CN101627987A

CN101627987A - 甲磺酸加贝酯及其衍生物在消除胆结石及治疗胆结石并发症中的应用

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Publication number: CN101627987A
Application number: CN200810040562A
Authority: CN
Inventors: 陈伟成
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-07-15
Filing date: 2008-07-15
Publication date: 2010-01-20

Abstract

本发明涉及甲磺酸加贝酯及其衍生物在消除胆结石及治疗胆结石并发症中的应用，这是一种新的应用。具体讲，对－(6胍乙酰氧基)苯甲酸乙酯甲磺酸盐及其衍生物，可以通过扩张Oddi括约肌或抑制Oddi括约肌收缩的方式，将胆囊、肝管或胆总管内的结石排入十二指肠。也可通过软化或溶化胆结石的方式，消除已形成的胆结石，以消除胆结石引起的各种症状或并发症。本发明在甲磺酸加贝酯及其衍生物消除胆结石治疗应用中，主要以静脉注射的方式给药，包括静脉推注或静脉滴注。也可以通过口服、局部灌注或其它胃肠外等途径给药。

Description

甲磺酸加贝酯及其衍生物在消除胆结石及治疗胆结石并发症中的应用

技术领域

本发明涉及一组化学物质，具体讲，涉及甲磺酸加贝酯及其衍生物在消除胆结石及治疗胆结石并发症中的应用。

背景技术

胆结石主要由胆固醇形成，常见的还有胆红素钙结石，或两种混合型结石。形成部位在胆囊、肝管或胆总管。大部分胆结石不引起任何症状。但少部分人的胆结石可引起胆绞痛、胆管痛、胆囊或胆管炎症。胆结石阻塞胆胰管还可引起急性胰腺炎。上述症状若不及时处理，均可能危及生命。常规治疗方法是抗菌、消炎，并通过手术取石治疗。手术治疗方法危险性高，痛苦大，但又是必须的。同时还存在复发的可能。

本发明所述的甲磺酸加贝酯(Gabexate mesilate)是一种丝氨酸蛋白分解酶抑制剂，化学名为对-(6胍乙酰氧基)苯甲酸乙酯甲磺酸盐，结构式如下图。经国内外研究证明，甲磺酸加贝酯可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶，减轻胰腺损伤，同时血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显改善[Yoshiharu M.Antiproteasesin the Treatment of Chronic Pancreatitis.JOP.JPancreas(Online)2007；8(4 Suppl.)：533-537.Tsujino T，et al.Antiproteases in Preventing Post-ERCP Acute Pancreatitis.JOP.J Pancreas(Online)2007；8(4 Suppl.)：509-517.纪磷，等。加贝酯预防逆行性胰胆管造影术后急性胰腺炎的临床观察。胰腺病学，2007；7(1)：43-44]。也有研究发现甲磺酸加贝酯对狗和金黄地鼠胆囊、Oddi括约肌的收缩有明显抑制作用，但其作用机制尚不确定。[倪泉兴，等。加贝酯对金黄地鼠胆囊及Oddi括约肌收缩的影响。胰腺病学.2002；2(4)：253-254.孙宏治，等。加贝酯对犬胰腺移植后0ddi括约肌及外分泌功能的影响。2006；6(4)：219-222]。其用于制备治疗急性轻型(水肿型)胰腺炎和辅助治疗急性出血坏死型胰腺炎的药剂已有报道，但该化合物及其衍生物在在制备消除胆结石及治疗胆结石并发症的药物中的应用未见报道。

鉴于，目前临床上缺乏消除胆结石及治疗胆结石并发症的有效治疗药物，因此，本领域迫切需要开发新的有效溶解胆结石和促进胆结石排出的治疗药物。

甲磺酸加贝酯结构式：

分子式：C₁₆H₂₃N₃O₄·CH₄O₃S或C₁₇H₂₇N₃O₇S 分子量：417.48 CAS号：56974-61-9

发明内容

本发明的目的是提供甲磺酸加贝酯及其衍生物的新用途，即在消除人体胆结石及治疗胆结石并发症中的应用。

本发明提供了一种加贝酯及其药学上可接受的盐的用途，它被用于制备消除人体胆结石及治疗胆结石并发症的药物。

在另一个优选例中，所述药物的剂型是注射剂、片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂、悬浮液、糖浆、酏剂。

在另一个优选例中，所述药物以口服、静推或静滴方式或胆道内局部灌注方式给药。

在另一个优选例中，所述药物以5-20mg/Kg体重给药。

具体实施方式

本发明结果研究发现，加贝酯及其衍生物可以通过扩张胆结石患者Oddi括约肌或抑制Oddi括约肌收缩的方式，将胆囊、肝管或胆总管内的结石排入十二指肠，还可通过软化或溶化胆结石患者胆结石的方式，消除已形成的胆结石，以消除胆结石引起的各种症状或并发症。此外，动物实验和作用机制研究表明，加贝酯及其衍生物可以增加高胆固醇血症家兔模型Oddi括约肌组织一氧化氮(NO)含量，抑制动物平滑肌细胞增殖和收缩。

