CN101613348A - 六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类用通式(I)表示的新烟碱类化合物六氢三嗪－L－α－氨基酸酯衍生物及其制备方法。式中R1为氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、2－甲硫乙基、对氯苯基、苄基、乙氧羰基甲基、2－乙氧羰基乙基。R2：甲基，乙基。本发明的优点是：发明产品烟碱类杀虫剂新品种六氢三嗪－L－α－氨基酸酯衍生物，杀虫效果好、对人畜毒性低；生产工艺简单、产量高；成本便宜、便于大量推广。
Description
技术领域
本发明属于杀虫剂，具体地说是一种六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物及其制备方法。
背景技术
农药是重要的农业生产资料，是保证农业获得丰收的条件。农药分为杀虫剂、杀菌剂、激素等几大类，杀虫剂是农药的最重要组成部分。杀虫剂有效地杀死危害农作物生长的昆虫，保证了农作物的正常生长和丰收。然而杀虫剂在杀死对农作物有害的昆虫，促进农作物丰收的同时，也给人类和环境带来了危害。这表现在：
1、杀虫剂农药溶于水并随水的流动，给大自然环境带来了污染；
2、杀虫剂残留在土壤中，对土壤和农作物带来危害；
3、杀虫剂残留在植物体中，使植物变成有毒的植物和食物；
4、杀虫剂残留在仓库的墙壁、地面、家具和衣物上，通过空气吸入和皮肤接触对人体造成危害。
5、含有杀虫剂残留物的食物被人食用后，给人的身体健康带来危害，有的杀虫剂品种带来的危害甚至达到几代人。例如滴滴涕、氯丹等持久性有机物危害巨大。一旦进入环境，会对人类和动物产生大范围、长时间的危害，造成人体内分泌紊乱，生殖和免疫系统受到破坏，并诱发癌症和神经性疾病。它们易溶于脂肪，容易在生物体内聚集而难于排出体外，即使近期停止生产和使用这些农药，最早也要在未来第7代人体中才不会检出这些物质。
由于杀虫剂的危害巨大，所以人们长期以来致力于研究对昆虫杀虫效果好；对人、畜无毒或低毒；分解快、半衰期短、无残留的杀虫剂农药新品种。研究、开发、生产和推广对人、畜无毒的杀虫剂是农业科学和化学工业的极其重要的任务。
近几十年来杀虫剂农药的研究，经历了有机磷类、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类杀虫剂之后，发现了第四代杀虫剂——新烟碱类杀虫剂。新烟碱类物质作为烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)激动剂，主要作用于昆虫神经，完全不同于有机磷、有机氯、菊酯类杀虫剂农药的杀虫机理。所以高效，低毒，对人畜、环境安全。符合人们对现代新农药的要求。这类结构中最具活性的化合物是一个六元环的四氢-1，3-噻嗪(nithiazine，SKI271)，这是第一代烟碱类杀虫剂。20世纪80年代早期日本拜耳公司开发出了第一个商品化的新烟碱类杀虫剂吡虫啉。但是直到目前为止，新烟碱类杀虫剂仍然品种少；而且生产工艺复杂；产量低；成本高；无法大规模、大面积的代替以前长期使用的分解慢、半衰期长、残留时间长的杀虫剂农药。因此尽快发明杀虫效果好；对人畜毒性低；生产工艺简单；产量高；成本便宜的烟碱类杀虫剂新品种是十分重要的。
本发明从L-α-氨基酸酯盐酸盐和硝基胍出发，经两步反应合成了具有单一光学活性的1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-烷氧羰基取代甲基-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺和1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-烷氧羰基取代甲基-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺等两个系列化合物，简称：六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物。该类化合物杀虫活性好、半衰期短、分解快、使用安全。
经广泛检索国内外专利文献和世界各国公开出版物均未见有与本发明相同结构和相同生产方法的同类化合物。
发明内容
本发明的目的是为了提供一类杀虫效果好、对人畜毒性低、生产工艺简单、产量高、成本便宜的烟碱类杀虫剂新品种六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述衍生物的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物，可用通式(I)表示：
R2：CH3，CH2CH3
R1：H，CH3，CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)C2H5，
CH2CH2SCH3，Cl-C6H4，CH2C6H5，CH2COOCH2CH3
CH2CH2COOCH2CH3，
其中：R1为氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、2-甲硫乙基、对氯苯基、苄基、乙氧羰基甲基、2-乙氧羰基乙基；
R2：为甲基，乙基。
六氢三嗪L-α-氨基酸酯衍生物的制备，步骤为：
