RU2561588C2 - Способ лечения гиперкортизолемии, головных болей, нейропатической боли и родственных расстройств - Google Patents
Способ лечения гиперкортизолемии, головных болей, нейропатической боли и родственных расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2561588C2 RU2561588C2 RU2013158302/15A RU2013158302A RU2561588C2 RU 2561588 C2 RU2561588 C2 RU 2561588C2 RU 2013158302/15 A RU2013158302/15 A RU 2013158302/15A RU 2013158302 A RU2013158302 A RU 2013158302A RU 2561588 C2 RU2561588 C2 RU 2561588C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- test composition
- pain
- neuropathic pain
- headache
- Prior art date
Links
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 106
- QCYLIQBVLZBPNK-UHFFFAOYSA-N asiaticoside A Natural products O1C(C(=O)C(C)C)=CC(C)C(C2(C(OC(C)=O)CC34C5)C)C1CC2(C)C3CCC(C1(C)C)C45CCC1OC1OCC(O)C(O)C1O QCYLIQBVLZBPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- WYQVAPGDARQUBT-FGWHUCSPSA-N Madecassol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)OC[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O)OC(=O)[C@]12CC[C@H]([C@@H]([C@H]1C=1[C@@]([C@@]3(CC[C@H]4[C@](C)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)C[C@]4(C)[C@H]3CC=1)C)(C)CC2)C)C)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WYQVAPGDARQUBT-FGWHUCSPSA-N 0.000 claims abstract description 26
- BNMGUJRJUUDLHW-HCZMHFOYSA-N Madecassoside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)OC[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O)OC(=O)[C@]12CC[C@H]([C@@H]([C@H]1C=1[C@@]([C@@]3(C[C@@H](O)[C@H]4[C@](C)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)C[C@]4(C)[C@H]3CC=1)C)(C)CC2)C)C)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O BNMGUJRJUUDLHW-HCZMHFOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- BNMGUJRJUUDLHW-HLUHVYOBSA-N Madecassoside Natural products C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@]3(C)C(=CC[C@@H]4[C@@]5(C)C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]5[C@H](O)C[C@@]34C)[C@@H]2[C@H]1C)C(=O)O[C@@H]6O[C@H](CO[C@@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]8O[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]6O BNMGUJRJUUDLHW-HLUHVYOBSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229940022757 asiaticoside Drugs 0.000 claims abstract description 26
- WYQVAPGDARQUBT-XCWYDTOWSA-N asiaticoside Natural products O=C(O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@]12[C@@H]([C@@H](C)[C@H](C)CC1)C=1[C@](C)([C@@]3(C)[C@@H]([C@@]4(C)[C@H]([C@@](CO)(C)[C@@H](O)[C@H](O)C4)CC3)CC=1)CC2 WYQVAPGDARQUBT-XCWYDTOWSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229940090813 madecassoside Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 39
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 24
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 17
- -1 gums Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 7
- 244000146462 Centella asiatica Species 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims description 4
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 claims description 3
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 74
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 26
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 18
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 14
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 11
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 9
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 8
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 8
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 7
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 7
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 7
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 6
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 6
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 5
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 3
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 3
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 3
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 229930182573 Centellasaponin Natural products 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 101150050738 HTR1B gene Proteins 0.000 description 2
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 210000002441 meningeal artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000037325 pain tolerance Effects 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 235000004032 Centella asiatica Nutrition 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 206010052805 Drug tolerance decreased Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJDOMIRMMUGQQK-UHFFFAOYSA-N NAN 190 Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)CC1 SJDOMIRMMUGQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 206010040108 Serotonin syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002638 denervation Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 208000017376 neurovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 210000005215 presynaptic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008700 sympathetic activation Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical class CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0003—General processes for their isolation or fractionation, e.g. purification or extraction from biomass
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Sustainable Development (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения болезненного состояния, выбранного из группы, включающей гиперкортизолемию, головную боль и нейропатическую боль или любую комбинацию этих состояний. Для этого вводят фармацевтически эффективное количество композиции, содержащей азиатикозид и мадекассозид, нуждающемуся в этом субъекту. Изобретение позволяет лечить пациентов с гиперкортизолемией, головной болью и нейропатической болью при постоянном использовании. 9 з.п. ф-лы, 13 табл., 13 пр.
Description
Область техники
Настоящее описание относится к лечению и ведению гиперкортизолемии, головных болей и нейропатической боли при помощи композиции, содержащей азиатикозид и мадекассосид необязательно в сочетании, по меньшей мере, с одним эксципиентом.
Известный уровень техники
Серотонин является нейромедиатором, участвующим в разнообразных функциях мозга. Рецепторы серотонина, обычно известные как рецепторы 5-гидрокситриптамина (5-НТ), широко экспрессируются в различных участках организма, таких как мозг, кровеносные сосуды, сердечные клапаны, желудочно-кишечный тракт, тромбоциты и т.д. Связывание серотонина с 5-НТ рецепторами может вызывать передачу как возбуждающих, так и тормозящих нервных импульсов. Идентифицировано четырнадцать 5-НТ рецепторов. Серотонин способен вызывать комплекс сердечнососудистых эффектов, включая гипотензию или гипертензию, расширение или сужение кровеносных сосудов, брадикардию или тахикардию и т.д. Оказываемое серотонином действие зависит от природы 5-НТ рецептора, с которым он связывается, а также скученности и чувствительности рецепторов. Рецепторы серотонина 5-НТ1А, 5-НТ1В и 5-HT1D экспрессируются в кровеносных сосудах и центральной нервной системе. Связывание серотонина с этими рецепторами вызывает сужение кровеносных сосудов. При лечении мигрени используются лекарственные средства, связывающиеся с 5-НТ1В и 5-HT1D рецепторами. Однако, поскольку 5-НТ1В рецепторы также экспрессируются в клапанах сердца, продолжительное введение этих лекарственных средств может стать причиной пороков сердечных клапанов. Аналогично, помимо сужения кровеносных сосудов (вазоконстрикции), 5-НТ1А рецепторы также участвуют в передаче болевых сигналов. Агонист 5-НТ1А рецептора может уменьшать восприятие боли до значительного уровня, почти до 80%, по сравнению с обычными опиоидными лекарственными средствами. Таким образом, ясно, что действие серотонина меняется в зависимости от типа 5-НТ рецептора, с которым он связывается.
Международная классификация головных болей (2ое издание) описывает мигрень как нейроваскулярное заболевание, характеризующееся сильно выраженной пульсирующей односторонней головной болью, связанной с анорексией, тошнотой, рвотой, светобоязнью и/или звукобоязнью. Наиболее распространенными типами мигрени являются (i) мигрень с аурой, начинающаяся с висцеральных, сенсорных или моторных симптомов с последующей головной болью; и (ii) мигрень без ауры - головная боль аналогичная (i), но без предшествующей ауры.