本发明的优点在于，胆结石患者可以不再应用有创伤性的手术治疗方法，来消除胆结石，以治愈胆结石引起的症状或并发症。同时还可以通过预防性的应用，减少结石症状或并发症的发生或复发。

活性成分

如本文所用，术语“本发明化合物”或“活性成分”指加贝酯。加贝酯可以是用化学合成方法获得的化合物。

本发明所用的加贝酯的衍生物可以是由药学上可接受的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与碱金属、碱土金属或有机碱等各类碱形成的盐；也包括加贝酯与无机酸(如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸)或有机酸(如甲磺酸、乙酸、草酸、丁二酸和马来酸)等各类酸形成的盐，以及以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时，在体内可转化成活性部分)。这些盐类可通过已有的成盐技术的标准方法得到。

药物组合物

本发明还包括含有加贝酯及其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明的加贝酯及其药物组合物可用于消除人体胆结石及治疗胆结石并发症，即给预哺乳动物施用安全有效量的加贝酯。

当加贝酯及其药学上可接受的盐用于消除人体胆结石及治疗胆结石并发症时，它可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，从而形成药物组合物。

本发明的药物组合物包括以下剂型：以无菌可注射溶液或悬浮液形式进行非肠胃给药，或胆道内局部灌注方式给药，或以片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)口服给药。这些药物制剂可含有活性成分0.5-99.5％(重量)。

本发明所用的加贝酯可通过静脉内、胆道内局部灌注方式给药、肌内或皮下以及口服途径给药。优选静脉给药方式。

所用的活性成分的有效剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。通常当本发明的化合物每日以约600mg-1200mg，分三到四次给予胆结石患者静脉点滴使用时，能得到令人满意的效果。适用于口服和胆道内局部灌注方式给药的总剂量约为300-1800mg，可每天给予若干次分开的剂量，也可调节此剂量方案以提供最佳治疗效果。

从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是液态组合物。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1加贝酯对兔胆囊内混合型胆固醇结石的溶解和排出作用以及对一氧化氮含量的影响

一、试验方法：

1、胆石埋入及灌注导管的安置：参照文献[第二军医大学学报，1998；19(5)：467]。新西兰兔，体重2.5～3.5kg，雌雄不限，第二军医大学实验动物中心提供。以0.75～1g乌拉坦腹腔内麻醉后，在无菌条件下行兔胆囊造瘘术。将胆石标本(取自在行胆囊切除术患者，结石取出后用蒸馏水冲洗至表面无粘液、无胆汁，70℃恒温干燥4h)各1枚随机埋入各兔胆囊内。部分家兔在十二指肠乳头对侧壁作一切口，将聚乙烯导管(导管末端有多个侧孔)逆行插入胆囊内，固定导管并缝合切口，腹壁切口用生理盐水纱布覆盖以便于观察结石溶解进展。这样做的目的是模拟临床上的内镜下逆行胆囊插管(ERGC)方法。胆囊造瘘：插导管于胆囊内作荷包缝合，尾端自腹侧壁引出，固定于皮下。

2、排石实验：试验设3组，每组10只。胆石埋入术后即静脉注射甲磺酸加贝酯(常州金远药业公司生产)100mg/kg和200mg/kg，连续10天，对照组则给予生理盐水。给药结束后，去除胆囊观察结石。

3、溶石实验：试验设2组，每组10只，术后即刻经胆囊的逆行导管作动物溶石实验。灌注前应先抽尽胆汁，实验组分别经胆囊造瘘管及胆囊逆行导管灌注甲磺酸加贝酯(常州金远药业公司生产)溶液3ml(10mg/mL)，15min来回抽吸溶液1次，反复冲洗3～6次，每4h更换溶液1次。对照组则灌注生理盐水。于第12小时取出未溶残余结石，室温干燥后，60℃干燥箱恒温4h，称量，计算胆石溶解率。

4、甲磺酸加贝酯对高胆固醇血症模型Oddi括约肌中的一氧化氮含量的影响：参照文献[局解手术学杂志，2007；16(4)：229]建立家兔高胆固醇血症模型。对照组饲以标准饲料；实验组饲以掺有1.2％胆固醇(成都市科龙化工试剂厂，99.5％)的标准饲料，连续饲养4周制作实验性高胆固醇血症模型。于第3周开始静脉注射甲磺酸加贝酯(常州金远药业公司生产)100mg/kg和200mg/kg，连续7天，对照组则给予生理盐水。动物麻醉后，经腹中线开腹，切开十二指肠，暴露乳头。逆行插入一导管，沿导管取Oddi括约肌组织约10mm长，进行修剪后迅速置入液氮中保存。然后将已保存好的组织匀浆，参照试剂盒说明书用硝酸还原酶法直接检测局部组织中蛋白的含量以及NO含量的变化情况。

