CN101637448A - 单硝酸异山梨酯液体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种单硝酸异山梨酯液体制剂及其制备方法。该方法包括如下步骤：将单硝酸异山梨酯、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中，混匀得到溶液I，然后将溶液I进行过滤，得到单硝酸异山梨酯注射剂。本发明制备方法中没有引入活性炭，避免了使用活性炭后造成将活性炭微粒引入制剂中从而对人体产生伤害的危险，同时还保证了制剂中有效成份的稳定性、成品的安全性(即能有效提高单硝酸异山梨酯的化学稳定性、降低制剂中微粒含量、提高制剂纯度)。

Description

单硝酸异山梨酯液体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种单硝酸异山梨酯液体制剂及其制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)，化学名称为1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，相对分子量为191.14。化学结构式为：

单硝酸异山梨酯(ISMN)为二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，与其它有机硝酸酯一样，主要药理作用是松弛血管平滑肌。ISMN释放一氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸(cGMP)增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和肺毛细血管楔嵌压(前负荷)减低。动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压(后负荷)减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。

近来的研究表明，单硝酸异山梨酯的扩冠作用在抗心绞痛，特别是抗心肌梗塞方面具有重要的作用。这是因为该类药物的扩冠作用主要发生在粗大冠脉，正常情况下，粗大冠脉对血流的阻力仅占总冠阻力的5％，其变化对冠脉流量无明显影响。但当冠状动脉硬化致器质性高度狭窄和痉挛时，其阻力的比例明显增加，是导致急性心肌梗塞的重要原因。故此时粗大冠脉的扩张是防止心肌梗塞的重要途径。

现有单硝酸异山梨酯注射剂的制备工艺中，通常采用活性炭脱炭工艺去除药液中的热原。但是活性炭带有电荷，其进入注射剂后会分散在注射用水中构成胶体溶液，能透过滤棒或滤膜，从而使注射剂污染了新的微粒杂质，这种微粒不能在体内代谢，故可能引发肉芽肿、肺水肿、静脉炎、血栓、组织坏死、过敏、热原、肿瘤样反应等多种反应。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种制备单硝酸异山梨酯液体制剂的方法。

本发明所提供的制备单硝酸异山梨酯液体制剂的方法，包括如下步骤：将单硝酸异山梨酯、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中，混匀得到溶液I，然后将溶液I进行过滤，得到单硝酸异山梨酯液体制剂。

上述过程中，所述单硝酸异山梨酯、渗透压调节剂和稳定剂的比例可为(4-15)g∶(9-26)g∶(100-300)ml。

上述过程中，所述单硝酸异山梨酯、渗透压调节剂和稳定剂的比例具体可为4g∶9g∶300ml、12.5g∶26g∶200ml、15g∶9g∶100ml、或4g∶26g∶300ml。

上述过程中，所述将单硝酸异山梨酯、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中的方法可为先将单硝酸异山梨酯溶于50-70℃的注射用水中，再向其中加入稳定剂和渗透压调节剂。

上述过程中，在所述得到溶液I后、所述过滤前，可包括先将所述溶液I的pH值调至6.5-7.5的步骤。所述pH值具体可为6.8-7.2。

所述pH值是用磷酸、枸橼酸、冰醋酸、磷酸氢二钠或氢氧化钠中的任一种或几种进行调节的。

上述过程中，在所述过滤前，可包括将所述溶液I的温度降至大于等于40℃小于等于45℃的步骤；此步骤可以在调节溶液I的pH值之前或之后进行。

上述过程中，所述过滤的方法可包括如下步骤：将所述溶液I进行0.22μm孔径过滤，得到滤液a；再将滤液a进行截留分子量为10000道尔顿的超滤，得到滤液b；将滤液b进行0.22μm孔径过滤，得到滤液c；将滤液c进行0.22μm孔径过滤，得到单硝酸异山梨酯液体制剂。