Для описания этиологии мигрени существует множество теорий. Васкулярная теория утверждает, что головные боли при мигрени являются следствием расширения кровеносных сосудов, вызванного высвобождением сосудорасширяющих веществ, подобных нейропептидам, нейрокининам и т.д. Общепризнано, что этот нейроваскулярный синдром преимущественно возникает в результате активации тригеминоваскулярной системы. Были идентифицированы определенные структуры мозга, возможно вовлеченные в появление мигрени: менингеальная артерия, окруженная тучными клетками в оболочках головного мозга; крупные мозговые артерии; тройничный нерв от менингеальных артерий и церебральных артерий; и тройничный нерв, соединяющий ганглии тройничного нерва с каудальным ядром тройничного нерва (TNC). TNC передает болевые сигналы в высшие болевые центры в таламусе и коре головного мозга. Активация тройничных нервов также может вызывать высвобождение различных нейропептидов, включая кодируемый геном кальцитонина пептид, на окончаниях чувствительных нервов. Это является причиной патофизиологии сосудов, приводящей к нейровоспалению.
В настоящее время громко заявлена серотониновая теория, которая поддерживает роль увеличения серотонина и 5-HIAA в период мигренозной атаки. Сообщалось, что по сравнению с нормальными субъектами в мозге пациентов с мигренью обнаруживается увеличенный синтез серотонина. Это может приводить к кортикальной гипервозбудимости. Интересно, что также сообщалось, что мигрень представляет собой синдром пониженного серотонина. Таким образом, участие серотонина в мигрени не является убедительным. Другие гипотезы поддерживают роль гормонов и анатомических изменений в развитии мигрени. Таким образом, патофизиология мигрени очень сложна и не очень четко понята.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs) представляют собой класс соединений, обычно используемых для лечения депрессии и тревожных расстройств. Они увеличивают внеклеточную концентрацию нейромедиатора серотонина путем ингибирования его обратного захвата в пресинаптических нейронах и увеличения в синаптической щели серотонина, доступного для связывания с постсинаптическим рецептором. Существует неправильное представление о том, что все SSRIs являются подходящими лекарственными средствами при мигрени. Это не так, поскольку повышенные уровни серотонина могут связываться со всеми 14 5-НТ рецепторами с одинаковой аффинностью, и многие из них противопоказаны при мигрени. Более того, существует неопределенность в отношении экспрессии многих 5-НТ рецепторных белков, которые связаны с другими состояниями ЦНС. Например, сообщается, что 5-НТ1А рецепторы не синтезируются в ЦНС в случае высоких уровней нейростероидов.
Lampl et al. (2010), в своей статье об антидепрессивных средствах для профилактики мигрени, опубликованной в European Neurological Journal, критически проанализировал опубликованные данные об эффективности SSRIs при Мигрени и сделал заключение, что благоприятное действие SSRIs после хронической терапии было равноценно действию, наблюдаемому в группе плацебо. Это показывает, что SSRIs, как правило, могут и не быть полезны при мигрени. Для заключения об участии молекулы в лечении мигрени ключевым является понимание ее селективности к подтипам 5-НТ рецептора.
На основе определения мигрени и ее известной патофизиологии, совершенно очевидно, что оптимальное лекарственное средство от мигрени должно ингибировать расширение кровеносных сосудов (или вызывать сужение кровеносных сосудов) и уменьшать восприятие боли или болевое возбуждение нервных волокон. Эти два прямых действия лекарственного средства обеспечат возможность облегчения симптомов, связанных с мигренью. 5-НТ1А рецепторы оказываются превосходной мишенью для достижения этого двойного действия. Селективные агонисты 5-НТ1А рецепторов являются перспективными в отношении предоставления лучшего лечения мигрени, чем современный стандарт лечения мигрени, а именно - класс триптановых лекарственных средств.
Нейропатическая боль представляет собой еще одно патологическое болевое состояние, характеризующееся постоянной невралгической болью, независимой от сенсорной стимуляции, наряду с гиперчувствительностью в болезненном участке. Она связана с множеством заболеваний, таких как диабет, алкоголизм, васкулит, идиопатическая полинейропатия, повреждение спинного мозга, рак, инсульт, HIV, дегенеративные неврологические заболевания, синдром Гийена-Барре, постгерпетическая невралгия и невралгия тройничного нерва. Нейропатическая боль обусловлена повреждением или нарушением функций периферической или центральной нервной системы, которые увеличивают симптомы потери чувствительности, парэстезии и боли.
Нейропатическая боль не является единым синдромом. Она является проявлением целого ряда лежащих в ее основе механизмов. Эктопические импульсы нейромы, изменения натриевых и калиевых каналов в поврежденных нервах, симпатическая активацию и недостаточность центрального тормозящего пути являются некоторыми из этих патологических механизмов.
На сегодняшний день лечения, способного предотвратить развитие нейропатической боли, не существует. Страдающие от нейропатической боли пациенты не реагируют на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDs). Стандартом лечения, предписанным для облегчения боли, являются антидепрессивные средства и антиконвульсивные средства. Однако эти лекарственные средства недостаточно эффективны и имеют тяжелые побочные эффекты. Механизм действия антидепрессивных средств при лечении нейропатической боли не совсем понятен. Saarto et al. (2010), в обзоре применения антидепрессивных средств при нейропатической боли, опубликованном в The Cochrane Library, показал, что лишь приблизительно у одной трети пациентов использование антидепрессивных средств облегчает нейропатическую боль, и приблизительно одна пятая пациентов прекращает лечение вследствие тяжелых побочных эффектов. Исходя из имеющихся данных опубликованных клинических исследований, SSRI лекарственные средства не являются эффективными для лечения нейропатической боли, в то время как трициклические антидепрессивные средства более эффективны для обеспечения клинически значимого купирования боли. Активность агонистов 5-НТ1А рецепторов относительно уменьшения восприятия боли может являться перспективной для лечения нейропатической боли.
Meijer et al. (1994, Eur J Pharmacol., Vol.266, No.3, pp.255-61) показал, что продолжительное воздействие на клетки гиппокампа крысы таких нейростероидов, как кортикостерон, ингибировало экспрессию мРНК 5-НТ1А рецепторов. У людей в условиях стресса избыток секреции нейростероидов может подавлять экспрессию 5-НТ1А рецептора, что в свою очередь увеличивает болевую чувствительность. Этим объясняется миалгия, или хроническая боль, которую испытывают пациенты, страдающие от депрессивных расстройств. Продолжительное воздействие высоких уровней нейростероида кортизола на ткани тела приводит к расстройству, известному как синдром Кушинга или гиперкортизолизм. Синдром Кушинга может быть вызван продолжительным экзогенным введением стероидных гормонов, таких как глюкокортикоиды, адренокортикотропный гормон (АСТН), противозачаточными таблетками, содержащими гормон эстроген и другими эндогенными нарушениями в организме. Симптомы синдрома Кушинга включают одно или более из следующего: диабет, высокое кровяное давление, ожирение верхней части тела, увеличенное отложение жира вокруг шеи, округленное лицо, истончение рук и ног, сильная усталость, слабые мышцы и т.д. Раздражительность, тревога, когнитивные нарушения и депрессия являются типичными поведенческими симптомами, связанными с синдромом Кушинга. Лечение синдрома Кушинга включает введение таких ингибирующих кортизол лекарственных средств, как кетоконазол и метирапон в сочетании с лекарственными средствами для симптоматического лечения.
