pulverización nasal administra 140 μl de la formulación que
15 es equivalente a 55 μg de la composición de ensayo.
Ejemplo 12: Efecto de la pulverización nasal sobre la hiperalgesia inducida por nitroglicerina en ratas.
Este ejemplo evalúa la actividad potencial de la composición de ensayo formulada como pulverización nasal. La 20 nitroglicerina induce hiperalgesia en ratas mediante vasodilatación de las arterias cerebrales similar al dolor migrañoso en seres humanos.
Procedimiento: Se estabularon ratas Wistar de ambos sexos que pesaban 200-250 g en jaulas de plástico durante al menos 10 días antes del ensayo. La hiperalgesia se evaluó usando un aparato para el ensayo del coletazo (UGO 25 BASILE). Las ratas se colocaron en la unidad del ensayo del coletazo de modo que la cola ocluyera una ranura sobre una célula fotoeléctrica. Se aplicó calor mediante radiación IR y la intensidad de la luz se ajustó para dar una reacción normal de 8-12 segundos. Se usó un tiempo límite de 20 segundos a fin de evitar daños en los tejidos. Cuando la rata sintió dolor y dio un coletazo, la luz incidió sobre la célula fotoeléctrica y se anotó el tiempo. Tras tomar lecturas basales, se inyectó a las ratas nitroglicerina intraperitonealmente a una dosis de 10 mg/kg. Quince
30 minutos más tarde, la composición de ensayo formulada en el Ejemplo 11 se pulverizó en la cavidad nasal. Se midieron las latencias de respuesta 30, 60, 90, 120, 180 y 240 min después del tratamiento.
imagen10

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES11866850.8T 2011-06-02 2011-07-14 Un método para el tratamiento de la hipercortisolemia, trastornos de cefalea, dolor neuropático y trastornos relacionados Active ES2605330T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
INMM16332011 2011-06-02
IN1633MU2011 2011-06-02
PCT/IB2011/053148 WO2012164356A1 (en) 2011-06-02 2011-07-14 A method of managing hypercortisolemia, headache disorders, neuropathic pain and related disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2605330T3 true ES2605330T3 (es) 2017-03-13

Family

ID=46600773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11866850.8T Active ES2605330T3 (es) 2011-06-02 2011-07-14 Un método para el tratamiento de la hipercortisolemia, trastornos de cefalea, dolor neuropático y trastornos relacionados

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9254269B2 (es)
EP (1) EP2714051B1 (es)
CN (1) CN103596573B (es)
AU (1) AU2011369800B2 (es)
BR (1) BR112013030960B8 (es)
CA (1) CA2834742C (es)
ES (1) ES2605330T3 (es)
RU (1) RU2561588C2 (es)
WO (1) WO2012164356A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8495949B2 (en) * 2010-02-12 2013-07-30 Keurig, Incorporated Apparatus for beverage formation with automated water delivery to heating tank
CN111329866B (zh) * 2020-04-12 2023-04-07 云南民族大学 一种五环三萜类化合物在制备抗偏头痛药物中的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228387B1 (en) * 2000-01-27 2001-05-08 Murray Borod Integrated comprehensive hemorrhoid treatment compositions and regimen
US20030108630A1 (en) * 2001-11-02 2003-06-12 Stephen Story Morinda citrifolia enhanced naturaceutical formulation and method for treating and preventing migraine headaches
US7288270B1 (en) * 2002-05-30 2007-10-30 Sekharam Kotha S Therapeutic composition for the prevention and treatment of mucositis and mucosal disorders
WO2003102158A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 The Forsyth Institute Methods for increasing bone density
US20050142232A1 (en) * 2003-12-26 2005-06-30 Council Of Scientific And Industrial Research Novel herbal formulation as brain tonic
EP1740196B1 (en) * 2004-03-23 2015-08-26 Lifeline Nutraceuticals Corporation Compositions and method for alleviating inflammation and oxidative stress in a mammal
EP1951217A4 (en) * 2005-11-22 2009-08-12 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
US20070207116A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-06 Brown David C Antioxidant compositions for the eye
US7553503B2 (en) * 2006-11-16 2009-06-30 Jose Angel Olalde Rangel Phyto-nutraceutical synergistic composition for Parkinson's Disease
ATE495749T1 (de) * 2007-02-12 2011-02-15 Indus Biotech Private Ltd Zusammensetzung für selektive hemmung der serotoninwiederaufnahme und verfahren dafür
WO2010032267A2 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Innoveda Biological Solutions (P) Ltd. A herbal fromulation for prevention and treatment of diabetes and associated complications
WO2010056675A2 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 June Jacobs Laboratories, Llc Antioxidant compositions for the cleansing and conditioning of skin