上述先降温再过滤的过程实际上是冷却除杂精滤的过程。

上述过程中，包括将所述溶液I过滤后封装入2ml/5ml/10ml安瓿的步骤。

上述过程中，可包括将所述单硝酸异山梨酯液体制剂进行灭菌的步骤；所述灭菌的方法是在115℃-121℃的条件下，热压灭菌15-50分钟。

上述过程中，所述稳定剂可为丙二醇、吐温-80、山梨醇、聚乙二醇-6000或甘露醇。

上述过程中，所述渗透压调节剂可为氯化钠或甘油。

上述过程中，所述液体制剂可为注射剂。

上述任一所述方法得到的单硝酸异山梨酯液体制剂也属于本发明的保护范围。

其中，所述单硝酸异山梨酯液体制剂的组成可为：每毫升液体制剂中含有(4-15)mg单硝酸异山梨酯、(9-26)mg渗透压调节剂和0.1-0.3ml稳定剂，其余为注射用水。

所述液体制剂具体可为如下制剂：每毫升液体制剂中含有4mg单硝酸异山梨酯、9mg渗透压调节剂和0.3ml稳定剂，其余为注射用水；或，每毫升液体制剂中含有12.5mg单硝酸异山梨酯、26mg渗透压调节剂和0.2ml稳定剂，其余为注射用水；或，每毫升液体制剂中含有15mg单硝酸异山梨酯、9mg渗透压调节剂和0.1ml稳定剂，其余为注射用水；或，每毫升液体制剂中含有4mg单硝酸异山梨酯、26mg渗透压调节剂和0.3ml稳定剂，其余为注射用水。

所述液体制剂可为注射剂。

本发明的单硝酸异山梨酯液体制剂的制备方法中，先溶解单硝酸异山梨酯，再溶解渗透压调节剂，有利于单硝酸异山梨酯的溶解，克服了单硝酸异山梨酯略溶于水的缺陷。

本发明制备方法中，加入稳定剂既可以增加单硝酸异山梨酯的溶解度，起到助溶作用，又可以消除注射液的浑浊和乳光，使药液澄明，并可以阻止单硝酸异山梨酯的水解和氧化。

将溶解后的溶液的PH值调节在6.5-7.5，能够使单硝酸异山梨酯更加稳定，不降解，能够使灭菌后产品在贮藏期内PH值几乎无变化。

将上述溶液，采用冷却除杂精滤法，先将溶液的温度调节在45℃以下，使单硝酸异山梨酯中的某些大分子物质或杂质通过温度的降低而析出，使用0.22μm滤器循环过滤，去除析出的大分子物质、药液中存在的细菌和颗粒以及不溶性杂质，使药液中的细菌的残存量大大降低，提高制剂的稳定性。

工艺中采用10000道尔顿分子量的超滤膜超滤，去除了内毒素和原料中可能存在的大分子物质，提高溶液的澄清度，进一步降低了灭菌前药液的微生物污染水平，提高了制剂的无菌保证水平，从而降低单硝酸异山梨酯注射液不良反应的发生率，提高了产品的安全性。采用这样的配滤工艺，减少了杂质的引入，防止细菌的产生，提高了单硝酸异山梨酯在溶液状态下的稳定性。