Настоящее описание связано с лечением и устранением синдрома Кушинга, мигрени, нейропатической боли, миалгии и связанных с этим болей. Они представляют собой неврологические расстройства, требующие продолжительной терапии. Настоящее описание ставит целью использование полученной из растения композиции, содержащей 15-50% азиатикозида и 20-50% мадекассосида, необязательно в сочетании с эксципиентами, как безопасного и эффективного средства лечения для постоянного введения у пациентов, страдающих от этих заболеваний.
Bhaskaran et al. (US 20080194499) раскрывает композицию для ингибирования обратного захвата серотонина, содержащую 15-50% азиатикозида и 20-50% мадекассосида. Этот документ показывает, что композиция полезна при лечении заболеваний, опосредованных уменьшением уровня серотонина, а именно депрессии, понижении настроения, опорожнения желудка и т.д., благодаря увеличению уровня нейромедиатора серотонина. Этот документ сообщает, что композиция усиливает действие серотонина путем блокирования обратного захвата серотонина. Однако нет указаний или ясности относительно применения этой композиции в отношении эффектов восприятия боли и нейропатической боли, ослабления вазодилатации и изменения повышенной секреции нейростероидов. Эта заявка также ничего не сообщает относительно уменьшения симптомов, связанных с синдромом Кушинга (гиперкортизолемией). Данная заявка говорит об увеличении концентрации серотонина путем уменьшения обратного захвата пресинаптическими рецепторами.
Сущность изобретения
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу устранения болезненного состояния, выбранного из группы, содержащей гиперкортизолемию, головную боль и нейропатическую боль или любую комбинацию этих состояний, указанный способ включает введение фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей азиатикозид и мадекассосид, необязательно в сочетании, по меньшей мере, с одним эксципентом, нуждающемуся в этом субъекту.
Подробное описание изобретения
Настоящее описание относится к способу лечения болезненного состояния, выбранного из группы, содержащей гиперкортизолемию, головную боль и нейропатическую боль или любую комбинацию этих состояний, при этом указанный способ включает введение фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей азиатикозид и мадекассосид, необязательно в сочетании, по меньшей мере, с одним эксципиентом, нуждающемуся в этом субъекту.
В одном варианте осуществления настоящего описания азиатикозид находится в концентрации в пределах приблизительно от 15% до 50% и мадекассосид находится в концентрации в пределах приблизительно от 20% до 50%.
В другом варианте осуществления настоящего описания композицию получают из растения Centella Asiatica.
В следующем варианте осуществления настоящего описания состояние гиперкортизолемии представляет собой синдром Кушинга.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания состояние головной боли выбирают из группы, содержащей мигрень, головную боль напряжения и кластерную головную боль или любую их комбинацию.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания композиция вводится в дозе в пределах приблизительно от 1 мг/кг до 100 мг/кг веса тела в день.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания субъект является животным или человеком.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания эксципиент выбирают из группы, содержащей гранулирующие вещества, связывающие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, подсластители, скользящие вещества, антиадгезивы, антистатические вещества, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, камеди, покровные вещества, окрашивающие вещества, вкусовые добавки, пластифицирующие добавки, консерванты, суспендирующие вещества, эмульгаторы, растительный целлюлозный материал и средства для сферонизации или любые их комбинации.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания композиция заключена в состав лекарственных форм, выбранных из группы, содержащей таблетки, пастилки, леденцы, водную или масляную суспензии, мазь, пластырь, гель, лосьон, зубную пасту, капсулу, эмульсию, кремы, спрей, капли, дисперсные порошки или гранулы, эмульсию в твердых или мягких желатиновых капсулах, сиропы, эликсиры, фитоцевтические средства, нутрицевтические средства и продукты питания или любые их комбинации.
В другом варианте осуществления настоящего описания композиция опосредует ноцицепцию, сужение кровеносных сосудов и изменение секреции нейростероидов.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания композиция селективно связывается с 5-НТ1А рецептором.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания композиция вводится в диапазоне доз 1-100 мг/кг у животных и 1-50 мг/кг у людей в день.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания процесс приготовления композиции содержащей азиатикозид и мадекассосид, содержит следующие стадии:
a. получение экстракта из растения Centella asiatica;
b. фильтрование и концентрирование экстракта;
c. растворение концентрированного экстракта в растворителе для получения раствора;
d. обработка раствора растворителями для удаления жировых веществ,
e. хлорофилла и других окрашивающих веществ;
f. пропускание обработанного раствора через адсорбенты для получения чистого раствора; и
g. концентрирование чистого раствора для получения композиции.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания растворитель выбирают из группы, содержащей гетероциклические ароматические соединения, алифатические соединения, кетоны, спирты, нитрилы, сложные эфиры, простой эфир и смеси одного или более из них.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания растворитель, используемый для экстракции, предпочтительно является алифатическим спиртом.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания экстракция проводится при температуре в диапазоне от 20°C до 38°C, предпочтительно при 30°C.
В другом варианте осуществления настоящего описания экстракция проводится в течение от 6 до 10 часов, предпочтительно в течение 8 часов.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания концентрирование проводится при температуре в диапазоне от 40°C до 50°C, предпочтительно при 45°C.
В следующем варианте осуществления настоящего описания растворитель предпочтительно является деионизированной водой.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания растворитель выбирают из группы, содержащей гексан, петролейный эфир и метилизобутилкетон.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания адсорбент выбирают из группы, содержащей смолу, активированный уголь, силикагель и их смесь.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания концентрирование проводится при температуре в диапазоне от 50°C до 65°C.
Настоящее описание также относится к производству лекарственного средства, содержащего азиатикозид и мадекассосид, необязательно в сочетании с эксципиентами, для применения при синдроме Кушинга, мигрени, нейропатической боли и миалгии.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания эксципиенты выбирают из группы, содержащей гранулирующие вещества, связывающие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, подсластители, скользящие вещества, антиадгезивы, антистатические вещества, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, камеди, покровные вещества, окрашивающие вещества, вкусовые добавки, пластифицирующие добавки, консерванты, суспендирующие агенты, эмульгаторы, средства для сферонизации и растительный целлюлозный материал.