(1)将L-α-氨基酸酯盐酸盐与硝基胍反应制成取代L-α-氨基酸酯六氢三嗪化合物，通式(II)；
(2)将通式为(II)的化合物与2-氯-5-氯甲基噻唑或2-氯-5-氯甲基吡啶加热反应6小时，得通式为(I)的六氢三嗪L-α-氨基酸酯衍生物。
R2：CH3，CH2CH3
R1：H，CH3，CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)C2H5，
CH2CH2SCH3，Cl-C6H4，CH2C6H5CH2COOCH2CH3
CH2CH2COOCH2CH3，
所述步骤1制备取代L-α-氨基酸酯六氢三嗪化合物(II)中，氨基酸酯盐酸盐与硝基胍的摩尔比为1∶1.2～1∶1.6。
所述步骤1制备取代L-α-氨基酸酯六氢三嗪化合物(II)中，溶剂为乙醇水溶液。
所述步骤1制备取代L-α-氨基酸酯六氢三嗪化合物(II)中，在乙醇水溶液中添加缚酸剂三乙胺。
所述步骤2中，取代L-α-氨基酸酯六氢三嗪化合物(II)与2-氯-5-氯甲基噻唑或2-氯-5-氯甲基吡啶的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5。
所述步骤2中，溶剂为乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
所述步骤2中，使用催化剂氯化铯。
制备六氢三嗪L-α-氨基酸酯衍生物(I)时，不同的取代L-α-氨基酸酯六氢三嗪衍生物(II)与2-氯-5-氯甲基噻唑或2-氯-5-氯甲基吡啶的摩尔比不同，为1∶1.2～1∶1.5。
制备六氢三嗪L-α-氨基酸酯衍生物(I)时，为了加快反应速度，可加微量的氯化铯作为催化剂。
合成取代L-α-氨基酸酯六氢三嗪化合物(II)时，不同的L-α-氨基酸酯盐酸盐与硝基胍的摩尔比用量不同，要根据L-α-氨基酸酯的反应活性而定，摩尔比为1∶1.2～1∶1.6。
本发明的优点是：
1、本发明提供的烟碱类杀虫剂新品种，六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物，杀虫效果好、对人畜毒性低。
2、生产工艺简单、产量高。
3、成本便宜、便于大量推广。
本发明在世界上首次制备烟碱类杀虫剂新品种六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物，具有明显的新颖性和创造性；本发明产品在农业生产中应用杀虫效果好、对人畜低毒，具有显著的实用性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物，用通式(I)表示：
R2：CH3，CH2CH3
R1：H，CH3，CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)C2H5，
CH2CH2SCH3，Cl-C6H4，CH2C6H5，CH2COOCH2CH3
CH2CH2COOCH2CH3，
本发明制备的六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物是：
(Ia)1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-甲氧羰基甲基-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Ib)1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-乙氧羰基甲基-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Ic)1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-乙氧羰基甲基-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Id)(+)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-(1-甲氧羰基乙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Ie)(+)-1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-(1-乙氧羰基乙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(If)(+)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-(1-乙氧羰基乙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Ig)(+)-1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-(2-甲基-1-甲氧羰基丙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Ih)(+)-1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-(2-甲基-1-乙氧羰基丙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