最后的灭菌步骤中，采用的工艺条件是115℃-121℃，热压灭菌15-50分钟，使产品的无菌保证水平达到F0值为10～30，使产品达到无菌保证的要求。

本发明的单硝酸异山梨酯液体制剂的制备方法，先溶解单硝酸异山梨酯，再溶解渗透压调节剂，有利于单硝酸异山梨酯的溶解，克服了单硝酸异山梨酯略溶于水的缺陷；加入稳定剂既可以增加单硝酸异山梨酯的溶解度，起到助溶作用，又可以消除注射液的浑浊和乳光，使药液澄明，并可以阻止单硝酸异山梨酯的水解和氧化；将溶解后的溶液的PH值调节在6.5-7.5，能够使单硝酸异山梨酯更加稳定，不降解，能够使灭菌后产品在贮藏期内PH值几乎无变化；采用冷却除杂精滤法，能够使单硝酸异山梨酯中可能存在的大分子物质和杂质在低温时析出从而通过精滤去除，增加单硝酸异山梨酯溶液的稳定性和安全性；工艺中采用10000道尔顿分子量的超滤器超滤，去除了内毒素和大分子物质，提高溶液的澄清度，降低灭菌前药液的微生物污染水平；采用115℃-121℃、热压灭菌15-50分钟，使产品的无菌保证水平达到F0值为10～30，提高产品的无菌保证水平，增加产品的安全性。本制备方法中没有引入活性炭，避免了使用活性炭后造成将活性炭微粒引入制剂中从而对人体产生危害，同时还保证了制剂中有效成份的稳定性、成品的安全性(即：能有效提高单硝酸异山梨酯的化学稳定性、降低制剂中微粒含量、提高制剂纯度)。实验证明：本发明方法得到的制剂中不溶性微粒、可见异物、有关物质的含量都极低，符合质量标准要求，而且其中的单硝酸异山梨酯纯度高，稳定性好，批间稳定，质量可靠；另外，本发明方法省去活性炭吸附步骤，工艺简单，便于生产操作和控制，适合大规模生产。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下述实施例中所使用的单硝酸异山梨酯购自山东科源制药有限公司，其产品批号是0501021。

加速试验：是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品有三批，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于1、2、3、6个月取样进行检测。

长期试验：是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供依据。供试品有三批，在温度25±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样进行检测。

实施例1：单硝酸异山梨酯注射剂的制备(1000ml量)

一、单硝酸异山梨酯注射剂的制备(1000ml量)

在无菌操作室中，将4g单硝酸异山梨酯溶解于400ml注射用水中，水温50℃，再加入9g氯化钠搅拌至充分溶解，加入300ml丙二醇，搅拌均匀，得到溶液I；

用枸橼酸与氢氧化钠调节溶液I的pH值至7.0；

在无菌操作室中，将上述溶液I温度降低至40℃，然后将溶液I用0.22μm孔径滤器进行过滤，得到滤液a。

将滤液a用截留分子量为10000道尔顿的超滤超滤，得到滤液b。

用注射用水将滤液b补足至1000ml，再用0.22μm孔径滤器进行过滤，得到滤液c；再将滤液c用0.22μm滤器过滤，得到滤液d。

对滤液d进行如下指标检验：单硝酸异山梨酯含量、药液PH值、色泽、可见异物、不溶性微粒，有关物质；检验合格，将滤液d封装于2ml/5ml/10ml安瓿中，再经115℃热压灭菌40分钟，即得到单硝酸异山梨酯注射剂。

由上述方法制得的注射剂中单硝酸异山梨酯的含量为4mg单硝酸异山梨酯/ml注射剂。

二、单硝酸异山梨酯注射剂的检测

取按照步骤一所述方法制备的、不同批次的、保存不同时间的单硝酸异山梨酯注射剂进行如下检测。

1、检测单硝酸异山梨酯的含量

检测加速实验和长期实验中，不同时间点的注射剂中的单硝酸异山梨酯含量，均按照如下方法进行。

按照标准要求，注射剂中单硝酸异山梨酯的含量应为90.0％～110.0％。

精密量取注射剂，向其中加入流动相(流动相为甲醇-水(体积比为25∶75))，稀释制成每1ml含0.08mg单硝酸异山梨酯的溶液，混匀，作为供试液；另取单硝酸异山梨酯对照品(购于中国药品生物制品检定所，批号：100694-200401)，用流动相稀释成每1ml含单硝酸异山梨酯0.08mg的溶液作为对照液。

按照下述步骤进行检测：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(25∶75)为流动相；检测波长为210nm，进样量20μl，流速1.0ml/min，主成分峰的保留时间为7.5～9.5min。