В еще одном варианте осуществления настоящего описания указанная композиция заключена в состав различных лекарственных форм, выбранных из группы, содержащей таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, мазь, пластырь, гель, лосьон, зубную пасту, капсулу, эмульсию, кремы, спрей, капли, дисперсные пудры или гранулы, эмульсию в твердых или мягких желатиновых капсулах, сиропы, эликсиры, линимент, мазь, трансдермальный пластырь, назальный спрей, фитоцевтические средства, нутрицевтические средства и продукты питания.
В другом варианте осуществления настоящего описания подразумевается, что в композицию могут входить небольшие доли целлюлозного материала из семян Centella asiatica.
Кроме того, описание тщательно разработано при помощи следующих примеров. Однако эти примеры не следует истолковывать как ограничивающие рамки описания.
Пример 1
1 килограмм надземной части, содержащей преимущественно листья и стебли, растения Centella asiatica, собирали в чистом и сухом виде, и измельчали до размера, обеспечивающего 100% прохождение через молотковую дробилку с размером ячейки сита 20. Это вещество многократно экстрагировали 5 литрами этилового спирта в противоточном экстракторе с неподвижным слоем на протяжении 10 часов при 30°C. Через 10 часов экстракт фильтровали для очистки от всех находящихся во взвешенном состоянии веществ. Чистый фильтрат концентрировали до полужидкого при 40 в роторном испарителе под вакуумом. К концентрированной массе добавили 3 литра деионизированной воды для получения гомогенной жидкости. Жидкость дважды экстрагировали путем промывания 2 литрами гексана и отделяли нижний водный слой. Водный слой снова дважды экстрагировали 1 литром метилизобутилкетона. Нижний водный слой отделяли и пропускали через слой адсорбирующей смолы Amberlite XAD1180 (400 мл), поддерживая скорость потока 25 мл в минуту и контролировали отсутствие centella saponins в выходящем потоке.
Колонку тщательно промывали 5 литрами (в избытке) деминерализованной воды до обесцвечивания смывов. Адсорбенты колонки элюировали этиловым спиртом до тех пор, пока TLC-анализ не показал отсутствие centello saponins в элюате. Получаемый в результате элюат пропускали через колонку, содержащую 100 грамм активированного угля и 250 грамм силикагеля с размером от 60 до 120 меш. Получаемые в результате элюаты собирали, колонку тщательно промывали этиловым спиртом и все смывы объединяли с элюатом и концентрировали на установке для вакуумной перегонки при 45-50 до получения порошка. Этот порошок растворяли в 300 мл деминерализованной воды до получения прозрачной жидкости с содержанием твердого вещества 20% и сушили распылением в распылительной сушке с параллельным непрямым потоком горячего воздуха в следующих условиях: температура на входе 140°C и температура на выходе 80°C. Методом HPLC был получен выход, составивший 30 г бледно-желтого водорастворимого порошка с составом 41% азиатикозида и 36% мадекассосида.
Пример 2
1 килограмм надземной части, содержащей преимущественно листья и стебли растения Centella asiatica, собирали в чистом и сухом виде, и измельчали до размера, обеспечивающего 100% прохождение через молотковую дробилку с размером ячейки сита 20 меш. Это вещество многократно экстрагировали 5 литрами метилового спирта в противоточном экстракторе с неподвижным слоем на протяжении 8 часов при 30°C. Через 8 часов экстракт фильтровали для очистки от всех находящихся во взвешенном состоянии веществ. Чистый фильтрат концентрировали до полужидкого при 40 в роторном испарителе под вакуумом. К концентрированной массе добавляли 3 литра деионизированной воды для получения гомогенной жидкости. Жидкость дважды экстрагировали путем промывания 2 литрами гексана и отделяли нижний водный слой. Водный слой снова дважды экстрагировали 1 литром метилизобутилкетона. Нижний водный слой отделяли и пропускали через слой адсорбирующей смолы Amberlite XAD1180 (400 мл), поддерживая скорость потока 25 мл в минуту и контролировали отсутствие centella saponins в выходящем потоке.
Колонку тщательно промывали 5 литрами (в избытке) деминерализованной воды до обесцвечивания смывов. Адсорбенты колонки элюировали этиловым спиртом до тех пор, пока TLC-анализ не показал отсутствие centello saponins в элюате. Получаемый в результате элюат пропускали через колонку, содержащую 100 грамм активированного угля и 250 грамм силикагеля размера от 60 до 120 меш. Получаемые в результате элюаты собирали, колонку тщательно промывали изопропиловым спиртом и все смывы объединяли с элюатом и концентрировали на установке для вакуумной перегонки при 45-50 до получения порошка. Этот порошок растворяли в 300 мл деминерализованной воды до получения прозрачной жидкости с содержанием твердого вещества 20% и сушили распылением в распылительной сушке с параллельным непрямым потоком горячего воздуха в следующих условиях: температура на входе 140°C и температура на выходе 80°C. Методом HPLC был получен выход, составивший 32 г бледно-желтого водорастворимого порошка с составом 39% азиатикозида и 34% мадекассосида.
Пример 3
10 г 41% азиатикозида и 36% мадекассосида из примера 1 смешивали с 1 г азиатикозида с чистотой 99% для получения композиции, содержащей 11 г (46,3% азиатикозида и 32,7% мадекассосида). Этот пример показывает способ достижения желаемого состава композиции, содержащей 15-50% азиатикозида и 20-15% мадекассосида, путем смешивания разных композиций, имеющих различные концентрации азиатикозида и мадекассосида. Специалисту в данной области техники должно быть ясно, что полученная в этом описании композиция может быть получена путем смешивания компонентов, азиатикозида и мадекассосида, доступных в результате экстракции из растительных источников или получаемых путем химического синтеза указанных компонентов.
Тестовая композиция, содержащая 15-50% азиатикозида и 20-50% мадекассосида, была в дальнейшем исследована на физиологическую активность в следующих примерах.
Пример 4. Исследование активности тестовой композиции у крыс с удаленными обонятельными луковицами
Билатеральная эктомия обонятельных луковиц (ОВХ) представляет собой животную модель хронической депрессии, которая демонстрирует ключевую роль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (НРА) оси в поддержании гомеостаза. ОВХ вызывает нарушение НРА оси и приводит к поведенческим и физиологическим изменениям, являющимся признаком хронической депрессии у животных. После наступления восстановления после хирургической операции ОВХ-животные демонстрируют резкое увеличение веса тела. Это увеличение массы сопровождалось другими характерными физиологическими изменениями, такими как увеличенное потребление пищи, возникновение депрессии, повышенные концентрация натрия и уровни кортизола. Эти симптомы оказались связанными с синдромом Кушинга. Интересно отметить, что ОВХ модель имитирует состояние при синдроме Кушинга.
