CN101616669B - 制备治疗酒精滥用、成瘾和依赖的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及单独或与一种或多种戒瘾剂联合治疗酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖的方法。

Description

制备治疗酒精滥用、成瘾和依赖的药物
相关申请的交叉引用 
本申请要求保护于2006年11月28号提交的美国临时专利申请60/861,378的权益，其通过引用全文结合到本文中。 
发明领域
本发明涉及单独或与一种或多种戒瘾剂联合治疗酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖的方法。 
发明背景 
酒精滥用，典型特征为以一种不能适应的方式饮用酒精，导致临床上显著的损伤或痛苦，是严重的医学和社会问题。研究表明，在动物中导致酒精饮用选择性减少而不导致水和食物摄取类似减少的药剂，在治疗人类酗酒中可能是临床有效的。大豆苷，中草药葛根(Radixpureariea)(RP)中的活性成分，在中国用于“酒精成瘾”的传统治疗，符合如下概况：在金仓鼠中其减少酒精饮用而不导致水或食物摄取的减少。相反，包括特异性5-羟色胺能激动剂(例如舍曲林(sertraline))和阿片拮抗剂(例如纳洛酮(naloxone)和纳曲酮(naltrexone))在内的许多药物，业已表明在动物中抑制酒精消耗同时也减少水或食物的消耗。然而尽管已经提出非典型性抗精神病药可能作为物质滥用治疗方法，但在物质滥用患者中给药可受到大量肝代谢。患肝损伤的患者人数相当高。因此用在肝中代谢不显著的非典型性抗精神病药治疗物质滥用患者是有利的。 
仍需要提供用于酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖的有效治疗。 
Battista等于2003年9月5号提交的美国专利申请10/656,934(于2004年7月22号作为美国专利公开2004/0142,995公开)公开了羟烷基取代的 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮衍生物，其用于治疗由ORL-1 G-蛋白介导的疾病和病症，以改善认知、改善记忆力和稳定情绪，所述疾病和病症包括焦虑、抑郁症、惊恐、躁狂症、痴呆、双相情感性障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性痛、慢性痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍、渴求(craving)、糖尿病、心律失常、肠易激综合症、克罗恩病(Crohn’s disease)、尿失禁、肾上腺病症、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病，该专利申请通过引用结合到本文中。 
发明概述 
本发明涉及治疗酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖的方法，该方法包括对需要治疗的对象给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure G2007800505470D00021
式(I)中 
R1和R2各自独立选自氢和C1-4烷基。 
本发明进一步涉及治疗酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖的方法，该方法包括对需要治疗的对象给予治疗有效量的联合治疗(cotherapy)，所述联合治疗包括至少一种戒瘾化合物和式(I)化合物或 其药学上可接受的盐， 
Figure G2007800505470D00031
式(I)中 
R1和R2各自独立选自氢和C1-4烷基。 
发明详述 
本发明涉及治疗酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖的方法，该方法包括对需要治疗的对象单独或作为与一种或多种戒瘾剂的联合治疗给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐， 
Figure G2007800505470D00041
式(I)中，R1和R2如本文中所限定。 
在一个实施方案中，本发明涉及治疗酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖的方法，其中式(I)化合物是(I-A)式化合物或其药学上可接受的盐， 
Figure G2007800505470D00042
(I-A)式化合物又称为3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮。 
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖的方法，其中式(I)化合物是结晶的式(I-A)化合物单硫酸盐(优选结晶、无水、非吸湿的式(I-A)化合物单硫酸盐)。 
Figure G2007800505470D00051
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖的方法，其中式(I)化合物是结晶的式(I-A)化合物单硫酸盐，其通过位置(2θ)和其相应XRD峰的d-间距来表征。 
相对强度大于或等于约10％的代表性的XRD峰如下表1所示，其通过使用粉末X射线衍射仪用以下条件来测量：CuKα辐射，30mA，40KV；1/12°散射狭缝，0.2接受狭缝；以0.017°2θ/秒的扫描速率从4到30°2θ扫描和使用铝制试样架。 
表1 
Figure G2007800505470D00061
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖的方法，其中式(I)化合物是结晶的式(I-A)化合物单硫酸盐。 
在本发明的一个实施方案中，R1和R2各自为氢。在本发明的另一个实施方案中，R1或R2中的一个为氢，而R1或R2中的另一个选自C1-4烷基，优选C1-4烷基选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基，更优选C1-4烷基选自甲基和乙基。 
无论单独使用或作为取代基的一部分使用，本文所用术语“C1-4烷基”包括直链和支链烷基链，其包含一到四个碳原子。例如烷基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选C1-4烷基选自：甲基、乙基、异丙基和叔丁基，更优选C1-4烷基选自甲基和乙基。 