分别取上述供试液和对照液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算单硝酸异山梨酯含量，计算公式如下：

标示量为“4mg单硝酸异山梨酯/ml注射剂”。

实验设3次重复，检测结果如表1-1和表1-2所示，结果表明：

单硝酸异山梨酯在加速实验和长期实验中不同时间点的注射剂中的浓度几乎相同，含量均在98％以上，符合要求；表明本发明的注射剂中单硝酸异山梨酯含量稳定，没有降解。

2、检测单硝酸异山梨酯注射剂中的“有关物质”的含量

“有关物质”的定义：药剂中除了单硝酸异山梨酯和辅料(即渗透压调节剂和稳定剂)以外的其它物质(即硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯)。

检测方法：取注射剂，用水稀释，得到的溶液中单硝酸异山梨酯的浓度为0.08mg/ml，作为供试溶液；另取硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯对照品适量(购于中国药品生物制品检定所，批号分别为：100250-200503、100695-200401)，加流动相(流动相组成为：甲醇∶0.1％枸橼酸溶液＝25∶75)，得到对照液，硝酸异山梨酯对照液中硝酸异山梨酯的浓度为0.004mg/ml(记作对照液(1))，2-单硝酸异山梨酯对照液中2-单硝酸异山梨酯的浓度为0.004mg/ml(记作对照液(2))。

进行色谱检测，液相色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(25∶75)为流动相；检测波长为210nm，进样量20μl，流速1.0ml/min。

取上述对照溶液(2)20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％～25％；再取供试溶液与对照溶液(1)、(2)各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

在如上色谱条件下，硝酸异山梨酯的保留时间为46-48min，2-单硝酸异山梨酯的保留时间为7-8min。

“有关物质”的计算方法：

实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表1-1和表1-2所示。结果表明，本发明制得的单硝酸异山梨酯注射剂中的“有关物质含量”均小于0.3％，符合低于0.5％要求。

3、检测单硝酸异山梨酯注射剂中的“不溶性微粒”的含量

“不溶性微粒”是指注射剂中的颗粒状杂质。

检测方法：采用光阻法测定。取5ml注射剂作为供试液，用水将取样杯外壁洗净，将5ml供试液置于取样杯中，超声处理(80～120W)30秒脱气或静置适当时间脱气后，将取样杯置于取样器上，开启搅拌或手动缓缓转动，使溶液均匀(避免气泡产生)，然后进行检测。

实验设3次重复，第一次数据不计，取后续测定结果的平均值，计算每个取样杯所含的微粒数；检测结果如表1-1和表1-2所示。结果表明，本发明制得的单硝酸异山梨酯注射剂中的“不溶性微粒”的含量符合标准要求。标准要求为：每1ml注射剂中含粒径大于10μm小于25μm的微粒不得超过25粒，每1ml注射剂中含粒径大于25μm小于50μm的微粒不得过3粒。

4、检测单硝酸异山梨酯注射剂中的“可见异物”的含量

“可见异物”是指注射剂中目视可以观测到的、粒径或长度通常大于50μm的不溶性物质。

检测方法：采用灯检法检查，取装有本发明注射剂的瓶，擦净外壁，轻轻旋转和翻转瓶，使瓶中的药液中存在的可见异物悬浮(注意不使药液产生气泡)，将瓶置于灯检仪黑色背景下，在1000～1500lx光照强度下轻轻翻转，目检视。

实验设3次重复，检测结果如表1-1和表1-2所示。结果表明，本发明制得的单硝酸异山梨酯注射剂中未检出可见异物。

综上分析各指标表明，本发明得到的单硝酸异山梨酯注射剂中能引起不良反应的大分子等物质含量非常低。

表1-1单硝酸异山梨酯注射剂加速试验结果

表1-2单硝酸异山梨酯注射剂长期试验结果

实施例2、单硝酸异山梨酯注射剂的制备(1000ml量)