Ii)(+)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-(2-甲基-1-乙氧羰基丙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Ij)(+)-1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-(3-甲基-1-乙氧羰基丁基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Ik)(+)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-(3-甲基-1-乙氧羰基丁基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Il)(+)-1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-(2-甲基-1-乙氧羰基丁基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Im)(+)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-(2-甲基-1-乙氧羰基丁基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(In)(+)-1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-(3-甲硫基-1-乙氧羰基丙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Io)(+)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-(3-甲硫基-1-乙氧羰基丙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Ip)(+)-1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-(1-对氯苯基-1-乙氧羰基甲基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Iq)(+)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-(1-对氯苯基-1-乙氧羰基甲基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；
(Ir)(+)-1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-(2-苯基-1-乙氧羰基乙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。
(Is)(+)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-(2-苯基-1-乙氧羰基乙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。
(It)(+)-1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-(1，2二乙氧羰基乙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。
(Iu)(+)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-(1，2二乙氧羰基乙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。
(Iv)(+)-1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-(1，2二乙氧羰基丙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。
(Iw)(+)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-(1，2二乙氧羰基丙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。
实施例1：
制备(Ib)：1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-乙氧羰基甲基-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。
将甘氨酸3.75g、乙醇30mL、放于圆底三颈烧瓶中，冰盐浴搅拌待温度降至0℃后，缓慢滴加二氯亚砜4.5mL，控制温度在0℃左右，加热回流两小时，减压蒸除乙醇，所得固体用乙醚洗涤，得到白色固体。
依次将硝基胍2.1g、乙醇40mL、甘氨酸乙酯盐酸盐4.2g、37％甲醛水溶液3.5g、三乙胺3.1g，、放于圆底三颈烧瓶中，加热至60℃搅拌4小时后，减压蒸出部分乙醇，冰水冷却至室温0℃，析出固体，用饱和食盐水洗，最后得到白色固体(IIb)1.95g，产率为42.1％。