除非另有说明，否则本文所用术语“酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖”将包括酒精相关病症，包括酒精滥用、酒精成瘾、酒精渴求(alcohol craving)(包括但不限于剥夺后渴求(post-deprivation craving)、戒断后渴求(post-withdrawal craving)、再发渴求(relapse craving)和狂饮渴求(binge craving))、酒精依赖、戒酒及相关病症。 
除非另有说明，否则本文所用术语“戒瘾剂”将意指用于治疗酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖的任何药物。更具体地“戒瘾剂”包括取代药物、替换药物、阻断渴求药物、阻断或减轻戒断症状的药物和阻断物质滥用愉快感觉和反应(reward)的药物等。 
合适的实例包括但不限于纳曲酮(又称为ReVia、TREXAN或VIVTREX)、纳美芬(nalmephene)、戒酒硫(disulfiram)(又称为 ANTABUSE)、阿坎酸(acamprosate)(又称为CAMPRAL)、托吡酯(topiramate)(又称为TOPAMAX)、利培酮(risperidone)(又称为RISPERDAL)、帕潘立酮(paliperidone)、昂丹司琼(ondansetron)(又称为ZORFRAN)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI例如氟西汀(fluoxetine)(又称为PROZAC)、舍曲林、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)等)和5-羟色胺/去甲肾上腺素(serorotonin/norepenephrine)摄取抑制剂(SNRI，例如文拉法辛(venlafaxine)(又称为EFFEXOR)、度洛西汀(duloxetine)(又称为CYMBALTA)等)等。优选戒瘾剂选自纳曲酮、戒酒硫和阿坎酸。 
在本发明的一个实施方案中，戒瘾剂选自：纳曲酮、纳美芬、戒酒硫、阿坎酸、托吡酯、利培酮、帕潘立酮、昂丹司琼、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等。在本发明的另一个实施方案中，戒瘾剂是纳曲酮。 
在一个实施方案中，本发明涉及治疗酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖的方法，该方法包括对需要治疗的对象给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(优选式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐)及一种或多种戒瘾剂(优选一种戒瘾剂)。 
在本发明的另一个实施方案中，戒瘾剂选自：纳曲酮、戒酒硫、阿坎酸、托吡酯、利培酮、帕潘立酮和氟西汀。在本发明的另一个实施方案中，戒瘾剂是SSRI，优选SSRI选自氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和氟伏沙明。在本发明的另一个实施方案中，戒瘾剂是SNRI，优选SNRI选自文拉法辛和度洛西汀。在本发明的另一个实施方案中，戒瘾剂选自纳曲酮、戒酒硫和阿坎酸。在本发明的另一个实施方案中，戒瘾剂是纳曲酮。 
本文所用术语“联合治疗”和“联合疗法”意指通过给予一种或多种式(I)化合物联合一种或多种戒瘾剂治疗需要治疗的对象，其中通过任何合适的方法同时、序贯、单独或在单一药物制剂中给予一种或多种式(I)化合物和一种或多种戒瘾剂。当以单独剂型给予一种或多种式(I) 化合物和一种或多种戒瘾剂时，每种化合物每天给予的剂量数可相同或不同。可通过相同或不同的给药途径给予一种或多种式(I)化合物和一种或多种戒瘾剂。合适的给药方法的实例包括但不限于：口服给药、静脉内(iv)给药、肌内(im)给药、皮下(sc)给药、透皮给药和直肠给药。也可将化合物直接给予神经系统，其包括但不限于：通过颅内或脊椎内针和/或导管用或不用泵装置进行递送的大脑内给药、心室内给药、脑室内给药、鞘内给药、脑池内给药、脊柱内给药和/或髓周给药途径。可根据同时或交替的给药方案，在治疗过程中以相同或不同次数，同时以分开或单一形式给予一种或多种式(I)化合物和一种或多种戒瘾剂。 
除非另有说明，否则本文所用术语“治疗有效量”意指研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻求的在组织系统、动物或人中引起生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量，所述反应包括缓解所治疗的疾病或病症的症状。 
在本发明涉及包括给予一种或多种式(I)化合物和一种或多种戒瘾剂的联合疗法或联合治疗中，“治疗有效量”意指一起使用的药剂组合的量，使得联合作用引起所需的生物或药学反应。例如包括给予式(I)化合物和至少一种戒瘾剂的联合治疗的治疗有效量是：当一起服用或序贯服用时，具有治疗有效的联合作用的式(I)化合物的量和/或戒瘾剂的量。此外，本领域技术人员将认识到，在如上述实例中的具有治疗有效量的联合治疗的情况下，式(I)化合物的量和/或戒瘾剂的量单独可以是或可以不是治疗有效的。 
除非另有说明，否则本文所用术语“对象”是指动物、优选哺乳动物、最优选人，其为治疗、观察或实验的对象。优选所述对象经历过和/或表现出将被治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。
本文所用术语“组合物”旨在包括：包含特定量的特定成分的制品，以及由特定量的特定成分组合直接或间接得到的任何制品。 
对于在药物中使用而言，本发明化合物的盐指无毒的“药学上可接 受的盐”。然而其他盐可用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如通过混合化合物溶液与药学上可接受酸的溶液来形成，所述药学上可接受的酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明化合物携带酸部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括如下： 
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基氨苯胂酸盐(Glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物(methylbromide)、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐(acetate)、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。 