Синдром Кушинга связан с состояниями избыточного веса, резистентности к инсулину, депрессии, увеличенного потребления пищи и увеличенной секреции кортизола. Для изучения активности тестовой композиции, содержащей 39% азиатикозида и 34% мадекассосида, мы использовали животную модель крыс с билатеральной эктомией обонятельных луковиц (ОВХ), которая воспроизводит все вышеупомянутые симптомы, наблюдаемые при синдроме Кушинга.
Методика. Самцов крыс линии Wistar обезболивали кетамином (80 мг/кг) и хирургическим путем удаляли обонятельные луковицы с помощью затупленной иглы для подкожных инъекций, присоединенной к водяному насосу, без повреждения лобных долей. Животным давали возможность восстановиться после операции в течение 2 недель. Постоянное лечение тестовой композицией проводилось в течение 14 дней. Поведенческий тест проводили, помещая животных в открытое пространство, и наблюдали, подсчитывая число передвижений, подъемов на задние лапы и «чисток» в течение 5 минут. Показатель передвижений оценивали как среднее число квадратов, пересеченных за 3 минуты. Показателем подъемов на задние лапы было количество подъемов на задние лапы за 3 минуты. Показатель «чисток» оценивали как число «чисток» за 3 минуты. В последний день лечения брали кровь для измерения сывороточного кортикостерона. Кортикостерон является основным глюкокортикоидом, обнаруживаемым у грызунов, и является эквивалентом гормона кортизола, обнаруживаемого у человека.
Результаты. ОВХ-животные демонстрировали увеличение веса тела на 21,28% по сравнению с нормальным приростом массы на 7,.9%, наблюдаемым в контрольной ложно-оперированной группе. Тестовая композиция достоверно подавляла вызванное ОВХ увеличение веса тела на 12%; 16,88% и 18,56% в дозах 3, 10 и 30 мг/кг.
Потребление пищи контролировали у всех подопытных животных в течение 14 дней восстановления после операции. У животных в ОВХ-контрольной группе наблюдалось увеличение потребления пищи на 36% по сравнению с ложнооперированной контрольной группой. Лечение тестовой композицией в дозах 10 и 30 мг/кг в течение 14 дней достоверно нормализовало потребление пищи.
Тест «открытое поле» проводили для оценки локомоторной активности животных. ОВХ- животные проявляли гиперактивность, подтверждающую депрессию. Повышенный показатель передвижений указывает на тревожность депрессированного животного, находящегося в новом окружении. Тестовая композиция достоверно уменьшала эту гиперактивность на 30,3%; 51,2% и 64,7% в дозах 3, 10 и 30 мг/кг.
У ОВХ контрольных животных наблюдалась повышенная секреция кортикостерона в крови. У животных, леченых тестовой композицией во всех дозах, уровни кортикостерона в крови достоверно снизились. ОВХ вызывало увеличение концентрации натрия в сыворотке, которое было достоверно снижено при использовании тестовой композиции в дозах 10 и 30 мг/кг. Также наблюдалось снижение уровня сахара в крови.
Исследование показало эффективность тестовой композиции, продемонстрированную на крысах с удаленными обонятельными луковицами, для лечения состояний синдрома Кушинга, а именно увеличения веса, депрессии, повышенного потребления пищи, повышенной секреции кортизола и увеличения сывороточного натрия, вызванных эндогенными факторами. Следовательно, тестовая композиция является эффективной при лечении и контролировании течения синдрома Кушинга и всех других состояний гиперкортизолизма.
Пациенты, страдающие от депрессии, испытывают тяжелую мышечную боль или миалгию. Это может быть связано с увеличенной секрецией кортизола, которая в свою очередь, воздействует на экспрессию регулирующих боль 5-НТ1А рецепторов. Продемонстрирована возможность использования тестовой композиции для увеличения переносимости боли, и, следовательно, ее эффективность для лечения и контроля за течением миалгии и других состояний неврологической боли, путем уменьшения уровней кортикостерона у ОВХ крыс.
Пример 5. Действие в комбинации с антагонистом 5-НТ1А рецепторов
Активность тестовой композиции оценивали путем предварительного блокирования 5-НТ1А рецепторов антагонистом с последующей обработкой тестовой композицией. Активность измеряли по показателю времени неподвижности подопытных животных при проведении теста принудительного плавания.
Методика. Самцов мышей Swiss albino весом 25-30 г обрабатывали 1 мг/кг (р.о.) антагониста 5-НТ1А рецепторов (NAN-190) с последующим введением 10 мг/кг (р.о.) или 30 мг/кг (р.о.) тестовой композиции. Через один час после обработки животных проводили тест принудительного плавания и измеряли время неподвижности. Использованное временное ограничение составляло 360 сек.
Результаты. У животных, обработанных только тестовой композицией, в тесте принудительного плавания наблюдалось достоверное уменьшение времени неподвижности по сравнению с нормальными контрольными животными. Уменьшение времени неподвижности составляло приблизительно 24,87% у животных, обработанных 10 мг/кг тестовой композиции, и 30,14% у животных, обработанных 30 мг/кг тестовой композиции. Блокирование 5-НТ1А рецепторов антагонистом отменяло активность тестовой композиции, указывая на то, что действие тестовой композиции опосредовано 5-НТ1А рецепторами.
Пример 6. Действие тестовой композиции при вызванной нитроглицерином повышенной болевой чувствительности у крыс
Этот пример оценивает потенциальную антимигренозную активность тестовой композиции вследствие повышения болевой переносимости. Нитроглицерин вызывает повышенную болевую чувствительность у крыс посредством расширения церебральных артерий аналогично мигренозной боли у людей.
Методика. Крыс Wistar обоих полов весом 200-250 г помещали в пластиковые клетки, по меньшей мере, на 10 дней перед тестированием. Повышенную болевую чувствительность оценивали при помощи устройства для отдергивания хвоста (UGO BASILE). Крыс помещали в секцию для отдергивания хвоста таким образом, что хвост закрывал щель над фотоэлементом. Применяли нагрев ИК-излучением, а интенсивность света регулировали так, чтобы получить нормальную реакцию через 8-12 секунд. Во избежание повреждения тканей использовали временное ограничение 20 сек. Когда крыса чувствовала боль и отдергивала свой хвост, на фотоэлемент попадал свет, при этом регистрировалось время. После определения базовых значений, крысам внутрибрюшинно вводили нитроглицерин в дозе 10 мг/кг. Через пятнадцать минут перорально вводили тестовую композицию, содержащую 41% азиатикозида и 36% мадекассозида (30 мг/кг), или пентазоцин (20 мг/кг). Время ответа оценивали через 30, 60, 90, 120, 180 и 240 мин после обработки.
Результаты. Тестовая композиция достоверно отменяла повышенную болевую чувствительность, вызванную введением нитроглицерина, у животных. Начало активности после введения тестовой композиции было незамедлительным. Также, время ответа в группе с тестовой композицией было ближе к таковому у нормальных животных, чем таковое в группе, обработанной наркотическим лекарственным средством пентазоцином, что указывает на облегчение боли без каких-либо седативных побочных эффектов. Это исследование подтверждает, что тестовая композиция пригодна при лечении и в тактике ведения пациентов с мигренью, кластерной головной болью, головной болью напряжения и всеми связанными с этим головными болями.