依次将白色固体(IIb)1.16g、碳酸钾0.97g、氯化铯5mg、乙腈30mL、放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至60℃，滴加2-氯-5-氯甲基噻唑(IIIa)1.26g的乙腈溶液，60℃下加热搅拌6小时。减压蒸出部分乙腈，倒入水中，过滤得到黄色固体，用少量乙酸乙酯洗涤得到白色固体(Ib)，产率为37.5％，熔点175-176℃。
元素分析：实测值C％40.36H％4.63N％25.79
计算值C％40.43H％4.59N％25.73
IR(KBr压片cm-1)：3289(N-H)，1729(C＝O)，1587(C＝N)，1057(C-N)。
1HNMR(δ，ppm，CDCl3)：9.51(s，1H，N-H)，7.44(s，1H，thiazole-H)，4.61(s，2H，CH2-thiazole)，4.48-4.9(d，J＝5.2Hz，4H，triazine)，4.15-4.21(m，2H，OCH2CH3)，3.321(s，2H，NCHC＝O)1.26-1.29(t，J＝7.2Hz，CH3)
实施例2：
制备(If)：(+)-1-(2-氯-5-吡啶甲基)-5-乙氧羰基乙基-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。
将L-α-丙氨酸4.45g、乙醇30mL、放于圆底三颈烧瓶中，冰盐浴搅拌待温度降至0℃后，缓慢滴加二氯亚砜4.5mL，，控制温度在0℃左右，加热回流两小时，减压蒸除乙醇，所得固体用乙醚洗涤，得到白色固体。
依次将硝基胍2.1g、乙醇40mL、L-α-丙氨酸乙酯盐酸盐4.61g、37％甲醛水溶液3.5g、三乙胺3.1g，、放于圆底三颈烧瓶中，加热至60℃搅拌4小时后，减压蒸出部分乙醇，冰水冷却至室温0℃，析出固体，用饱和食盐水洗，最后得到白色固体(IIf)2.33g，产率为47.9％。
依次将白色固体(IIf)1.22g、碳酸钾0.97g、氯化铯5mg、乙腈30mL、放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至60℃，滴加2-氯-5-氯甲基吡啶(IIIb)1.22g的乙腈溶液，60℃下加热搅拌6小时。减压蒸出部分乙腈，倒入水中，过滤得到黄色固体，用少量乙酸乙酯洗涤得到白色固体(If)，产率为35.2％，熔点127-128℃。[α]D 20＝+22.833。
元素分析：实测值C％45.29H％5.20N％22.81
计算值C％45.34H％5.13N％22.67
IR(KBr压片cm-1)：3293(N-H)，1739(C＝O)，1584(C＝N)，1196(C-N)
1HNMR(δ，ppm，CDCl3)：9.64(s，1H，N-H)，8.33(d，J＝2.4Hz，1H，Pyri-H)，7.82～7.85(m，1H，Pyri-H)，7.36(d，J＝8Hz，1H，Pyri-H)，4.56-4.704.63(m，2H，CH2-Pyri)，4.46-4.56(m，2H，triazine)，4.35-4.38(d，J＝12Hz，2H，triazin)，，4.04-4.10(m，2H，-OCH2)，3.50-3.56(m，H，NCHC＝O)，1.31-1.33(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.257(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例3：
制备(Ih)：(+)-1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-(2-甲基-1-乙氧羰基丙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。
将L-α-缬氨酸5.86g、乙醇30mL、放于圆底三颈烧瓶中，冰盐浴搅拌待温度降至0℃后，缓慢滴加二氯亚砜4.5mL，，控制温度在0℃左右，加热回流两小时，减压蒸除乙醇，所得固体用乙醚洗涤，得到白色固体。
依次将硝基胍2.1g、乙醇40mL、L-α-缬氨酸乙酯盐酸盐5.45g、37％甲醛水溶液3.5g、三乙胺3.1g，、放于圆底三颈烧瓶中，加热至60℃搅拌4小时后，减压蒸出部分乙醇，冰水冷却至室温0℃，析出固体，用饱和食盐水洗，最后得到白色固体(IIh)2.45g，产率为44.9％。
依次将白色固体(IIh)1.365g、碳酸钾0.97g、氯化铯5mg、乙腈30mL、放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至60℃，滴加2-氯-5-氯甲基噻唑(IIIa)1.26g的乙腈溶液，60℃下加热搅拌6小时。减压蒸出部分乙腈，倒入水中，过滤得到黄色固体，用少量乙酸乙酯洗涤得到白色固体(Ih)，产率为38.7％，熔点96-97℃。[α]D 20＝+24.833。
元素分析：实测值C％49.41H％6.11N％24.72
计算值C％49.34H％6.17N％24.67
IR(KBr压片cm-1)：3130(N-H)，1736(C＝O)，1584(C＝N)，1048(C-N)。