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括如下： 
酸包括：乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、黏酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、 盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸；和 
碱包括：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、benzathine、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。 
本发明进一步包含药物组合物，其包含式(I)化合物或与一种或多种戒瘾化合物联合的式(I)化合物以及药学上可接受的载体。根据常规药物调制技术，通过紧密地混合一种或多种化合物与药学上可接受的载体，来制备包含一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。根据所需的给药途径(例如口服、胃肠外给药)，可采用广泛类型的载体。因此，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂而言，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂和片剂而言，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可用物质如糖包衣或用肠溶衣包衣，以调整主要吸收部位。对于胃肠外给药而言，载体往往由无菌水组成，可添加其他成分以增加溶解性或防腐。也可用水性载体连同适当的添加剂制备可注射的混悬剂或溶液剂。 
为了制备本发明药物组合物，根据常规药物调制技术，使一种或多种本发明化合物作为活性成分与药学上可接受的载体紧密混合，所述载体可采取广泛类型的形式，视给药(例如口服给药或胃肠外给药如肌内给药)所需的制剂形式而定。在口服剂型的组合物的制备中，可使用任何常见的药学介质。因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏 剂和溶液剂而言，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、胶囊型片剂、软胶囊和片剂而言，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其便于给药，因而片剂和胶囊剂代表了最便利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然采用固态的药物载体。如果需要，可通过标准技术使片剂包被糖衣或肠溶衣。对于胃肠外给药，载体通常会包含无菌水，也可包含其他成分例如为了增加溶解性或为了防腐。也可制备可注射的混悬剂，在这种情况下可使用适当的液体载体、助悬剂等。本文的药物组合物以每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、一茶匙等)包含递送上述有效剂量所需的一定量的活性成分。本文的药物组合物以每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、一茶匙等)包含约0.1-1000mg活性成分，也可以约0.01-300mg/kg/天或其中的任何范围、优选以约0.5-10.0mg/kg/天、更优选以约1.0-5.0mg/kg/天的剂量给予。然而所述剂量可根据患者的需要、待治疗病症的严重程度和所使用的化合物而改变。可采用每日给药或定期给药。 
优选这些组合物是单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂；用于口服给药、胃肠外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药，或用于通过吸入或吹入来给药。或者，组合物可以适于每周或每月一次给药的形式存在；例如活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐可适合提供用于肌内注射的贮存制剂。为了制备固体组合物例如片剂，使主要活性成分与药学上可接受的载体(例如常规压片组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药学稀释剂(例如水)混合，以形成固体处方前组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物。当将这些处方前组合物称为均匀的时，意指活性成分均匀分散在整个组合物中，以使组合物易于被细分为等效剂型例如片剂、 丸剂或胶囊剂。接着将固体处方前组合物细分为上述类型的单位剂型，其包含从0.1-约500mg的本发明活性成分。可对新组合物的片剂或丸剂进行包衣或以其他方式调制，以提供可给予长效优点的剂型。例如片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者是覆盖前者的包封形式。可用肠溶层隔开两种组分，所述肠溶层用以抵御胃中的崩解并使得内部组分能够完整进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这类材料包括多种聚合酸以及如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素这样的材料。 
可加入本发明新组合物用于口服给药或注射给药的液体形式，包括水溶液、适当矫味的糖浆、水性或油性混悬剂和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。用于水混悬剂的合适的分散剂或混悬剂包括：合成胶和天然胶(例如西黄蓍胶、阿拉伯胶)、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。 
也可用包含本文所定义的任何化合物和药学上可接受的载体的药物组合物实现本发明中所述的治疗酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖的方法。所述药物组合物可包含在约0.1mg-1000mg之间或其中的任何范围、优选约10-500mg的所述化合物，并可构成任何适合于所选给药模式的形式。载体包括必需的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适于口服给药的组合物包括固体形式如丸剂、片剂、胶囊型片剂、胶囊剂(各自包括直接释放、时控释放和缓释的制剂)、颗粒剂和散剂，以及液体形式如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。 