Пример 7. Действие тестовой композиции у пациентов, страдающих от мигрени
Проспективное исследование по оценке эффективности тестовой композиции против случаев мигренозных атак было проведено на 5 субъектах с диагнозом хронической мигрени. Субъектам давали капсулы тестовой композиции в дозе 300 мг дважды в день в течение 1 месяца, и эффективность тестовой композиции анализировали на основе результатов, отмечаемых пациентами, в начале и конце периода исследования.
После начала введения тестовой композиции субъекты сообщали об уменьшении частоты атак и интенсивности мигренозных головных болей. Субъекты также сообщали о более низкой зависимости от обезболивающих средств. Также было отмечено уменьшение связанных с мигренью симптомов, таких как раздражительность, пониженная переносимость света, запаха, шумов; тошнота, рвота и т.д. Таким образом, тестовая композиция оказалась пригодной для предотвращения и/или облегчения мигрени у испытуемых.
Пример 8. Состав тестовой композиции
Капсулы в примере 7 были приготовлены путем дробления тестовой композиции, содержащей 41% азиатикозида и 36% мадекассозида, смешивания с 1,5% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, 1% вес/вес разрыхлителя прежелатинизированного крахмала, 0,5% вес/вес кросповидона и 0,5% вес/вес антиадгезива стеарата магния. Смешанным гранулятом заполняли капсулы.
Аналогичный состав тестовой композиции в диапазоне 15-50% азиатикозида и 20-50% мадекассозида может быть изготовлен путем добавления эксципиентов, выбранных из списка, содержащего следующее: гранулирующие вещества, связывающие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, подсластители, окрашивающие вещества, вкусовые добавки, покровные вещества, пластифицирующие добавки, консерванты, суспендирующие агенты, эмульгаторы, средства для сферонизации и любые их комбинации. Причем тип композиции может быть выбран из группы, включающей таблетки, капсулы, пастилки, леденцы, порошок, сироп, раствор, аэрозоль, суспензию, дисперсные порошки или гранулы, эмульсию в твердых или мягких желатиновых капсулах, сиропы, эликсиры, линимент, мазь, трансдермальный пластырь, фитоцевтические средства, нутрицевтические средства и продукты питания. В зависимости от способа введения могут использоваться различные эксципиенты/носители. Специалист в данной области техники может выбрать подходящий состав тестовой композиции для лечения и ведения пациентов с гиперкортизолемией (синдромом Кушинга), мигренью, нейропатической болью, миалгией и связанными с этим болями.
Пример 9. Действие тестовой композиции на нейропатическую боль у животных
Для оценки терапевтических возможностей тестовой композиции для лечения нейропатической боли использовали модель нейропатической боли у крыс с пережиманием седалищного нерва (SNCI). SNCI модель обеспечивает частичную денервацию, что позволяет анализировать болевое поведение, вызванное стимуляцией нерва-мишени в задней лапе.
Методика. Самцам крыс Wistar весом 220-250 г проводили анестезию при помощи кетамина (80 мг/кг) и в стерильных условиях обнажали правый седалищный нерв высоко на уровне бедра. «Спинку» нерва освобождали от окружающих соединительных тканей и при помощи пинцета для радужной оболочки фиксировали нерв на месте путем сдавливания эпиневрия на его дорсальной стороне. Нерв дважды пережимали с использованием тупоконечного пинцета в течение 30 сек с интервалом 60 сек. Животным давали восстановиться после операции. На 2 день после операции вводили тестовую композицию, содержащую 41% азиатикозида и 36% мадекассозида, в дозах 10, 30 и 100 мг/кг (р.о.) и продолжали введение до 30 дней. Оценивали следующие параметры:
a) Тест Рэндэлла-Селитто - к правой задней лапе прикладывали увеличивающееся механическое давление, и давление, при котором крыса отдергивала лапу, отмечали как пороговое болевое давление.
b) Нити Фон Фрея - механо-тактильную аллодинию оценивали прикладыванием силы с использованием жестких нейлоновых нитей диаметром 1 мм к середине подошвенной поверхности правой задней лапы. Проворное отдергивание правой задней конечности считали положительным ответом и регистрировали силу, с которой крыса отдергивала свою лапу.
c) Тест с погружением хвоста - Тепловую чувствительность позвоночника оценивали путем погружения концевой части хвоста крысы на холод в диапазоне 0-4°C и измерения продолжительности рефлекса отдергивания хвоста. Использованное временное ограничение составляло 15 сек.
d) Тест на двигательную координацию - Двигательную координацию оценивали при помощи устройства «вращающийся стержень». Крыс помещали на 1 мин на вращающийся стержень. Время до падения с валика регистрировали как силу захвата.
Результаты. Тестовая композиция достоверно снижала симптомы нейропатической боли, вызванные пережиманием седалищного нерва у крыс. При постоянном лечении тестовой композицией наблюдалось достоверное снижение повышенной болевой чувствительности, аллодинии и термочувствительности поврежденной конечности. Тестовая композиция также нормализовала двигательную координацию травмированных животных, как видно из теста с вращающимся стержнем. Таким образом, тестовая композиция является пригодной при лечении пациентов с нейропатической болью и ее симптомами при постоянном использовании.
Пример 10. Действие тестовой композиции у пациентов, страдающих от нейропатической боли
Проспективное исследование по оценке эффективности тестовой композиции при регулировании нейропатической боли было проведено на 3 пациентах старше 50 лет, страдающих от диабета в течение 3-5 лет. Пациентам назначали капсулы тестовой композиции, составленной как в примере 8, в дозе 300 мг дважды в день в течение 2 месяцев, а эффективность тестовой композиции анализировали на основе результатов, отмечаемых пациентами, в начале и конце периода исследования.
После начала введения тестовой композиции субъекты сообщали об уменьшении частоты атак внезапной боли. Сообщалось об уменьшении интенсивности чувства жжения, пощипывания, онемения и боли, вызванной такими сигналами, как прикосновение, холодная/горячая водяная баня, воздействие света и т.д. Тестовая композиция оказалась пригодной для контроля над нейропатической болью у субъектов.
Пример 11. Состав назального спрея тестовой композиции
55 мг тестовой композиции, содержащей 46,8% азиатикозида и 31,8% мадекассозида, растворяли в 140 мл физиологического раствора (0,09% вес/об NaCl). К этому добавляли 10 мг бензалконий хлорида и перемешивали в течение 1 ч. Эту смесь стерилизовали, фильтровали через фильтр 0,4 микрон и заполняли флаконы для назального спрея. Одно впрыскивание назального спрея доставляет 140 мкл состава, что эквивалентно 55 мкг тестовой композиции.