1HNMR(δ，ppm，CDCl3)：9.52(s，1H，N-H)，7.46(s，1H，thiazole-H)，4.65-4.75(m，2H，CH2-thiazole)，4.43-4.62(m，2H，triazin)4.40-4.42(m，2H，triazine)，4.03-4.18(m，2H，-OCH2)，2.97-3.00(m，H，NCHC＝O)，1.96-2.02(m，H，CH)，1.251(t，J＝5.4Hz，3H，CH3)，0.97-0.99(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，0.91-0.92(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)。
实施例4：
制备(Ik)：(+)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-(3-甲基-1-乙氧羰基丁基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。
将L-α-亮氨酸6.56g、乙醇30mL、放于圆底三颈烧瓶中，冰盐浴搅拌待温度降至0℃后，缓慢滴加二氯亚砜4.5mL，控制温度在0℃左右，加热回流两小时，减压蒸除乙醇，所得固体用乙醚洗涤，得到白色固体。
依次将硝基胍2.1g、乙醇40mL、L-α-亮氨酸乙酯盐酸盐5.87g、37％甲醛水溶液3.5g、三乙胺3.1g，、放于圆底三颈烧瓶中，加热至60℃搅拌4小时后，减压蒸出部分乙醇，冰水冷却冷却至室温0℃，析出固体，用饱和食盐水洗，最后得到白色固体(IIk)2.53g，产率为44.1％。
依次将白色固体(IIk)1.44g、碳酸钾0.97g、氯化铯5mg、乙腈30mL、放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至60℃，滴加2-氯-5-氯甲基吡啶(IIIb)1.22g的乙腈溶液，60℃下加热搅拌6小时。减压蒸出部分乙腈，倒入水中，过滤得到黄色固体，用少量乙酸乙酯洗涤得到白色固体(Ik)，产率为36.6％，熔点105-106℃。[α]D 20＝+19.250。
元素分析：实测值C％49.50H％6.03N％20.41
计算值C％49.45H％6.10N％20.36
IR(KBr压片cm-1)：3290(N-H)，1742(C＝O)，1587(C＝N)，1044(C-N)。
1HNMR(δ，ppm，CDCl3)：9.66(s，1H，N-H)，8.33(d，J＝2.4Hz，1H，Pyri-H)，7.82～7.85(m，1H，Pyri-H)，7.36(d，J＝8Hz，1H，Pyri-H)，4.73-4.77(d，J＝16Hz 2H，CH2-Pyri)，4.38-4.60(m，4H，triazine)，4.04-4.20(m，2H，-OCH2)，3.45-3.48(t，J＝7.6Hz，H，NCHC＝O)，1.4-1.28(m，3H，CH3)，0.88-0.95(m，6H，2CH3)。
实施例5：
制备(Il)：(+)-1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-(2-甲基-1-乙氧羰基丁基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。
将L-α-异亮氨酸5.86g、乙醇30mL、放于圆底三颈烧瓶中，冰盐浴搅拌待温度降至0℃后，缓慢滴加二氯亚砜4.5mL，，控制温度在0℃左右，加热回流两小时，减压蒸除乙醇，所得固体用乙醚洗涤，得到白色固体。
依次将硝基胍2.1g、乙醇40mL、L-α-异亮氨氨酸乙酯盐酸盐4.61g、37％甲醛水溶液3.5g、三乙胺3.1g，、放于圆底三颈烧瓶中，加热至60℃搅拌4小时后，减压蒸出部分乙醇，冰水冷却冷却至室温0℃，析出固体，用饱和食盐水洗，最后得到白色固体(IIl)2.56g，产率为44.5％。
依次将白色固体(IIl)1.22g、碳酸钾0.97g、氯化铯5mg、乙腈30mL、放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至60℃，滴加2-氯-5-氯甲基噻唑(IIIa)1.26g的乙腈溶液，60℃下加热搅拌6小时。减压蒸出部分乙腈，倒入水中，过滤得到黄色固体，用少量乙酸乙酯洗涤得到白色固体(Il)，产率为31.3％，熔点135-137℃。[α]D 20＝+18.250。
元素分析：实测值C％49.38H％6.17N％20.40
计算值C％49.45H％6.10N％20.36
IR(KBr压片cm-1)：3289(N-H)，1732(C＝O)，1585(C＝N)，1050(C-N)。
1HNMR(δ，ppm，CDCl3)：9.52(s，1H，N-H)，7.46(s，1H，thiazole-H)，4.59-4.74(m，2H，CH2-thiazole)，4.49-4.53(m，2H，triazin)，4.39-4.43(m，2H，triazine)，4.04-4.19(m，2H，-OCH2)，3.11-3.13(d，J＝9.6Hz H，NCHC＝O)，1.57-1.58(m，2H，CH2)，1.239-1.274(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.132-1.167(m，1H，CH)，0.81-0.91(m，6H，2CH3)。
实施例6：