有利的是，本发明化合物以单个日剂量给药，或将每日总剂量分为每日二、三或四次分剂量给药。此外，本发明化合物可使用合适的鼻内载体以鼻内形式通过局部来给药，或通过本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂给药。为了以透皮递送系统的方式给药，在整个给药方 案中剂量给药理所当然地是持续的而不是间断的。 
例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与口服的无毒药学上可接受的惰性载体(例如乙醇、丙三醇、水等)结合。此外，当需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括但不限于：淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然胶和合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。 
液体在经适当矫味的助悬剂或分散剂中形成，例如在合成胶和天然胶(例如西黄蓍胶、阿拉伯胶)、甲基纤维素等中形成。对于胃肠外给药而言，需要灭菌混悬剂和溶液剂。当需要静脉内给药时，采用通常包含合适防腐剂的等渗制剂。 
为了制备本发明药物组合物，根据常规药物调制技术，使本文所述式(Is)化合物作为活性成分与药学上可接受的载体紧密混合，所述载体可采取广泛类型的形式，视给药(例如口服给药或胃肠外给药)所需的制剂形式而定。本领域中熟知合适的药学上可接受的载体。在美国药学协会(American Pharmaceutical Association)和英国药学会(Pharmaceutical Society)出版的The Handbook of PharmaceuticalExcipients中可找到一些这些药学上可接受的载体的描述。 
在数目众多的出版物中描述了配制药物组合物的方法，如 Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第2版，修订和扩展，1-3卷，由Lieberman等编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：ParenteralMedications，1-2卷，由Avis等编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，1-2卷，由Lieberman等编辑；由Marcel Dekker，Inc.出版。 
本发明的化合物可在任何前述组合物中，并且当需要治疗酒精滥用、酒精成瘾和/或酒精依赖时，根据本领域中建立的剂量方案来给药。 
制品的日剂量可在0.01mg/kg-5000mg每成人每天或其中的任何范围的广泛范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片剂形式提供给待治疗患者用于症状调节。通常以约0.01mg/kg-约300mg/kg体重每天或其中的任何范围的剂量水平提供有效量的药物。优选所述范围为约0.5-约10.0mg/kg体重每天，更优约1.0-约5.0mg/kg体重每天。所述化合物可以根据每天1-4次的方案给药。 
最适给药剂量可由本领域技术人员容易地确定，并随所用具体化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和病情的发展而变化。此外，与待治疗的具体患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，将引起调整剂量的需要。另外，通过查阅合适的参考如药品说明书、FDA指南、医师案头手册等，本领域技术人员将能容易地确定已知和/或市售的戒瘾剂推荐剂量水平。 
本领域技术人员将认识到，在体内和体外试验中使用合适的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型能够预测测试化合物治疗或预防既定病症的能力。 
本领域技术人员将进一步认识到，可依照临床和医药领域中熟知的方法，在健康患者和/或那些既定病症的患者中开展人类临床试验，包括首次人体使用(first-in-human)试验、剂量范围试验和功效试验。 
以下实施例将有助于理解本发明，但不旨在且不应以任何方式理解为限制上文的权利要求中陈述的本发明。 
在以下实施例中，某些合成产物作为被分离的残余物被列出。本领域普通技术人员应当理解，术语“残余物”不限制被分离产物在其中的物理状态，并可包括例如固体、油状物、泡沫、胶质、糊浆等。 
实施例1
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
Figure G2007800505470D00151
步骤A：(8-羟甲基-萘-1-基)-甲醇
室温下将含1，8-萘二甲酸酐(200g，1.0mol)的甲苯(2.5L)装入装备有温差电偶、顶置式搅拌器、2-L附加漏斗和氮气下的冷凝器的12-L4颈烧瓶中。经1.5h通过附加漏斗加入DIBAL-H(甲苯中1.5M，2.664L，4mol)，同时搅拌反应混合物。随后将溶液加热至95℃过夜，冷却到15℃，然后用乙酸乙酯(2.2L)和H2O(2L)缓慢稀释，随后加入浓HCl(320mL)。室温下搅拌30min所得混悬液、过滤并在滤纸上风干2h。将所得材料在95％乙醇(1.2L)中70℃下搅拌2h，过滤得到湿固体，将所述湿固体在滤纸上风干过夜，随后在真空干燥箱中70℃下干燥得到(8-羟甲基-萘-1-基)-甲醇，为固体； 
1H NMR(400MHz，CD3OD) 
Figure G2007800505470D00152
7.85(2H，dd，J＝1.3 and 8.2Hz)，7.61(2H，dd，J＝1.0 and 7.0Hz)，7.46-7.42(2H，m)，5.22(2H，s)，4.82(4H，s). 
步骤B：1H，3H-苯并[de]异色烯
将(8-羟甲基-萘-1-基)-甲醇(33.0g，0.175mol)、浓磷酸(225mL)和水(5mL)装入装备有顶置式搅拌器、冷凝器和温差电偶的1-L3颈烧瓶中。在140℃下将反应混合物搅拌3h，冷却至室温，用CH2Cl2(800mL)稀释并转移至2-L分液漏斗。用水和饱和NaHCO3洗涤有机层后，用MgSO4干燥并蒸发，得到1H，3H-苯并[de]异色烯，为固体。 
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)： 
Figure G2007800505470D00153
6.96-6.92(2H，m)，6.62-6.58(2H，m)，6.39-6.37(2H，m)，4.17(3H，s). 