配制过程在万级洁净区进行，灌装过程在万级洁净区的局部百级下进行。

一、单硝酸异山梨酯注射剂的制备

在无菌操作室中，将12.5g单硝酸异山梨酯溶解于65℃的注射用水中再加入26g甘油搅拌至充分溶解，加入200ml丙二醇，得到溶液I。

用磷酸或磷酸氢二钠调节溶液I的pH值至6.8。

在无菌操作室中，将上述溶液I温度降低至40℃，然后将溶液I用0.22μm滤器进行过滤，得到滤液a。

将滤液a用截留分子量为10000道尔顿的超滤器超滤，得到滤液。

用注射用水将滤液b补足至1000ml，再用0.22μm滤器进行过滤，得到滤液c。再将滤液c用0.22μm滤器过滤，得到滤液d。

对滤液d进行如下指标检验，单硝酸异山梨酯含量、药液PH值、色泽、可见异物、不溶性微粒，有关物质；检验合格，将滤液d封装于2ml/5ml/10ml安瓿中，再经115℃热压灭菌50分钟，即得到单硝酸异山梨酯注射剂。

由上述方法制得的注射剂中单硝酸异山梨酯的含量为12.5mg单硝酸异山梨酯/ml注射剂。

二、单硝酸异山梨酯注射剂的检测

取按照步骤一所述方法制备的、不同批次的、保存不同时间的单硝酸异山梨酯注射剂进行如下检测。

1、检测单硝酸异山梨酯的含量

检测加速实验和长期实验中，不同时间点的注射剂中的单硝酸异山梨酯含量，均按照实施例1中所述方法进行。标示量为“12.5mg单硝酸异山梨酯/ml注射剂”。

实验设3次重复，检测结果如表2-1和表2-2所示，结果表明：

单硝酸异山梨酯在加速实验和长期实验中不同时间点的注射剂中的浓度几乎相同，含量均在98％以上，符合要求。

结果表明本发明的注射剂中单硝酸异山梨酯含量稳定，没有降解。

2、检测单硝酸异山梨酯注射剂中的“有关物质”的含量

方法：与实施例1中所述一致。供试溶液中单硝酸异山梨酯的浓度为0.1mg/ml。

实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表2-1和表2-2所示，结果表明，本发明制得的单硝酸异山梨酯注射剂中的“有关物质含量”均小于0.3％，符合低于0.5％要求。

3、检测单硝酸异山梨酯注射剂中的“不溶性微粒”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

实验设3次重复，第一次数据不计，取后续测定结果的平均值，计算每个取样杯所含的微粒数；检测结果如表2-1和表2-2所示，结果表明，本发明制得的单硝酸异山梨酯注射剂每毫升中的“不溶性微粒”含量少，符合要求。

4、检测单硝酸异山梨酯注射剂中的“可见异物”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

实验设3次重复，检测结果如表2-1和表2-2所示，结果表明，本发明制得的单硝酸异山梨酯注射液中未检出可见异物。

综上分析各指标表明，本发明得到的单硝酸异山梨酯注射剂中能引起不良反应的大分子等物质含量非常低。

表2-1单硝酸异山梨酯注射剂加速试验结果

表2-2单硝酸异山梨酯注射剂长期试验结果

实施例3、单硝酸异山梨酯注射剂的制备(1000ml量)

配制过程在万级洁净区进行，灌装过程在万级洁净区的局部百级下进行。

一、单硝酸异山梨酯注射剂的制备

在无菌操作室中，将15g单硝酸异山梨酯溶解于70℃的注射用水中，再加入9g氯化钠搅拌至充分溶解，加入100ml丙二醇，得到溶液I。

用冰醋酸或磷酸氢二钠调节溶液I的pH值至7.2。

在无菌操作室中，将上述溶液I温度降低至45℃，然后将溶液I用0.22μm滤器进行过滤，得到滤液a。

将滤液a用截留分子量为10000道尔顿的超滤器超滤，得到滤液b。

用注射用水将滤液b补足至1000ml，再用0.22μm滤器进行过滤，得到滤液c。

再将滤液c用0.22μm滤器过滤，得到滤液d。

对滤液d进行如下指标检验：单硝酸异山梨酯含量、药液PH值、色泽、可见异物、不溶性微粒，有关物质；检验合格，将滤液d封装于2ml/5ml/10ml安瓿中，再经121℃热压灭菌20分钟，即得到单硝酸异山梨酯注射剂。