制备(Io)：(+)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-(3-甲硫基-1-乙氧羰基丙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺：
将L-α-蛋氨酸7.46g、乙醇30mL、放于圆底三颈烧瓶中，冰盐浴搅拌待温度降至0℃后，缓慢滴加二氯亚砜4.5mL，，控制温度在0℃左右，加热回流两小时，减压蒸除乙醇，所得固体用乙醚洗涤，得到白色固体。
依次将硝基胍2.1g、乙醇40mL、L-α-蛋氨酸乙酯盐酸盐6.41g、37％甲醛水溶液3.5g、三乙胺3.1g，、放于圆底三颈烧瓶中，加热至60℃搅拌4小时后，减压蒸出部分乙醇，冰水冷却冷却至室温0℃，析出固体，用饱和食盐水洗，最后得到白色固体(IIo)2.75g，产率为45.08％。
依次将白色固体(IIo)1.53g、碳酸钾0.97g、氯化铯5mg、乙腈30mL、放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至60℃，滴加2-氯-5-氯甲基吡啶(IIIb)1.22g的乙腈溶液，60℃下加热搅拌6小时。减压蒸出部分乙腈，倒入水中，过滤得到黄色固体，用少量乙酸乙酯洗涤得到白色固体(Io)，产率为33.8％，熔点69-70℃。[α]D 20＝+35.926。
元素分析：实测值C％44.71H％54868N％19.37
计算值C％44.60H％5.38N％19.50
IR(KBr压片cm-1)：3393(N-H)，1738(C＝O)，1540(C＝N)，1046(C-N)。
1HNMR(δ，ppm，CDCl3)：9.66(s，1H，N-H)，8.33(d，J＝2.4Hz，1H，Pyri-H)，7.82～7.85(m，1H，Pyri-H)，7.36(d，J＝8Hz，1H，Pyri-H)，4.73-4.77(d，J＝16Hz 2H，CH2-Pyri)，4.38-4.60(m，4H，triazine)，4.04-4.20(m，2H，-OCH2)，3.45-3.48(t，J＝7.6Hz，H，NCHC＝O)，1.4-1.28(m，3H，CH3)，0.88-0.95(m，6H，2CH3)。
实施例7：
制备(Ip)：(+)-1-(2-氯-5-噻唑甲基)-5-(1-对氯苯基-1-乙氧羰基甲基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。
将L-α-对氯苯甘氨酸9.28g、乙醇30mL、放于圆底三颈烧瓶中，冰盐浴搅拌待温度降至0℃后，缓慢滴加二氯亚砜4.5mL，，控制温度在0℃左右，加热回流两小时，减压蒸除乙醇，所得固体用乙醚洗涤，得到白色固体。
依次将硝基胍2.1g、乙醇40mL、L-α-对氯苯甘氨酸乙酯盐酸盐7.50g、37％甲醛水溶液3.5g、三乙胺3.1g，、放于圆底三颈烧瓶中，加热至60℃搅拌4小时后，减压蒸出部分乙醇，冰水冷却冷却至室温0℃，析出固体，用饱和食盐水洗，最后得到白色固体(IIp)3.65g，产率为53.36％。
依次将白色固体(IIp)1.72g、碳酸钾0.97g、氯化铯5mg、乙腈30mL、放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至60℃，滴加2-氯-5-氯甲基噻唑(IIIa)1.26g的乙腈溶液，60℃下加热搅拌6小时。减压蒸出部分乙腈，倒入水中，过滤得到黄色固体，用少量乙酸乙酯洗涤得到白色固体(Ip)，产率为37.3％，熔点227-228℃。[α]D 20＝+13.750。
元素分析：实测值C％43.22H％3.89N％17.67
计算值C％43.14H％3.83N％17.75
IR(KBr压片cm-1)：3252(N-H)，1740(C＝O)，1542(C＝N)，1053(C-N)
1HNMR(δ，ppm，CDCl3)：9.41(s，1H，N-H)，7.37(s，1H，thiazole-H)，7.35(s，1H，ph-H)，7.24-7.29(s，1H，ph-H)，77.22(s，1H，ph-H)，4.46-4.60(m，2H，CH2-thiazole)，4.27-4.41(m，4H，triazin)，4.05-4.09(m，2H，-OCH2)，1.59(s，1H，NCHC＝O)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例8：
制备(Is)：(+)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-5-(2-苯基-1-乙氧羰基乙基)-1，3，5，-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺：
将L-α-苯丙氨酸8.26g、乙醇30mL、放于圆底三颈烧瓶中，冰盐浴搅拌待温度降至0℃后，缓慢滴加二氯亚砜4.5mL，，控制温度在0℃左右，加热回流两小时，减压蒸除乙醇，所得固体用乙醚洗涤，得到白色固体。
依次将硝基胍2.1g、乙醇40mL、L-α-苯丙氨酸乙酯盐酸盐6.89g、37％甲醛水溶液3.5g、三乙胺3.1g，、放于圆底三颈烧瓶中，加热至60℃搅拌4小时后，减压蒸出部分乙醇，冰水冷却冷却至室温0℃，析出固体，用饱和食盐水洗，最后得到白色固体(IIs)2.56g，产率为39.8％。