步骤C：(8-甲基-萘-1-基)-甲醇(参见Tetrahedron，2000，56，8375-8382)
将钾(30g，0.764mol)和THF(1L)装入装备有顶置式搅拌器、温差 电偶、冷凝器和1-L附加漏斗的3-L 4颈烧瓶中。将金属混悬液加热至60℃ 30min，随后搅拌至室温。将萘(2g，0.015mol)加入到反应混合物中，室温下搅拌混悬液10min，随后冷却至-20℃以提供蓝色混悬液。通过附加漏斗缓慢加入1H，3H-苯并[de]异色烯(26g，0.153mol)的THF(500ml)溶液，控制加入以使反应温度不超过-15℃。-20℃下搅拌5h后，将混悬液从冷浴中移出，搅拌温热至0℃，随后允许放置而不搅拌(钾金属沉降)。滗出溶液，冷却残留钾并在N2下用异丙醇(IPA)小心分解。在氮下用水(20mL)小心处理滗出的溶液并持续搅拌20min。加入另外的水和醚并分离有机层。用CH2Cl2萃取水相层，用MgSO4干燥合并的有机层并在真空中浓缩得到粗物质。通过急骤层析法(7.5/2.5己烷/EtOAc)纯化粗物质，得到8-甲基-1-萘甲醇，为固体。 
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)： 
Figure G2007800505470D00161
7.82-7.80(1H，m)，7.73-7.69(1H，m)，7.52-7.50(1H，m)，7.41-7.32(3H，m)，5.17(2H，bs)，3.01(3H，s). 
步骤D：8-甲基-萘-1-甲醛
将含8-甲基-1-萘甲醇(18.5g，0.107mol)的CH2Cl2(500mL)装入装备有顶置式搅拌器、冷凝器和温差电偶的1-L 4颈烧瓶中，并在室温下在N2下搅拌。小心加入固体Mn(IV)O2(61g，0.7mol)，室温下搅拌反应物3h，随后在40℃下搅拌6h，然后室温过夜。用CH2Cl2(500mL)稀释反应混合物、过滤，并用1N HCl洗涤滤液，随后用MgSO4干燥。用硅胶色谱法(8/2己烷/乙酸乙酯)纯化所得粗物质，得到8-甲基-萘-1-甲醛，为固体。 
1H NMR(400 MHz，CDCl3) 
Figure G2007800505470D00162
10.92(1H，s)，8.04(1H，dd，J＝1.3 and 8.1Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.4 and 7.1Hz)，7.82-7.73(1H，m)，7.55-7.51(1H，m)，7.49-7.44(2H，m)，2.82(3H，s)
步骤E：1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]-癸烷-4-酮。
将在N2下含8-甲基-萘-1-甲醛(13.75g，0.08mol)和1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(21.5g，0.085mol)的CH2Cl2(500mL)装 入装备有顶置式搅拌器和温差电偶的1-L 3颈烧瓶中。搅拌20min后，加入HOAc(1mL)随后小心加入固体NaBH(OAc)3(33.4g，0.157mol)。室温下搅拌混合物16h(混悬液成为溶液)。随后在50℃下温热反应2h，冷却至室温，然后用0.5N NaOH(50mL)处理，搅拌10min随后用CH2Cl2(100mL)稀释。分离有机层并用MgSO4干燥。将溶剂蒸发得到残余物，将所述残余物悬浮于乙醚中，搅拌20min、过滤并在60℃真空干燥箱中干燥，得到1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]-癸烷-4-酮，为白色固体。 
1H NMR(400MHz，CDCl3) 
Figure G2007800505470D00171
7.79-7.76(1H，m)，7.72-7.69(1H，m)，7.39-7.30(4H，m)，6.98-6.92(2H，m)，6.87-6.82(2H，m)，6.24(1H，brs)，4.66(2H，s)，4.01(2H，s)，3.12(3H，s)，2.86-2.78(4H，m)，2.33-2.23(2H，m)，1.72(2H，d，J＝14.1Hz)； 
MS(ES+)m/z 404.2(M+H)+. 
元素分析： 
计算所得：C：69.26％，H：7.06％，N：11.34％，F：3.91％，H2O：1.85％ 
测量所得：C：68.96％，H：6.83％，N：11.38％，F：4.00％，H2O：0.58％ 
实施例2
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
Figure G2007800505470D00172
将1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]-癸烷-4-酮(2.0g，4.95mmol)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中。随后0℃下在氮气氛下将氢化钠(在矿物油中60％，238mg，5.94mmol)加入 到反应混合物中，在0℃下搅拌反应混合物一小时。随后0℃下将(2R)-(-)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯(1.54g，5.94mmol)加入到反应混合物中。在0℃下搅拌反应混合物一小时，随后在室温下在氮气氛中搅拌18小时，并用水和乙酸乙酯进行分配。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂，得到粗油状物。通过急骤层析法(2.5％甲醇/二氯甲烷)纯化该粗油状物，得到标题化合物，为泡沫状。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.76(1H，m)，7.73-7.69(1H，m)，7.38-7.31(4H，m)，6.99-6.91(2H，m)，6.89-6.84(2H，m)，4.76(1H，d，J＝4.8Hz)，4.65(1H，d，J＝4.8Hz)，4.01(2H，s)，3.20-3.11(6H，m)，2.86-2.77(5H，m)，2.61-2.59(1H，m)，2.31-2.21(2H，m)，1.69-1.63(2H，m)
MS(ES+)m/z 460.2(M+H)+. 