二、试验结果：

1、加贝酯对兔胆囊内混合型胆固醇结石的排出作用

生理盐水对照组胆囊内结石全部存在，而家兔连续10天注射给予甲磺酸加贝酯100mg/kg和200mg/kg，胆囊内结石分别为3个和1个，表明甲磺酸加贝酯两个剂量组均具有显著的结石排出作用。

2、加贝酯对兔胆囊内混合型胆固醇结石的溶解作用

通过胆囊造瘘管或逆行胆囊插管对家兔胆囊内混合型胆固醇结石灌注溶解12h，取出未溶残余结石，室温干燥后，60℃干燥箱恒温4h，称量。生理盐水对照组结石由埋入时183.26±10.15mg减少为177.84±11.38mg，溶解率为2.95％，实验组则由181.39±12.47mg减少为79.25±6.56mg，溶解率为43.69％(P＜0.01)。表明甲磺酸加贝酯具有显著的溶石作用。

3、加贝酯对高胆固醇血症模型Oddi括约肌中的一氧化氮含量的影响

高胆固醇血症模型Oddi括约肌NO含量与对照组相比，NO含量显著下降(3.60±0.56 vs1.68±0.25，P＜0.05)。给予甲磺酸加贝酯100mg/kg和200mg/kg，Oddi括约肌NO含量显著增加(2.31±0.23，2.98±0.32，P＜0.05)，表明甲磺酸加贝酯具有显著增加Oddi括约肌NO含量作用。由于一氧化氮含量具有松弛平滑肌的作用，高胆固醇血症与胆结石形成密切相关，在高胆固醇饲料喂养的前提下，Oddi括约肌中NO含量受到影响，从而影响Oddi括约肌的运动变化。而甲磺酸加贝酯促进Oddi括约肌NO的合成，提示其排石作用可能与增加Oddi括约肌NO有关。

实施例2加贝酯消除人体胆结石及治疗胆结石并发症

甲磺酸加贝酯注射液：常州金远药业公司生产，每支100mg。

胆结石患者4人，B超显示胆囊结石(多个散在)，胆总管结石(5mm-16mm×5mm-16mm，大小不等)，甲磺酸加贝酯的每日剂量600mg～1200mg，先以5ml注射用水溶解，然后移注于5％葡萄糖液或林格氏液500ml中，供静脉点滴用。分三到四次使用，连续5-7天。点滴速度控制在1毫克/公斤/小时以内，不超过2.5毫克/公斤/小时。治疗结束后，B超复查未见胆囊结石和胆总管结石。

注射用甲磺酸加贝酯是已在临床应用十多年的制剂，用于治疗急性轻型(水肿型)胰腺炎和辅助治疗急性出血坏死型胰腺炎，静脉点滴使用剂量为每次100mg，每日用量300mg，症状减轻后改为100mg/日。本发明通过加大每日的用药剂量，可以达到消除胆结石的治疗目的。

少数病例滴注甲磺酸加贝酯后可能出现注射血管局部疼痛，皮肤发红等刺激症状及轻度浅表静脉炎。偶有皮疹、颜面潮红及过敏症状，极个别病例可能发生胸闷、吸吸困难和血压下降等过敏性休克现象。儿童、妊娠妇女、对多种药物过敏史者禁用。使用过程中，应注意观察，谨防过敏，一旦发现应及时停药或抢救。勿将药液注入血管外，多次使用应更换注射部位，药液应新鲜配制，随配使用。

本发明在甲磺酸加贝酯及其衍生物消除胆结石治疗应用中，主要以静脉注射的方式给药，包括静脉推注或静脉滴注。也可以通过口服、局部灌注或其它胃肠外等途径给药。

Claims

1、甲磺酸加贝酯在消除胆结石治疗中或在胆结石引起的并发症中消除胆结石治疗中的应用。

2、对-(6胍乙酰氧基)苯甲酸乙酯或其盐中的一种在消除胆结石治疗中或在胆结石引起的并发症中消除胆结石治疗中的应用。

3、如权利要求1所述应用，其特征在于，所述的化合物结构为：

4、如权利要求2所述应用，其特征在于，所述的化合物结构为：

5、如权利要求1或2所述应用，其特征在于，通过静推或静滴方式消除胆结石或在胆结石引起的并发症中消除胆结石。

6、如权利要求1或2所述应用，其特征在于，通过口服方式消除胆结石或在胆结石引起的并发症中消除胆结石。

7、如权利要求1或2所述应用，其特征在于，通过胆道内局部灌注方式消除胆结石或在胆结石引起的并发症中消除胆结石。