Пример 12. Действие назального спрея при вызванной нитроглицерином повышенной болевой чувствительности у крыс
Этот пример оценивает потенциальную активность тестовой композиции, заключенной в состав назального спрея. Нитроглицерин вызывает повышенную болевую чувствительность у крыс посредством расширения церебральных артерий аналогично мигренозной боли у людей.
Методика. Крыс Wistar обоих полов весом 200-250 г помещали в пластиковые клетки, по меньшей мере, на 10 дней перед тестированием. Повышенную болевую чувствительность оценивали при помощи устройства для отдергивания хвоста (UGO BASILE). Крыс помещали в секцию для отдергивания хвоста таким образом, что хвост закрывал щель над фотоэлементом. Применяли нагрев ИК-излучением, а интенсивность света регулировали так, чтобы получить нормальную реакцию через 8-12 секунд. Во избежание повреждения тканей использовали временное ограничение 20 сек. Когда крыса чувствовала боль и отдергивала свой хвост, на фотоэлемент попадал свет, при этом регистрировалось время. После определения базовых значений, крысам внутрибрюшинно вводили нитроглицерин в дозе 10 мг/кг. Через пятнадцать минут тестовую композицию, созданную в примере 11, распыляли в носовую полость. Время ответа оценивали через 30, 60, 90, 120, 180 и 240 мин после обработки.
Таблица 13. Действие тестовой композиции в виде назального спрея при вызванной нитроглицерином гиперальгезии у крыс
Результаты. Тестовая композиция, заключенная в состав назального спрея, достоверно отменяла болевую чувствительность, вызванную нитроглицерином. Начало активности тестовой композиции было незамедлительным аналогично оральной обработке, показанной в примере 6. Доза, необходимая для достижения этого эффекта с использованием назального спрея, также была весьма низкой, что демонстрирует улучшенную доставку тестовой композиции назальным способом. Это исследование подтверждает, что тестовая композиция, заключенная в состав назального спрея, является безопасной и эффективной для контролирования боли. Таким образом, тестовая композиция, заключенная в состав назального спрея, пригодна при лечении и ведении пациентов с гиперкортизолемией (синдром Кушинга), мигренью, нейропатической болью, миалгией и связанными с этим болями.
Пример 13. Образование комплексов тестовой композиции с циклодекстрином
Этот пример показывает, что тестовая композиция может образовывать комплексы с циклодекстринами, а именно α, β и γ-циклодекстринами, для увеличения стабильности тестовой композиции по отношению к желудочному или кишечному соку.
К 200 мл деминерализованной воды добавляли 50 грамм β-циклодекстрина при перемешивании при 80-85°C до получения прозрачной жидкости. К этому медленно добавляли 40 грамм тестовой композиции, содержащей 46,8% азиатикозида и 31,8% мадекассозида, порциями в течение 1 ч при перемешивании при 85°C. Полное растворение смеси с образованием прозрачной жидкости являлось крайне важным, после чего раствор держали при 85-90°C в течение 3 ч при перемешивании. Через 3 часа раствору дали возможность медленно охладиться при комнатной температуре, а затем перемешивали в течение следующих 8 ч. Раствор фильтровали и высушивали под вакуумом при 75°C до постоянного веса. Выход составил 73 грамма. 100 мг этого комплекса растворяли в 7 мл деминерализованной воды.
Claims (10)
1. Способ лечения болезненного состояния, выбранного из группы, включающей гиперкортизолемию, головную боль и нейропатическую боль или любую комбинацию этих состояний, который включает введение фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей азиатикозид и мадекассозид, нуждающемуся в этом субъекту.
2. Способ по п. 1, согласно которому указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один эксципиент.
3. Способ по п. 1, согласно которому азиатикозид находится в концентрации в пределах приблизительно от 15% до 50%, и мадекассозид находится в концентрации в пределах приблизительно от 20% до 50%.
4. Способ по п. 1, согласно которому композицию получают из растения Centella Asiatica.
5. Способ по п. 1, согласно которому состояние гиперкортизолемии представляет собой синдром Кушинга.
6. Способ по п. 1, согласно которому состояние головной боли выбирают из группы, включающей мигрень, головную боль напряжения и кластерную головную боль или любую их комбинацию.
7. Способ по п. 1, согласно которому композиция вводится в дозе в пределах приблизительно от 1 мг/кг до 100 мг/кг веса тела в день.
8. Способ по п. 1, согласно которому субъект является животным или человеком.
9. Способ по п. 2, согласно которому эксципиент выбирают из группы, включающей гранулирующие вещества, связывающие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, подсластители, скользящие вещества, антиадгезивы, антистатические вещества, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, камеди, покровные вещества, окрашивающие вещества, вкусовые добавки, пластифицирующие добавки, консерванты, суспендирующие вещества, эмульгаторы, растительный целлюлозный материал и средства для сферонизации или любые их комбинации.