实施例3
3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
Figure G2007800505470D00181
将1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(0.06g，0.13mmol)溶解于乙醇(2mL)和甲醇(0.4mL)中。随后加入浓氢氧化铵(1mL)到溶液中，40℃下在压力瓶中搅拌反应混合物两小时。随后在真空中蒸发溶剂，得到粗油状物。通过急骤层析法(5.0％含氨2.0M的甲醇/二氯甲烷)纯化粗油状物，得到标题化合物，为泡沫状。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.37-7.30(4H，m)，6.97-6.91(2H，m)，6.87-6.83(2H，m)，4.74(2H，s)，4.0(2H，s)，3.79-3.74(1H，m)，3.57-3.52(1H，m)，3.41-3.36(1H，m)，3.11(3H，s)，2.91-2.74(4H，m)，2.66-2.61(1H，m)，2.30-2.23(2H，m)，1.66(2H，d，J＝1 3.7Hz) 
MS(ES+)m/z 477.1(M+H)+. 
实施例4
结晶、无水的3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的单硫酸盐
用l当量的18M H2SO4和水(0.2mL)处理含3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(50mg)的乙醇(1mL)，随后加热以溶解固体。随后允许所得溶液缓慢冷却至室温过夜。收集所得固体，在滤垫上干燥，得到标题化合物，为固体。 
在196℃下开始熔化，峰值为210℃和224℃。 
实施例5
直接从式(Is)化合物的双-2-氧代-L-古洛糖酸盐制备式(Is)化合物的单硫酸盐
将含3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮、双-2-氧代-L-古洛糖酸盐(10g，10mmol)和硫酸(1.1g，11mmol)的水加热至约75-80℃，随后用乙醇(60g)处理所得溶液。当冷却到50℃时形成沉淀。经约1.5-2h将反应混合物冷却至20-25℃，随后搅拌约10-12h。过滤固体，用乙醇(30g)洗涤，随后在真空干燥箱中于60℃下干燥，得到标题化合物，为固体。 
实施例6
重结晶式(Is)化合物的单硫酸盐
将含3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮、双-2-氧代-L-古洛糖酸盐(3.3g，5.74mmol)的水(95mL)加热至100℃。将所得溶液热过滤，在降低的 压力和温度下(50mbar，60℃)浓缩滤液以除去大约80g水。在维持反应温度在60-70℃之间的同时，加入乙醇(34mL)。沉淀开始后，经约1.5-2h的时间冷却反应至25℃，持续搅拌约12-14h。通过真空过滤分离固体，用水(2×7mL)和乙醇(9mL)洗涤。在真空干燥箱中于60℃下干燥所述固体，得到作为固体的标题化合物。 
实施例7
包含结晶的3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的单硫酸盐的固体剂型
用表2中所列的组分制备含结晶的式(Is)化合物单硫酸盐的固体片剂剂型。根据已知方法将各成分混合并压成药片。在下面表中，缩写BHA代表丁羟甲苯，缩写BTA代表叔丁对甲氧酚。PROSOLV 
Figure G2007800505470D00201
是由98％微晶纤维素和2％胶体二氧化硅组成的硅化高密度微晶纤维素。CROSPOVIDONE是交联N-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成同聚物。 
表2：固体片剂剂型 
Figure G2007800505470D00202
实施例8
嗜酒大鼠体内模型
使用经选择性饲养的成年雄性嗜酒大鼠(N＝14)。此特定品系的酒精饮用大鼠已被表征并已广泛应用于研究不同化合物对主动酒精摄取的作用(Farren等，2000；Rezvani等，1990，1991，1992a，1992b，1999，2000，2003；Murphy等，1988；Overstreet等，2003，1999； Li和McBride，1990)。在22+1℃的恒定室温和12:12光-暗循环(8:00-20:00，暗)下，将大鼠单独关养在获批准的笼中。无限制地向动物提供Agway Prolab Rat/Mouse/Hamster 3000配方饲料和水。 
用我们和其他实验室多年利用的标准两瓶选择法测定酒精摄取(Murphy等，1988；Rezvani等，1990，1991，1993，1995，1997，Rezvani和Grady，1994，Rezvani等，1993)。首先使动物以有刻度的Richter管自由摄取水2天。然后，连续3天只让其摄取10％(v/v)乙醇溶液。在此期间动物习惯于从Richter管取水并习惯于酒精的味道和药学效应。其后，至少连续4个周使其自由摄取水和10％酒精溶液并贯穿研究阶段。大鼠自由取食。治疗后于6小时和24小时记录水和酒精摄取，而在24小时后测定食物摄取。治疗当天和第二天测量动物体重。 