由上述方法制得的注射剂中单硝酸异山梨酯的含量为15mg单硝酸异山梨酯/ml注射剂。

二、单硝酸异山梨酯注射剂的检测

取按照步骤一所述方法制备的、不同批次的、保存不同时间的单硝酸异山梨酯注射剂进行如下检测。

1、检测单硝酸异山梨酯的含量

检测加速实验和长期实验中，不同时间点的注射剂中的单硝酸异山梨酯含量，均按照实施例1中所述方法进行。标示量为“15mg单硝酸异山梨酯/ml注射剂”。

实验设3次重复，检测结果如表3-1和表3-2所示，结果表明：

单硝酸异山梨酯在加速实验和长期实验中不同时间点的注射剂中的浓度几乎相同，含量均在98％以上，符合要求；

结果表明本发明的注射剂中单硝酸异山梨酯含量稳定，没有降解。

2、检测单硝酸异山梨酯注射剂中的“有关物质”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

供试溶液中单硝酸异山梨酯的浓度为0.1mg/ml。

实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表3-1和表3-2所示，结果表明，本发明制得的单硝酸异山梨酯注射剂中的“有关物质含量”均小于0.3％，符合低于0.5％要求。

3、检测单硝酸异山梨酯注射剂中的“不溶性微粒”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

实验设3次重复，第一次数据不计，取后续测定结果的平均值，计算每个取样杯所含的微粒数；检测结果如表3-1和表3-2所示，结果表明，本发明制得的单硝酸异山梨酯注射剂中每毫升中的“不溶性微粒”含量少，符合要求。

4、检测单硝酸异山梨酯注射剂中的“可见异物”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

检测结果如表3-1和表3-2所示，结果表明，本发明制得的单硝酸异山梨酯注射液中未检出可见异物。

综上分析各指标表明，本发明得到的单硝酸异山梨酯注射剂中能引起不良反应的大分子等物质含量非常低。

表3-1单硝酸异山梨酯注射剂加速试验结果

表3-2单硝酸异山梨酯注射剂长期试验结果

实施例4、单硝酸异山梨酯注射剂的制备(1000ml量)

配制过程在万级洁净区进行，灌装过程在万级洁净区的局部百级下进行。

一、单硝酸异山梨酯注射剂的制备

在无菌操作室中，将4g单硝酸异山梨酯溶解于65℃的注射用水中再加入26g甘油搅拌至充分溶解，加入300ml丙二醇，得到溶液I。

用冰醋酸或氢氧化钠调节溶液I的pH值至7.0。

在无菌操作室中，将上述溶液I温度降低至40℃，然后将溶液I用0.22μm滤器进行过滤，得到滤液a。

将滤液a用截留分子量为10000道尔顿的超滤器超滤，得到滤液b。用注射用水将滤液b补足至1000ml，再用0.22μm滤器进行过滤，得到滤液c。再将滤液c用0.22μm滤器过滤，得到滤液d。

对滤液d进行如下指标检验：单硝酸异山梨酯含量、药液PH值、色泽、可见异物、不溶性微粒，有关物质；检验合格，将滤液d封装于2ml/5ml/10ml安瓿中，再经121℃热压灭菌15分钟，即得到单硝酸异山梨酯注射剂。