依次将白色固体(IIs)1.605g、碳酸钾0.97g、氯化铯5mg、乙腈30mL、放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至60℃，滴加2-氯-5-氯甲基吡啶(IIIb)1.22g的乙腈溶液，60℃下加热搅拌6小时。减压蒸出部分乙腈，倒入水中，过滤得到黄色固体，用少量乙酸乙酯洗涤得到白色固体(Is)，产率为30.7％，熔点132-133℃。[α]D 20＝+21.850。
元素分析：实测值C％53.68H％5.22N％18.92
计算值C％53.75H％5.19N％18.81
IR(KBr压片cm-1)：3309(N-H)，1715(C＝O)，1544(C＝N)，1044(C-N)
1HNMR(δ，ppm，CDCl3)：9.64(s，1H，N-H)，8.32(d，J＝2Hz，1H，Pyri-H)，7.79～7.82(m，1H，Pyri-H)，7.34(d，J＝8Hz，1H，Pyri-H)，7.25-7.3.(m，3H，ph-H)，7.09-7.11(m，2H，ph-H)，4.60-4.65(m，2H，Pyri-CH2)，4.38-4.54(m，4H，triazin)，3.92-4.09(m，2H，OCH2)，3.67-3.71(t，J＝7.2Hz，NCHC＝O)，2.92-3.06(m，2H，phCH2)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
Claims (8)
1.一种六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物，用通式(I)表示：
R2：CH3，CH2CH3
R1：H，CH3，CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)C2H5，CH2CH2SCH3，Cl-C6H4，CH2C6H5，CH2COOCH2CH3CH2CH2COOCH2CH3，
其中：R1为氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、2-甲硫乙基、对氯苯基、苄基、乙氧羰基甲基、2-乙氧羰基乙基；
R2：为甲基，乙基。
2.一种六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物的制备，步骤为：
(1)将L-α-氨基酸酯盐酸盐与硝基胍反应制成取代L-α-氨基酸酯六氢三嗪化合物，通式(II)；
(2)将通式(II)取代L-α-氨基酸酯六氢三嗪化合物与2-氯-5-氯甲基噻唑或2-氯-5-氯甲基吡啶加热反应6小时，得通式(I)六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物：
R2：CH3，CH2CH3
R1：H，CH3，CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)C2H5，CH2CH2SCH3，Cl-C6H4，CH2C6H5 CH2COOCH2CH3CH2CH2COOCH2CH3，
3.根据权利要求2所述的六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物的制备，其特征在于：所述步骤(1)制备取代L-α-氨基酸酯六氢三嗪化合物(II)中，L-α-氨基酸酯盐酸盐与硝基胍的摩尔比为1∶1.2～1∶1.6。
4.根据权利要求2所述的六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物的制备，其特征在于：所述步骤(1)制备取代L-α-氨基酸酯六氢三嗪化合物(II)中，溶剂为乙醇水溶液。
5.根据权利要求2所述的六氢三嗪L-α-氨基酸酯衍生物的制备，其特征在于：所述步骤(1)制备取代L-α-氨基酸酯六氢三嗪化合物(II)中，在乙醇水溶液中添加缚酸剂三乙胺。
6.根据权利要求2所述的六氢三嗪L-α-氨基酸酯衍生物的制备，其特征在于：所述步骤(2)中，取代L-α-氨基酸酯六氢三嗪化合物(II)与2-氯-5-氯甲基噻唑或2-氯-5-氯甲基吡啶的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5。
7.根据权利要求2所述的六氢三嗪L-α-氨基酸酯衍生物的制备，其特征在于：所述步骤(2)，溶剂为乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求2所述的六氢三嗪L-α-氨基酸酯衍生物的制备，其特征在于：所述步骤(2)中，溶剂中添加催化剂氯化铯。
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| CN200910053469A CN101613348A (zh) | 2009-06-19 | 2009-06-19 | 六氢三嗪-L-α-氨基酸酯衍生物及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN102372700A (zh) * | 2010-04-02 | 2012-03-14 | 上海师范大学 | 1,5-二取代六氢三嗪化合物及制备方法和应用 |
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