确立酒精摄取、食物摄取和水摄取的稳定基线后，使用随机分配的交叉设计，在上午9:30.给予(管饲法)大鼠载体或四个剂量(1、3、10和30mg/kg)之一的式(I)化合物。为了能够比较式(I)化合物对酒精摄取的功效，采用纳曲酮作为阳性对照。给予同样的大鼠20mg/kg口服剂量的纳曲酮。对所有动物以随机顺序进行所有治疗。治疗之间的间隔为至少1周。给药后于6h和24h记录酒精和水的摄取，24hr记录食物摄取。给药体积为6ml/kg。 
在以下表3和4中以平均值+SEM表示给药后6小时和24小时的结果。通过将消耗的酒精体积(ml)乘以10％和0.7893(乙醇密度)/体重(kg)，计算得到酒精摄取量(g/kg)。以百分比表示的酒精偏好(alcoholpreference)如下计算：(酒精消耗体积ml/总液体摄取量ml)×100(Rezvani和Grady，1994；Rezvani等，1997)。通过用重复测量值的方差分析(ANOVA)确定药物治疗组和对照组之间的统计学差异。将各治疗值与相应的载体值进行比较。缩写NS表明数值的差异不是统计学显著的。 
表3：化合物(I-A)在嗜酒大鼠中(N＝14；给药后6小时)的作用
  化合物   酒精摄取  (g/kg)   酒精偏好(％)   总液体摄取  (mL/kg)   水摄取  (mL/kg)   结果类  型
  MC  (载体)   2.2  ±0.225   77.4  ±5.73   45.7  ±4.49   18.9  ±3.14   平均值  S.E.M.  P值
  纳曲酮  20mg/kg口服   1.19  ±0.25  0.0007   46.8  ±7.91  0.0003   39.7  ±6.02  NS   12.6  ±2.48  0.0453   平均值  S.E.M.  P值
  化合物(I-A)  1mg/kg口服   1.85  ±0.234  NS   75.1  ±5.60  NS   44.7  ±6.60  NS   7.36  ±1.67  0.0003   平均值  S.E.M.  P值
  化合物(I-A)  3mg/kg口服   1.53  ±0.184  0.012   61.6  ±6.19  NS   51.0  ±6.23  NS   12.7  ±2.67  0.0477   平均值  S.E.M.  P值
  化合物(I-A)  10mg/kg口服   1.59  ±0.238  0.034   62.4  ±6.33  NS   46.7  ±4.19  NS   9.93  ±2.13  0.0046   平均值  S.E.M.  P值
  化合物(I-A)  30mg/kg口服   0.905  ±0.198  0.0001   46.7  ±8.20  0.0003   38.2  ±6.93  NS   11.4  ±2.39  0.0174   平均值  S.E.M.  P值
NS＝非统计学显著的 
表4：化合物(I-A)在嗜酒大鼠中(N＝14；给药后24小时)的作用
  化合物   酒精摄取  (g/kg)   酒精偏好  (％)   总液体摄取  (mL/kg)   水摄取  (mL/kg)   食物摄取  (g)   结果类型
  MC  (载体)   5.55  ±0.694   81.8  ±5.63   105  ±12.7   37.9  ±5.28   21.6  ±1.32   平均值  S.E.M.  P值
  纳曲酮  20mg/kg口服   3.64  ±0.545  0.0028   58.8  ±6.77  0.0008   118  ±10.8  NS   29.9  ±5.21  NS   19.1  ±1.34  NS   平均值  S.E.M.  P值
  化合物(I-A)  1m/kgg口服   4.95  ±0.389  NS   80.4  ±4.68  NS   104  ±11.1  NS   13.1  ±2.26  0.0001   16.3  ±0.773  0.0012   平均值  S.E.M.  P值
  化合物(I-A)  3mg/kg口服   4.43  ±0.339  NS   68.9  ±4.87  NS   120  ±9.23  NS   26.2  ±4.56  0.0299   22.4  ±1.07  NS   平均值  S.E.M.  P值
  化合物(I-A)  10mg/kg口服   4.73  ±0.351  NS   71.7  ±3.56  NS   129  ±9.98  0.040   24.3  ±3.76  0.0119   22.2  ±1.33  NS   平均值  S.E.M.  P值
  化合物(I-A)  30mg/kg口服   3.16  ±0.582  0.0002   50.1  ±7.77  0.0001   123  ±10.3  NS   34.0  ±4.73  NS   21.5  ±1.26  NS   平均值  S.E.M.  P值
如上表1所示，当与载体相比，3、10和30mg/kg的式(I-A)化合物急性口服给药在6小时显著减少酒精摄取。如上表2所示，仅30mg/kg剂量的式(I-A)化合物在24小时在减少酒精摄取上是统计学显著的(p＜0.0002)。经比较，在给药24小时后，纳曲酮在减少酒精摄取中仍为统计学显著的(p＜0.0028)。另外，在给药后6小时和24小时，纳曲酮和30mg/kg的式(I-A)化合物降低酒精偏好。(其他剂量的式(I-A)化合物在统计学显著水平上不显著影响酒精偏好)。 
实施例9
嗜酒大鼠-慢性给药和重给药研究