10. Способ по п. 1, согласно которому композиция изготовлена в виде лекарственных форм, выбранных из группы, включающей таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, мазь, пластырь, гель, лосьон, зубную пасту, капсулу, эмульсию, кремы, спрей, капли, дисперсные порошки или гранулы, эмульсию в твердых или мягких желатиновых капсулах, сиропы, эликсиры, фитоцевтические средства, нутрицевтические средства и продукты питания или любые их комбинации.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1633/MUM/2011 | 2011-06-02 | ||
| IN1633MU2011 | 2011-06-02 | ||
| PCT/IB2011/053148 WO2012164356A1 (en) | 2011-06-02 | 2011-07-14 | A method of managing hypercortisolemia, headache disorders, neuropathic pain and related disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013158302A RU2013158302A (ru) | 2015-07-20 |
| RU2561588C2 true RU2561588C2 (ru) | 2015-08-27 |
Family
ID=46600773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013158302/15A RU2561588C2 (ru) | 2011-06-02 | 2011-07-14 | Способ лечения гиперкортизолемии, головных болей, нейропатической боли и родственных расстройств |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9254269B2 (ru) |
| EP (1) | EP2714051B1 (ru) |
| CN (1) | CN103596573B (ru) |
| AU (1) | AU2011369800B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013030960B8 (ru) |
| CA (1) | CA2834742C (ru) |
| ES (1) | ES2605330T3 (ru) |
| RU (1) | RU2561588C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012164356A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8495949B2 (en) | 2010-02-12 | 2013-07-30 | Keurig, Incorporated | Apparatus for beverage formation with automated water delivery to heating tank |
| CN111329866B (zh) * | 2020-04-12 | 2023-04-07 | 云南民族大学 | 一种五环三萜类化合物在制备抗偏头痛药物中的应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6228387B1 (en) * | 2000-01-27 | 2001-05-08 | Murray Borod | Integrated comprehensive hemorrhoid treatment compositions and regimen |
| US20030108630A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-06-12 | Stephen Story | Morinda citrifolia enhanced naturaceutical formulation and method for treating and preventing migraine headaches |
| US7288270B1 (en) * | 2002-05-30 | 2007-10-30 | Sekharam Kotha S | Therapeutic composition for the prevention and treatment of mucositis and mucosal disorders |
| US7326733B2 (en) * | 2002-05-31 | 2008-02-05 | The Forsyth Institute | Methods for increasing bone density |
| US20050142232A1 (en) * | 2003-12-26 | 2005-06-30 | Council Of Scientific And Industrial Research | Novel herbal formulation as brain tonic |
| US7241461B2 (en) * | 2004-03-23 | 2007-07-10 | Lifeline Nutraceuticals Corporation | Compositions for alleviating inflammation and oxidative stress in a mammal |
| WO2007062148A2 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| US20070207116A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-06 | Brown David C | Antioxidant compositions for the eye |
| US7553503B2 (en) * | 2006-11-16 | 2009-06-30 | Jose Angel Olalde Rangel | Phyto-nutraceutical synergistic composition for Parkinson's Disease |
| JP5266254B2 (ja) * | 2007-02-12 | 2013-08-21 | インダス バイオテック プライベート リミテッド | 選択的セロトニン再取り込み阻害組成物およびその方法 |
| WO2010032267A2 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Innoveda Biological Solutions (P) Ltd. | A herbal fromulation for prevention and treatment of diabetes and associated complications |
| EP2355793B1 (en) * | 2008-11-12 | 2018-09-05 | June Jacobs Laboratories, Llc | Antioxidant compositions for the cleansing and conditioning of skin |
-
2011
- 2011-07-14 WO PCT/IB2011/053148 patent/WO2012164356A1/en active Application Filing
- 2011-07-14 AU AU2011369800A patent/AU2011369800B2/en active Active
- 2011-07-14 CN CN201180071372.8A patent/CN103596573B/zh active Active
- 2011-07-14 BR BR112013030960A patent/BR112013030960B8/pt active IP Right Grant
- 2011-07-14 ES ES11866850.8T patent/ES2605330T3/es active Active
- 2011-07-14 RU RU2013158302/15A patent/RU2561588C2/ru active
- 2011-07-14 EP EP11866850.8A patent/EP2714051B1/en active Active
- 2011-07-14 CA CA2834742A patent/CA2834742C/en active Active
- 2011-08-02 US US13/196,625 patent/US9254269B2/en active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MOSKOWITZ M.A., Neurogenic inflammation in the pathophysiology and treatment of migraine, Neurology. 1993 Jun;43(6 Suppl 3):S16-20-реферат. Найдено из Интернета 12.03.2015 [он-лайн] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8389008 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112013030960B8 (pt) | 2022-10-18 |
| RU2013158302A (ru) | 2015-07-20 |
| CN103596573A (zh) | 2014-02-19 |
| WO2012164356A1 (en) | 2012-12-06 |
| EP2714051A4 (en) | 2014-10-29 |
| CA2834742C (en) | 2016-11-22 |
| CN103596573B (zh) | 2016-04-06 |
| US20120201876A1 (en) | 2012-08-09 |
| ES2605330T3 (es) | 2017-03-13 |
| CA2834742A1 (en) | 2012-12-06 |
| BR112013030960A2 (pt) | 2016-11-29 |
| AU2011369800A1 (en) | 2013-11-21 |
| AU2011369800B2 (en) | 2015-08-20 |
| EP2714051B1 (en) | 2016-09-07 |
| US9254269B2 (en) | 2016-02-09 |
| EP2714051A1 (en) | 2014-04-09 |
| BR112013030960B1 (pt) | 2021-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sikiric et al. | Brain-gut axis and pentadecapeptide BPC 157: Theoretical and practical implications | |
| Emili et al. | Treatment with the flavonoid 7, 8-Dihydroxyflavone: A promising strategy for a constellation of body and brain disorders | |
| AU2008215743B2 (en) | A composition for selective serotonin reuptake inhibition and process thereof | |
| CN107951869A (zh) | 含有大麻二酚的药物制剂及其应用 | |
| JP2017501975A (ja) | 認知症を予防及び／又は治療するための薬剤の調製におけるジンセノサイドＲｇ３の適用、並びに認知症を治療する薬剤 | |
| CA2619953C (en) | Anti-inflammatory activity of phenethylisothiocyanate (peitc) and the barbarea verna seed preparation containing this compound | |
| RU2561588C2 (ru) | Способ лечения гиперкортизолемии, головных болей, нейропатической боли и родственных расстройств | |
| WO2019167297A1 (ja) | アミロイドβ蛋白の生成阻害剤 | |
| RU2536270C1 (ru) | Комбинация для коррекции неврологического и психоэмоционального статуса при органических нарушениях цнс | |
| US20220387366A1 (en) | Compositions for Regulating Homeostasis of Cortisol and Improving Sleep Quality and Methods of Use and Production Thereof | |
| KR102697499B1 (ko) | 천연물질을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물 | |
| HASHEMI et al. | Effects of acute administration of urtica dioica on the novel object-recognition task in mice | |
| DE69923864T2 (de) | Extrakte aus selleriesamen zur vorbeugung und behandlung von entzündungen und gastrointestinalen irritationen | |
| CN107510689B (zh) | 一种治疗抑郁症的药物组合物及其应用 | |
| CN106074714B (zh) | 一种治疗肠易激综合征药物组合物 | |
| Ma et al. | Therapeutic effects of ginseng on psychotic disorders | |
| CN114053323B (zh) | 一种防治抑郁且消除抗抑郁药物致高泌乳素血症的药物平卧菊三七制剂及其制备方法和应用 | |
| CA3048926A1 (en) | Methods for treatment of interstitial cystitis | |
| Saboo et al. | Recent update in management of obesity and overweight patients: standardized extract of Caralluma fimbriata safe and effective therapy | |
| CN108078984A (zh) | 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与大麻二酚的组合物及其应用 | |
| BR102017003318A2 (pt) | compostos, processo de produção de compostos, extrato enriquecido, frações ativas de extrato enriquecido, processo de produção de extrato enriquecido, método de seleção de biomassa vegetal para produção de extrato enriquecido, composição e uso para tratamento de desordens imunológicas | |
| CN110448582A (zh) | 一种川芎精油的应用 | |
| Singh et al. | EVALUATION OF ANTI-INFLAMATORY AND ANALGESIC ACTIVITY OF ETHANOLIC EXTRACT OF PRAECITRULLUS FISTULOSUS IN MICE | |
| Bera | Comparative Study of Analgesic effect of Different Solvent Fraction of Alcoholic Extract of Psidium Guajava leaves on mice | |
| CN108653586A (zh) | 一种中药组合物在制备治疗帕金森病药物中的应用 |