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013030960B1 (pt) 2021-11-03
AU2011369800A1 (en) 2013-11-21
RU2013158302A (ru) 2015-07-20
US9254269B2 (en) 2016-02-09
BR112013030960A2 (pt) 2016-11-29
EP2714051A4 (en) 2014-10-29
CN103596573A (zh) 2014-02-19
CA2834742C (en) 2016-11-22
BR112013030960B8 (pt) 2022-10-18
US20120201876A1 (en) 2012-08-09
RU2561588C2 (ru) 2015-08-27
CN103596573B (zh) 2016-04-06
EP2714051B1 (en) 2016-09-07
AU2011369800B2 (en) 2015-08-20
WO2012164356A1 (en) 2012-12-06
CA2834742A1 (en) 2012-12-06
EP2714051A1 (en) 2014-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Barkin The pharmacology of topical analgesics
Gameiro et al. Nociception-and anxiety-like behavior in rats submitted to different periods of restraint stress
Zhang et al. Targeting the NF-E2-related factor 2 pathway: a novel strategy for traumatic brain injury
ES2429406T3 (es) Cannabinoides para su uso en el tratamiento del dolor neuropático
Siopi et al. Etazolate, an α-secretase activator, reduces neuroinflammation and offers persistent neuroprotection following traumatic brain injury in mice
Carter Topical capsaicin in the treatment of cutaneous disorders
Joo et al. Anti-inflammatory Effects of Flavonoids on TNBS-induced Colitis of Rats
Melo et al. (−)-α-Bisabolol reduces orofacial nociceptive behavior in rodents
Bagheri et al. Antinociceptive activity of Astragalus gummifer gum (gum tragacanth) through the adrenergic system: A in vivo study in mice
Bigoniya et al. Dermal irritation and sensitization study of Euphorbia neriifolia latex and its anti-inflammatory efficacy
Xia et al. Effects of “nourishing liver and kidney” acupuncture therapy on expression of brain derived neurotrophic factor and synaptophysin after cerebral ischemia reperfusion in rats
ES2605330T3 (es) Un método para el tratamiento de la hipercortisolemia, trastornos de cefalea, dolor neuropático y trastornos relacionados
Zhao et al. Anti-arthritic effects of microneedling with bee venom gel
Syaifie et al. In silico investigation of propolis compounds as potential neuroprotective agent
Huang et al. Ketamine enhances the efficacy to and delays the development of tolerance to electroacupuncture-induced antinociception in rats
Torres-Rivera et al. Kinin-B2 receptor exerted neuroprotection after diisopropylfluorophosphate-induced neuronal damage
González-Rodríguez et al. Involvement of enkephalins in the inhibition of osteosarcoma-induced thermal hyperalgesia evoked by the blockade of peripheral P2X3 receptors
Li et al. Sciatic Nerve Block Combined with Flurbiprofen Inhibits Spinal Cord Inflammation and Improves Postoperative Pain in Rats with Plantar Incision
Prasad et al. Brain, Nrf2, and Tobacco: Mechanisms and Countermechanisms Underlying Oxidative-Stress-Mediated Cerebrovascular Effects of Cigarette Smoking
Wang et al. The Effects of Xiangqing Anodyne Spray on treating acute soft-Tissue injury mainly depend on suppressing activations of AKT and p38 pathways
Malcok et al. Therapeutic effect of vitamin D3 in a rat diffuse axonal injury model
Lupuşoru et al. Experimental investigations on the effects of Bidens tripartita extracts in nociceptive reactivity
Danda et al. Effects of synthetic cathinone naphyrone in the conditioned place preference test–evidence of its addictive potential
CN103611007A (zh) 一种药膏及其制备方法
Dağlı et al. Pain relief effects of aromatherapy with rose oil (Rosa damascena Mill.) inhalation in patients with primary dysmenorrhea: A randomized controlled clinical trial