本研究中使用经选择性饲养的成年雄性嗜酒大鼠。此选择性饲养的嗜酒大鼠广泛应用于研究化合物对主动酒精摄取的抑制作用(Faren等，2000；Rezvani等，1990，1991，1992a，1992b，1999，2000，2002；2003；Murphy等，1988；Overstreet等，1992，1999；Li和McBride，1995)。 
在22±1℃的恒定室温和12:12光-暗循环(7:00-19:00，暗)下，将大鼠单独关养。无限制地向动物提供Agway Prolab Rat/Mouse/Hamster3000配方饲料和水。 
酒精摄取基线确立：
用标准两瓶选择法测定酒精摄取(Murphy等，1988；McBride等，1990；Rezvani等，1990，1991，1993，1995，1997，Rezvani等，2007a，b；Rezvani和Grady，1994)。首先使动物通过有刻度的Richter管自由摄取水1天。然后，连续3天让其仅摄取10％(v/v)乙醇溶液。在此期间动物习惯于从Richter管取水，并习惯于酒精的味道和药学效应。其后，至少4个连续周和在整个研究阶段使其自由摄取水和10％酒精溶液。动物持续自由取食。在6小时和24小时记录水和酒精的摄取情况。 
研究A：慢性给药：
确立酒精摄取和水摄取的可靠基线后，随机分配动物来实施治疗方案。每天通过管饲法给予动物载体(0.5％甲基纤维素)或式(I-A)化合物(30mg/kg)或纳曲酮(20mg/kg)，持续14天。6-7只动物为一组用于各治疗方案。给药后6小时和24小时记录酒精和水的摄取情况。 
结果以平均值+SEM表示。通过将消耗的酒精体积(ml)乘以10％和0.7893(乙醇密度)/体重(kg)，来计算酒精摄取量(g/kg)。以百分比表示的酒精偏好计算如下：(酒精消耗体积ml/总液体摄取量ml)×100(Rezvani和Grady，1994；Rezvani等，2007a)。通过使用用于多重比较的方差分析和Tukey学生t检验测定药物治疗组和对照组之间的统计学差异。 
研究A的结果提供了动物接受慢性治疗后是否产生对测试化合物抑制作用的耐受的度量。在如下表5、6和7中列出了研究A的结果。在如下表5-8中，缩写“(I-A)”代表式(I-A)化合物，缩写“Naltx”代表纳曲酮，缩写“EtOH”代表乙醇。 
表5：慢性研究结果-酒精摄取
Figure G2007800505470D00251
表7：慢性研究结果-水摄取
Figure G2007800505470D00261
表7：慢性研究结果-酒精偏好
如上表所示，在14天期间用式(I-A)化合物治疗的大鼠在6小时和24小时表现出酒精摄取的减少。数据也表明在给药的14天中，动物没有产生对式化合物(I-A)的酒精减少作用的耐受。 
研究B：剥夺后(post-deprivation)作用：
进行研究A之后，用酒精维持大鼠15天而不用药。管饲法后第16天，仅在72小时内让大鼠摄取食物和水。次日，在重暴露于酒精前45min，用载体(0.5％甲基纤维素)、纳曲酮(20mg/kg)或式(I-A)化合物(30-mg/kg)治疗大鼠。随后在暴露后1、3、6和24小时测量酒精摄取情况。 
结果以平均值表示。通过将消耗的酒精体积(ml)乘以10％和 0.7893(乙醇密度)/体重(kg)，计算酒精摄取量(g/kg)。以百分比表示的酒精偏好计算如下：(酒精消耗体积ml/总液体摄取量ml)×100(Rezvani和Grady，1994；Rezvani等，2007a)。通过使用用于多重比较的方差分析和Tukey学生t检验测定药物治疗组和对照组之间的统计学差异。 
研究B的结果提供了测试化合物对剥夺后诱导的酒精偏好的抑制作用的度量。在如下表8中列出了研究B的结果。 
表8：研究B-剥夺后渴求的抑制
Figure G2007800505470D00281
如上表8中所示，用式(I-A)化合物治疗的大鼠给药后1、3、6和24小时表现出酒精摄取和酒精偏好的减少，说明所述化合物可对抑制剥夺后的渴求有效。 
虽然前述说明书通过目的在于说明的实施例教导了本发明的原理，但是应当理解的是，本发明的实践包括所有通常的变更、改动和/或修改，其落入所附权利要求和其同等物的范围内。 

Claims (7)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗酒精滥用、酒精成瘾或酒精依赖的药物中的用途
Figure FSB00000869638600011
式(I)中
R1和R2各自独立选自氢和C1-4烷基。
2.式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗酒精滥用、酒精成瘾或酒精依赖的药物中的用途
3.权利要求2的用途，其中式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐是结晶的式(I-A)化合物单硫酸盐，其包括在以下°2θ处的X射线衍射图峰：5.74、8.12、9.20、11.60、14.74、14.98、15.51、16.30、16.58、17.06、17.28、18.22、19.33、19.60、20.80、21.64和22.04。
4.权利要求1或2的用途，其中所述酒精滥用、酒精成瘾或酒精依赖是酒精滥用或酒精依赖。
5.权利要求1或2的用途，其中所述酒精滥用、酒精成瘾或酒精依赖是酒精渴求。
6.权利要求1或2的用途，其中所述酒精滥用、酒精成瘾或酒精依赖是戒断后渴求或复发渴求。
7.权利要求1或2的用途，其中所述酒精滥用、酒精成瘾或酒精依赖是狂饮渴求。
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