由上述方法制得的注射剂中单硝酸异山梨酯的含量为4mg单硝酸异山梨酯/ml注射剂。

二、单硝酸异山梨酯注射剂的检测

取按照步骤一所述方法制备的、不同批次的、保存不同时间的单硝酸异山梨酯注射剂进行如下检测。

1、检测单硝酸异山梨酯的含量

检测加速实验和长期实验中，不同时间点的注射剂中的单硝酸异山梨酯含量，均按照实施例1中所述方法进行。标示量为“4mg单硝酸异山梨酯/ml注射剂”。

实验设3次重复，检测结果如表4-1和表4-2所示，结果表明：

单硝酸异山梨酯在加速实验和长期实验中不同时间点的注射剂中的浓度几乎相同，含量均在98％以上，符合要求。

结果表明本发明的注射剂中单硝酸异山梨酯含量稳定，没有降解。

2、检测单硝酸异山梨酯注射剂中的“有关物质”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

供试溶液中单硝酸异山梨酯的浓度为0.08mg/ml。

实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表4-1和表4-2所示，结果表明，本发明制得的单硝酸异山梨酯注射剂中的“有关物质含量”均小于0.3％，符合低于0.5％要求。

3、检测单硝酸异山梨酯注射剂中的“不溶性微粒”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

实验设3次重复，第一次数据不计，取后续测定结果的平均值，计算每个取样杯所含的微粒数；检测结果如表4-1和表4-2所示，结果表明，本发明制得的单硝酸异山梨酯注射剂中每毫升中的“不溶性微粒”含量少，符合要求。

4、检测单硝酸异山梨酯注射剂中的“可见异物”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

检测结果如表4-1和表4-2所示，结果表明，本发明制得的单硝酸异山梨酯注射液中未检出可见异物。

综上分析各指标表明，本发明得到的单硝酸异山梨酯注射剂中能引起不良反应的大分子等物质含量非常低。

表4-1单硝酸异山梨酯注射剂加速试验结果

表4-2单硝酸异山梨酯注射剂长期试验结果

Claims (10)

1、一种制备单硝酸异山梨酯液体制剂的方法，包括如下步骤：将单硝酸异山梨酯、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中，混匀得到溶液I，然后将溶液I进行过滤，得到单硝酸异山梨酯液体制剂。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述单硝酸异山梨酯、渗透压调节剂和稳定剂的比例为(4-15)g∶(9-26)g∶(100-300)ml。

3、根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述将单硝酸异山梨酯、稳定剂和渗透压调节剂溶于50-70℃的注射用水中的方法为先将单硝酸异山梨酯溶于注射用水中，再向其中加入所述稳定剂和所述渗透压调节剂。

4、根据权利要求1-3中任一所述的方法，其特征在于：所述方法中，在所述得到溶液I后、所述过滤前，包括先将所述溶液I的pH值调至6.5-7.5的步骤；所述pH值优选为6.8-7.2。

5、根据权利要求1-4中任一所述的方法，其特征在于：所述方法中，在所述过滤前，包括将所述溶液I的温度降至大于等于40℃小于等于45℃的步骤。

6、根据权利要求1-5中任一所述的方法，其特征在于：所述过滤的方法包括如下步骤：将所述溶液I进行0.22μm孔径过滤，得到滤液a；再将滤液a进行截留分子量为10000道尔顿的超滤，得到滤液b；将滤液b进行0.22μm孔径过滤，得到滤液c；将滤液c进行0.22μm孔径过滤，得到单硝酸异山梨酯液体制剂。

7、根据权利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于：所述稳定剂为丙二醇、吐温-80、山梨醇、聚乙二醇-6000或甘露醇。

8、根据权利要求1-7中任一所述的方法，其特征在于：所述渗透压调节剂为氯化钠或甘油。

9、权利要求1-8中任一所述方法得到的单硝酸异山梨酯液体制剂。

10、根据权利要求9所述的液体制剂，其特征在于：所述单硝酸异山梨酯液体制剂的组成为：每毫升单硝酸异山梨酯液体制剂中含有(4-15)mg单硝酸异山梨酯、(9-26)mg渗透压调节剂和0.1ml-0.3ml稳定剂，其余为注射用水。